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FGSM2 - Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 2 MED0303 – Bases moléculaires, cellulaires et tissulaires des traitements médicamenteux Pr DJERADA S3 – 15/09/2020 DANCEREL Léa & BAUCHET Emma Correctrice : RUI Chloé

E-learning n°1 (Partie 2) : Bases pharmacodynamiques

Pharmacodynamie : Les notions de sélectivité et de spécificité, et sources de

variabilité pharmacodynamique

La sélectivité

• Pour qu’un médicament ait une utilité thérapeutique, il faut que son action soit ciblée et limitée à un mécanisme biologique précis : on parle d’effet spécifique.

• Souvent une molécule n’a pas de spécificité absolue pour un mécanisme biologique : son activité peut s’étendre à différents récepteurs, mais avec des affinités plus élevées pour un récepteur donné que pour les autres.

• On parlera de molécule sélective pour tel ou tel récepteur.

• En thérapeutique et en pharmacologie notamment, lorsqu’on veut fabriquer un

médicament, on souhaiterait qu’il cible un organe souhaité (exemple : le cœur).

• Or dans la majorité des cas, et au mieux, on aura un médicament qui va cibler

préférentiellement l’organe souhaité mais également toucher d’autres récepteurs

(exemple : au niveau des vaisseaux) → On parle d’effets indésirables.

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Sélectivité

• Traduit l’affinité préférentielle

d’un ligand pour un récepteur

par rapport à un autre à une

concentration donnée.

• Un médicament peut avoir

cette reconnaissance mutuelle

avec plusieurs récepteurs.

• C’est à partir de cette affinité entre un médicament et sa cible que nait la notion de

sélectivité. De plus en plus de développements de médicaments s’intéressent à la

synthèse de produits à haute sélectivité, afin d’avoir plus d’effets primaires par

rapport aux effets secondaires.

Notion de

sélectivité d’un

ligand

• Une substance est dite sélective pour un récepteur :

→ Si elle présente une affinité plus élevée pour ce récepteur par rapport aux

autres récepteurs (plus faible Kd).

→ Si elle induit un effet donné (secondaire à la stimulation du récepteur) à une dose (ou

une concentration) plus faible que les autres effets engendrés par cette même substance

par la stimulation d’autres récepteurs.

→La sélectivité disparait avec l’augmentation des doses ou concentrations.

Sélectivité et

rapport de Kd

• Un ligand A est sélectif d’un

récepteur par rapport à un autre si

le rapport des Kd est de l’ordre de

la centaine.

• Car il n’existe pas de

chevauchement des concentrations

utiles.

• Ici l’agoniste A est sélectif de R1

par rapport à R3, et non sélectif

entre R1 et R2.

• Explication : Sachant que la gamme des concentrations qui entraine des liaisons

entre 10 et 90% du max est 81 → Si le rapport des Kd est supérieur à 100, on ne

trouvera pas de concentrations utiles (< 90% et >10%) à la fois sur R1 et R2.

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Notion de

sélectivité

Notion

essentielle à la

connaissance

d’un

médicament

• Sélectivité d’un ligand pour la cible R1 vis-àvis de la cible R2 :

→ Souvent entre R1 et R2 on va avoir des effets non synergiques ou délétères (c’est moins

gênant).

• La sélectivité d’un médicament de la cible R1 par rapport à la cible R2 se calcule

par :

• Sélectivité d’un médicament pour un récepteur considérée comme acceptable :

→ Lorsque l’affinité pour ce récepteur est 100 fois supérieure à l’affinité pour les autres

récepteurs (étudiés).

La sélectivité

est relative

• L’exemple du récepteur β-Adrénergique.

• Pour quelqu’un qui a besoin d’avoir une augmentation de la conductance

bronchique (un besoin de bronchodilatation comme dans l’asthme), mais qui en

parallèle a une hypertension, on utilise l’Acebutolol (=β bloquant) pour cibler les

récepteurs β1 exprimés au niveau cardiaque. Quelle que soit la dose d’Acebutolol,

on va limiter l’effet du Salbutamol qui est β2 agoniste au niveau pulmonaire.

L’Acebutolol va donc perturber le fonctionnement du Salbutamol.

→ Soit on change l’Acebutolol pour un autre traitement antihypertenseur, soit on

utilisera un autre bronchodilatateur (on préconisera la première solution).

• On redoute donc cette interaction pharmacodynamique lorsqu’on utilise différents

produits.

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Sélectivité :

Intérêt

thérapeutique

Exemple

d’anti-

dépresseur

• L’Amitryptiline va cibler la recapture des Catécholamines au niveau neuronal.

→ Les concentrations qui vont déclencher un effet antidépresseur sont ici entre -7 et -1 (en

log mol).

→ Autour de -5 on a un effet optimal, il y a une accumulation de Catécholamines

(exemple : sérotonine) et de noradrénaline dans la fente synaptique, ce qui limite l’impact

de la dépression chez la personne.

→ Or, à cette même concentration, on va notamment bloquer les récepteurs Histamines

H1, muscariniques (acétylcholine) et α-Adrénergiques (et par la même occasion leurs effets

indésirables).

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Exemple

d’anti-

psychotique

→Pour la Clozapine on va augmenter les doses de manière très réduite jusqu’à obtenir

l’effet positif afin de limiter au maximum les effets négatifs.

Mécanisme

moléculaire de

régulation des

récepteurs

Variabilité de la

réponse

pharmaco-

dynamique

On peut observer un patient « hypo réactif » ou « hyper réactif » selon que l’intensité de la réponse à une dose donnée est plus faible ou plus importante que celle observée chez la majorité des individus.

• Variabilité des paramètres pharmacocinétiques. • L’état physiologique (âge, grossesse) ou pathologique (insuffisance rénale,

insuffisance respiratoire…) du patient. • Aux interactions médicamenteuses. • La sensibilité réceptorielle individuelle d’origine génétique ou non : il existe des

polymorphismes de certains récepteurs qui expliquent la différence de réponse pharmacologique, par exemple la clozapine aurait un effet neuroleptique plus marqué chez les patients présentant le génotype T102/- et HIS452/HIS 452 du récepteur 5HT2A à la sérotonine.

• Aux effets propres du médicaments : tolérance, dépendance.

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Mécanismes

d’adaptation à

l’administration

chronique des

médicaments

• Modulation de l’effet des médicaments : → Administration d’un médicament dans l’organisme : perturbation. → Adaptation de l’organisme.

o Processus de contre régulations : réduction de l’effet des médicaments au cours du temps.

• Mécanismes régulateurs : → Au niveau de l’organisme entier : régulations neuro hormonales. → Au niveau de récepteurs : phénomènes de désensibilisation ou d’hypersensibilisation. Tous ces phénomènes vont nous obliger à nous adapter : soit augmenter la posologie, soit la diminuer, soit arrêter progressivement le traitement (et non brutalement pour éviter d’avoir des effets rebonds délétères pour le patient).

Régulation par

convergence de

signalisation

→ Le ligand 1 active l’AMPc. → Le ligand 2 inhibe l’adénylate cyclase.

Finalement Gi et Gs

se combinent pur

atteindre un

équilibre.

Régulation par

hétéro-

dimérisation

• Hétérodimérisation : → 2 récepteurs s’accouplent pour travailler de concert, il suffit juste de l’agoniste de l’un ou de l’autre pour que le récepteur exprime la relation. → Coopération positive/négative (rôle dans la transduction, couplage ProtG). → Explique les récepteurs orphelins.

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Régulation avec

une période

réfracteur

(exemple des

récepteurs

canaux)

• Ces récepteurs possèdent une période de repos : → Donc même si l’agoniste est présent, le canal ne s’ouvre pas.

Tolérance

• La tolérance correspond à la diminution de l’effet pharmacologique d’une dose de médicament lors de l’administration répétée de cette même dose.

Exemple de classe

entrainant une

tolérance

• Analgésiques opioïdes : chlorhydrate de morphine, sulfate de morphine, fentanyl, …

• Benzodiazépines : alprazolam, bromazépam, clobazam, …

• Alpha agoniste : pseudoéphédrine, phénylpropanolamine.

• Beta agoniste : salbutamol (on peut aller jusqu’à 6 administrations/heure pour avoir une bronchodilatation importante), terbutaline, fénotérol, …

• Dérivés nitrés : trinitrine, dinitrate d’isosorbide, mononitrate d’isosorbide,…(veinodilatateur et vasodilatateur coronarien).

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• L’administration répétée d’un médicament peut induire des mécanismes de régulation qui contribuent à en réduire l’efficacité (notion de contre régulations).

• Le phénomène de désensibilisation par diminution du nombre de récepteurs accessibles ou régulation négative (down regulation) en est un exemple.

• L’administration répétée d’un médicament antagoniste peut au contraire conduire à un phénomène de régulation positive (up regulation).

• L’arrêt brutal d’un médicament antagoniste administré au long cours peut induire un effet rebond préjudiciable.

Mécanisme

• Une « down regulation » des récepteurs (diminution du nombre de récepteurs à

la surface de la cellule liée à une internalisation des récepteurs ou à une

diminution de synthèse).

• Soit :

→ Un découplage entre le récepteur et son système (exemple protéine Gs pour les

récepteurs beta 2 adrénergiques).

→ Séquestration d’un récepteur.

→ Dégradation du récepteur.

→ Phosphorylation d’une partie du récepteur transmembranaire, ensuite captée par la bêta-arrestin qui va limiter l’activité du récepteur et le dégrader.

Désensibilisation

Homologue

• Pourquoi ces mécanismes existent ? → Quand on a un syndrome Catécholaminergique (sécrétion importante d’adrénaline lors de certaines situations physiologiques), il est intéressant que le récepteur se désensibilise pour ne pas être toxique au niveau cardiaque. →Au contraire, quand on ne se trouve pas dans cette situation (exemple : dans les situations thérapeutiques), on sera obligé de réadministrer plusieurs fois le médicament.

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Mécanisme de

neuroadaptation

et de dépendance

• La « down regulation » et la désensibilisation vont aussi expliquer les phénomènes de neuro-adaptation qu’on peut avoir dans la dépendance, par exemple ici : l’alcool.

→ L’alcool cible le récepteur NMDA (excitateur) car il fait entrer le Ca2+ OU cible le récepteur GABA (inhibiteur) qui fait entrer le Cl-, ce qui induit une hyperpolarisation.

→ L’alcool inhibe le récepteur excitateur et active par un effet allométrique positif le récepteur GABA (une synergie avec potentialisation de l’effet). → Petit à petit, ces récepteurs vont se désensibiliser : le récepteur au Cl- va se désensibiliser, alors que le récepteur qui était bloqué va augmenter son entrée de Ca2+.

→ Au début, il aura un effet anxiolytique/une sédation, puis petit à petit l’effet de l’alcool va diminuer car la quantité de Cl- qui entre n’est pas suffisante, et le Ca2+ entrant va augmenter en conséquence de l’augmentation des récepteurs NMDA (le patient devient dépendant). → Chez le patient dépendant en absence d’alcool, il va y avoir une hyperexcitabilité, une anxiété exagérée, des crises d’épilepsie : il va exprimer ce qu’on appelle le syndrome de sevrage.

Désensibilisation -

Resensibilisation

→ Les récepteurs nicotiniques (= récepteurs canaux) sont progressivement désensibilisés avec l’accroissement de nicotinémie.

• Au début, en seulement 2-3 % de la consommation de la cigarette, on va atteindre tous les récepteurs.

→ A chaque fois qu’on active les récepteurs, ils sont down régulés : pour atteindre le même effet, on doit augmenter la concentration de cigarettes (même principe pour la drogue). → La nuit, les récepteurs récupèrent leur sensibilité.

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L’hyper-

sensibilisation

• La clonidine (agoniste des récepteurs α2 adrénergiques) va limiter au niveau présynaptique le relargage de l’adrénaline, qui va entraîner une surexpression des récepteurs α1 adrénergiques au niveau post synaptique.

→ Si on arrête la clonidine : développement de l’hypertension artérielle (effet rebond). → Même chose pour les β-bloquants : hypertension artérielle et tachycardie importante.

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Antagonisme

• Définition : → C’est l’association de 2 médicaments d’effets opposés.

• Exemple : dopaminergique + antidopaminergique. →

Antagonisme β2 agoniste/ β-

bloquant

→ → → →

• Chez un parkinsonien, il ne faut pas associer ces produits antidopaminergiques au risque de limiter l’effet souhaité par L-Dopa.

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Exemple de la morphine

• Homme de 57 ans hospitalisé en soins palliatifs pour un cancer du poumon métastatique : douleur soulagée par morphine per os à forte dose.

• Pendant le week-end, le malade se plaint de douleurs importantes : prescription par l’interne de garde d’un autre antalgique opiacé (buprénorphine=agoniste partiel) en complément de la morphine.

• Dans la journée : douleurs de plus en plus intenses, agitation, irritabilité, se plaint du bruit.

• Interaction contre-indiquée : Morphine (agoniste complet Rµ) + (agoniste partiel Rµ) → risque de sevrage aux opiacées.

Synergie

• Définition : l’effet est potentialisé par les 2 médicaments associés.

• Exemples :

→ Alcool + hypnotiques, antihistaminiques (majoration sédation).

→ Alcool + sulfamides hypoglycémiants (coma hypoglycémiant).

→ 2 anticholinergiques (psychose, délire).

→ 2 fibrates (rhabdomyolyse).

→ Antimigraineux ergotamine et tryptans (infarctus du myocarde, accident vasculaire

cérébral).

→ Levodopa + Carbidopa (synergie bénéfique, réduction transformation périphérique

de Levodopa en dopamine + augmentation de l’effet thérapeutique, réduction des

effets indésirables).

→ AINS + corticoïdes (ulcères gastriques +++).

→ Digoxine + hypokaliémiants (diurétique, amphotéricine B, corticoïdes) : trouble du rythme parfois mortel.

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AINS et corticoïdes

AINS et coumarines (AC)

Effet additif

• Définition : l’effet est additionnel pour les 2 médicaments associés.

• Exemple:

→ Corticoïde et diurétique hypokaliémiant.

o Baisse de K+.

o Donc interaction nécessitant des précautions d’emploi : surveiller la

kaliémie (pour éviter des troubles cardiaques importants).

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Pharmacodynamie : Intervalle thérapeutique

La Pharmaco-dynamie

• La pharmacodynamie correspond à la mesure de l’effet d’un médicament sur un organisme vivant en fonction de la dose.

• Les objectifs de la pharmacodynamie sont : → Préciser la relation concentration-effet. → Déterminer un intervalle thérapeutique.

Intervalle ou Index

thérapeutique

• L’administration d’un médicament a pour but d’atteindre un effet

thérapeutique avec le moins d’effets indésirables possibles. On parle de rapport

bénéfice-risque optimal, minimiser les risques (mais le risque 0 n’existe pas).

• Pour établir le rapport bénéfice-risque optimal il faut préciser :

→ La relation concentration-effet recherché.

→ La relation concentration-effet toxique.

Etude de l’activité des médicaments

L’intervalle ou Index

thérapeutique

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Marge thérapeutique

étroite : La Théophylline

• La Théophylline est un inhibiteur de la phosphodiestérase qui augmente la

concentration d’AMPc et génère l’activation des recépteurs β-adrénergiques

→ ce qui provoque une bronchodilatation au niveau pulmonaire, mais au niveau

cardiaque provoque une tachycardie (augmentation de la contractilité

cardiaque).

• A une concentration plasmatique de 10-20 mg/L on aura les effets bénéfiques,

en augmentant la dose un peu plus on aura des effets bénéfiques mais aussi des

effets indésirables (tachycardie).

• A une concentration de 25 mg/L on aura 50% des effets indésirables déclenchés.

• Si on dépasse 30 mg/L on aura majoritairement de la tachycardie même si on

aura l’effet bronchodilatateur souhaité.

• A une concentration de 40 mg/L on aura des convulsions et des comas.

• S’il y a d’autres problèmes métaboliques ou certains médicament associés, la

marge thérapeutique se rétrécit encore plus. Ainsi, les effets indésirables,

comme la tachycardie, se déclenchent encrore plus vite.

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Index ou marge thérapeutique

• Intègre deux éléments : la dose induisant les effets indésirables (EI,DT50) et la

dose induisant les effets thérapeutiques (ET, DE50).

• Marge thérapeutique = rapport DT50/DE50. → Grande : >100. → Etroite : < 2-3.

• Conduite à tenir avec les médicaments à marge thérapeutique faible :

→ Ajustements rigoureux de la dose (surveillance étroite du traitement).

→ Dosages sanguins des médicaments.

→ Détection des sujets à risques : métaboliseurs lents, insuffisants rénaux, hépatiques.

• On mesure l’activité pharmacodynamique des anticoagulants grâce à l’INR.

• Les β-bloquants ont une marge thérapeutique acceptable pour les non-

insuffisants cardiaques, alors que chez un patient insuffisant cardiaque en

augmentant légèrement la posologie, on déclenche déjà les effets indésirables :

dans cette situation pathologique on a un index thérapeutique étroit.

NB : Sur la dernière vidéo, à partir de 8mins05s, M.Djerada fait un petit récapitulatif sur

un logiciel de simulation.

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-Annales décembre 2019- 7) Monsieur Jean, 30 ans, doit subir une intervention des ligaments croisés au niveau du genou. A l’induction de l’anesthésie loco-régionale, Monsieur Jean présente une chute de la fréquence cardiaque à 38 battements par minute. Un médicament est administré pour la prise en charge de la bradycardie à l'induction de l'anesthésie. Parmi les propositions suivantes, quel est le mécanisme d’action de ce médicament ?

A- Anticholinestérasique

B- Agoniste muscarinique

C- Antagoniste muscarinique

D- Antagoniste bêta-adrénergique

E- Agoniste alpha-adrénergique

Réponse : C

12) Concernant l’adrénaline, quelle(s) est (sont) la (les) réponse(s) vraie(s) ?

A- L’adrénaline induit une vasoconstriction par son action agoniste sur les récepteurs α1

B - L’adrénaline induit une bronchodilatation par son action agoniste sur les récepteurs β2

C - L’adrénaline est le traitement de choix du choc anaphylactique

D - De par son action agoniste β2, l’adrénaline peut induire une vasodilatation et donc une brachycardie réflexe

E - L’adrénaline, par l’activation des récepteurs β1 possède un action inotrope positive

Réponses : ABCE

14) Parmi les réponses suivantes, quelle est la principale activité pharmacologique du Salbutamol ?

A - Antagoniste des récepteurs β1

B - Antagoniste des récepteurs β2

C - Agoniste des récepteurs β1

D - Agoniste des récepteurs β2

E - Antagoniste des récepteurs α1

Réponses : D

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23) L’effet d’un agoniste est quantifié en observant la réponse en fonction du logarithme de sa concentration. Quelle est l’affirmation exacte ?

A - A est plus efficace que B

B - B est moins puissant que A

C - E est plus puissant que D

D - D est plus efficace que B

E - C est plus efficace que E

Réponses : B

25) Les classes médicamenteuses ou les médicaments suivants entrainent une tolérance pharmacologique à considérer dans la prise en charge du patient :

A - Les benzodiazépines

B - Les opiacées

C - Les agonistes des récepteurs β2-adrénergiques

D - Les dérivés nitrés comme la trinitrine

E - Le paracétamol

Réponses : ABCD

27) Concernant les interactions pharmacodynamiques :

A - Il y a antagonisme lors de l’association de L-Dopa avec le métoclopramide

B - Il y a antagonisme lors de l’association de salbutamol avec le propranolol

C - Il y a antagonisme lors de l’ajout de la buprénorphine chez un patient traité par la morphine

D - Il y a une synergie délétère entre l’alcool et les hypnotiques

E - Il y a une synergie bénéfique entre la levodopa et la carbidopa

Réponses : ABCDE

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29)Considérez les données suivantes. L’halopéridol est un antipsychotique typique indiqué dans le traitement des psychoses (patients développant des délires et des hallucinations). Son EC50 est estimée à 0,01 µM pour le récepteur dopaminergique D2, à 0,2 µM pour le récepteur alpha1 adrénergique, à 10 µM pour le récepteur muscarinique. La rispéridone, un antipsychotique atypique, indiquée dans le traitement des psychoses. Son EC50 est estimée à 0,05 µM pour le récepteur dopaminergique D2, à 0,02 µM pour le récepteur alpha1 adrénergique, à 100 µM pour le récepteur muscarinique.

Quelles sont les affirmations vraies ?

A – Au niveau du récepteur D2, la rispéridone est plus puissante que l’halopéridol

B - Le récepteur D2 est à cibler préférentiellement dans le traitement des psychoses

C - Le récepteur alpha 1 adrénergique est à cibler préférentiellement dans le traitement des psychoses

D - Le récepteur muscarinique est à cibler préférentiellement dans le traitement des psychoses

E - Pour un effet antipsychotique équivalent, les concentrations de la rispéridone au niveau du récepteur cible devraient être plus élevées que celle de l’halopéridol

Réponses : B

30) Considérez les données suivantes. L’halopéridol est un antipsychotique typique indiqué dans le traitement

des psychoses (patients développant des délires et des hallucinations). Son EC50 est estimée à 0,01 µM pour le

récepteur dopaminergique D2, à 0,2 µM pour le récepteur alpha1 adrénergique, à 10 µM pour le récepteur

muscarinique. La rispéridone, un antipsychotique atypique, indiquée dans le traitement des psychoses. Son EC50

est estimée à 0,05 µM pour le récepteur dopaminergique D2, à 0,02 µM pour le récepteur alpha1 adrénergique,

à 100 µM pour le récepteur muscarinique.

Quelles sont les affirmations vraies ?

A - L’halopéridol possède une affinité préférentielle pour le récepteur D2

B - La rispéridone possède une affinité préférentielle pour le récepteur muscarinique

C - La rispéridone possède une affinité préférentielle pour le récepteur alpha1adrénergique

D - Parmi les récepteurs évoqués, la rispéridone possède une affinité préférentielle pour le récepteur D2

E - L’halopéridol possède une affinité préférentielle pour le récepteur alpha1adrénergique

Réponses : AB

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31) Considérez les données suivantes. L’halopéridol est un antipsychotique typique indiqué dans le traitement

des psychoses (patients développant des délires et des hallucinations). Son EC50 est estimée à 0,01 µM pour le

récepteur dopaminergique D2, à 0,2 µM pour le récepteur alpha1 adrénergique, à 10 µM pour le récepteur

muscarinique. La rispéridone, un antipsychotique atypique, indiquée dans le traitement des psychoses. Son EC50

est estimée à 0,05 µM pour le récepteur dopaminergique D2, à 0,02 µM pour le récepteur alpha1 adrénergique,

à 100 µM pour le récepteur muscarinique.

Quelles sont les affirmations vraies ?

A - L’halopéridol est sélectif du récepteur D2 vis-à-vis du récepteur alpha adrénergique

B - L’halopéridol est sélectif du récepteur D2 vis-à-vis du récepteur muscarinique

C - La rispéridone est sélective du récepteur D2 vis-à-vis du récepteur alpha adrénergique

D - La rispéridone est sélective du récepteur D2 vis-à-vis du récepteur muscarinique

E - Il y a chevauchement des concentrations utiles de la rispéridone pour les récepteurs D2 et alpha1

adrénergiques induisant des effets non spécifiques indésirables

Réponses : BDE

32) Considérez les données suivantes. L’halopéridol est un antipsychotique typique indiqué dans le traitement

des psychoses (patients développant des délires et des hallucinations). Son EC50 est estimée à 0,01 µM pour le

récepteur dopaminergique D2, à 0,2 µM pour le récepteur alpha1 adrénergique, à 10 µM pour le récepteur

muscarinique. La rispéridone, un antipsychotique atypique, indiquée dans le traitement des psychoses. Son EC50

est estimée à 0,05 µM pour le récepteur dopaminergique D2, à 0,02 µM pour le récepteur alpha1 adrénergique,

à 100 µM pour le récepteur muscarinique.

Quelles sont les affirmations vraies ?

A - Avec leurs concentrations efficaces antipsychotiques, l’halopéridol peut induire plus d’hypotension que la

rispéridone

B - Avec leurs concentrations efficaces antipsychotiques, ni l’halopéridol, ni la rispéridone développent des

troubles de l’accommodation oculaire

C - Avec ses concentrations efficaces antipsychotiques, l’hypotension est inévitable lors du traitement avec la

rispéridone

D - Avec ses concentrations efficaces antipsychotiques, le syndrome parkinson est inévitable lors du traitement

avec la rispéridone

E - Avec ses concentrations efficaces antipsychotiques, le syndrome parkinson est inévitable lors du traitement

avec l’halopéridol

Réponses : BCDE

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38) A propos des antalgiques opioïdes (morphiniques) :

A - La morphine est un agoniste pur

B - La buprénorphine est un agoniste partiel

C - Le tramadol est un antalgique de niveau III

D - A dose égale, la codéine est moins antalgique que la morphine

E - Ce sont tous des dépresseurs de la respiration

Réponses : ABDE