Notions de pharmacocinétique et pharmacodynamie en anesthésie

!  Par

Raymond Veilleux MD, FRCPC, B Pharm

!  Université Laval 14 février 2013

Présentation en bref…

!  Introduction !  Objectifs !  Définitions !  Pharmacocinétique !  Pharmacodynamie

!  Facteurs modulant la réponse pharmacologique

!  Applications pharmacocinétiques dans notre pratique clinique

!  Conclusion

Objectifs

!  Définir la pharmacocinétique et la pharmacodynamie

!  Distinguer les principaux concepts en pharmacocinétique et pharmacodynamie

!  Connaître les facteurs susceptibles de modifier la réponse pharmacologique des agents anesthésiques

!  Identifier des applications pratiques cliniques de pharmacocinétique en anesthésie

Définitions

!  Pharmacocinétique "  « Ce que l’organisme fait du médicament » "  Relation entre l’administration d’un médicament

et la concentration obtenue au site effecteur "  Principaux concepts: !  Volume de distribution !  Transfert entre le plasma et les tissus !  Liaison aux protéines plasmatiques !  Élimination

Définitions

!  Pharmacodynamie "  « Ce que le médicament fait à l’organisme » "  Relation entre la concentration du médicament

et son effet pharmacologique "  Principaux concepts !  Type d’interaction médicament - récepteur !  Types de récepteurs !  Modulation de la concentration des récepteurs !  Puissance vs efficacité

Pharmacocinétique

Volume de distribution (Vd)

!  Vd = Dose / Concentration plasmatique "  Influencé par: !  Liposolubilité du Rx (∝) !  Liaison aux protéines plasmatiques (1/ ∝) !  Poids moléculaire

!  VdSS= volume central + volume périphérique

Modèle physiologique

Modèles compartimentaux

% du débit cardiaque selon les groupes tissulaires

% de la masse corporelle

% du débit cardiaque

Organes hautement perfusés *

10 75

Muscles 50 19 Graisses 20 6

Organes faiblement perfusés

20 < 1

* Cœur, poumons, cerveau, reins et foie

Diminution de la concentration selon 3 phases

Distribution rapide

Distribution lente

Élimination

Liaison aux protéines plasmatiques

!  Impact important sur la distribution d’un Rx "  Seule la fraction libre (non-liée) peut traverser les

membranes

"  Vd 1/∝ liaison protéique "  ↓ clairance des Rx !  Seule la fraction libre (non-liée) peut être

métabolisée ou subir la filtration glomérulaire

Liaison aux protéines plasmatiques

!  2 principales protéines liées aux Rx "  Albumine !  Liaison avec les Rx acides

!  ( BZD, barbituriques, PNC)

"  α1-glycoprotéine acide !  Liaison avec les Rx basiques

!  (lidocaïne et AL, sufentanil,mépéridine)

!  Att! Diminuée chez le nouveau-né

Élimination

!  Cinétique d’ordre 1 vs ordre 0 "  Ordre 1 !  La médication est éliminée à une vitesse

proportionnelle à la concentration présente dans le plasma (même % d’élimination)

"  Ordre 0 !  Une même quantité de Rx est éliminée par unité de

temps peu importe la concentration plasmatique !  Capacité métabolique excédée…

Demi-vie d’élimination vs demi-temps

!  Demi-vie d’élimination "  Temps nécessaire pour éliminer 50% du Rx dans

l’organisme

!  Demi-temps d’élimination "  Temps nécessaire pour que la concentration

dans le plasma diminue de 50%

Pourcentage d’élimination d’un médicament selon le nb de demi-temps

Nb de demi-temps % d’élimination du Rx 1 50 2 75 3 87,5

3,3 90 4 93,8 5 96,9 6 98,4

N.B. 5 demi-temps pour atteindre la CpSS

Demi-vie d’élimination

!  Formules à retenir…

Constante de taux d’élimination (unité = 1/temps)

Demi-vie contextuelle (context-sensitive half-time) !  Temps nécessaire pour obtenir une diminution de la concentration

plasmatique de 50% après l’arrêt d’une perfusion

!  Dépend surtout de la liposolubilité du Rx et de sa clairance

Métabolisme hépatique

!  Buts "  Convertir les Rx liposolubles en métabolites

hydrosolubles !  ↓ Vd et ↑ l’excrétion rénale

"  Convertir les Rx en métabolites inactifs

"  Peut toutefois servir à activer un Rx (prodrug)

Clairance hépatique

!  Produit du débit sanguin et du coefficient d’extraction hépatique

!  Coefficient d’extraction = fraction de Rx éliminée

"  Coefficient d’extraction élevé ( > 0,7 ) !  Élimination perfusion-dépendante !  Clairance quasi-identique au débit sanguin hépatique

"  Coefficient d’extraction bas ( < 0,3 ) !  Élimination capacité-dépendante !  Influencée par ↓ ou ↑ de la fct hépatique

Principales voies métaboliques

!  Réaction de phase I "  Oxydation (CYP 3A4 (50% des Rx) et CYP 2D6) "  Réduction "  Hydrolyse !  Ex esterases non-spécifiques (foie, plasma, GI)

!  SCh, esmolol, mivacurium, AL type ester

!  Réaction de phase II "  Conjuguaison (ex glucuronidation) !  Rend les métabolites plus hydrosolubles

Principales voies métaboliques

!  Élimination d’Hofmann "  Dégradation non-enzymatique (chimique)

spontanée !  Cisatracurium, atracurium

Clairance rénale

!  Élimination de Rx inchangés et métabolites

!  Filtration glomérulaire

!  Sécrétion tubulaire

!  Diminuée pour les Rx liposolubles re: réabsorption tubulaire passive

Pharmacodynamie

"  « Ce que le médicament fait à l’organisme »

"  Principaux concepts !  Type d’interaction médicament - récepteur !  Types de récepteurs !  Modulation de la concentration des récepteurs !  Puissance vs efficacité

Interaction avec le récepteur

Théorie classique

Nouvelle théorie

État d’équilibre

Forme active

4 principaux types de récepteurs en anesthésie

Couplé à la protéine G

Ligand-dépendant

Voltage-dépendant enzyme

Opioïdes Catécholamine

BZD, barbit. kétamine

Anesthésiques locaux

Neostigmine amrinone

Puissance vs efficacité

!  Puissance "  Dose de Rx pour

atteindre un certain % d’effet !  Ex: ED95

!  Efficacité "  Effet thérapeutique

maximal atteint "  Peut être limité par

les ES

Hystérèse et biophase

!  Hystérèse "  Retard dans l’apparation de l’effet par rapport à

la concentration du principe actif

!  Biophase "  Milieu immédiat (compartiment théorique) où le

médicament interagit avec son récepteur "  Concentrations généralement non mesurables à

ce niveau

Hystérèse et biophase

Index thérapeutique

Facteurs modulant la réponse pharmacologique

!  Pharmacogénétiques

"  Variabilité des cytochromes hépatiques

"  Variabilité enzymatique (ex. pseudocholinestérases atypiques)

"  Anomalie des récepteurs (ex récepteur ryanodine dans l’HTM)

!  Modifications physiologiques

"  Vieillissement (↓Vd, ↑ taux gras, ↓ fct hépatique…)

"  Maladies (hépatiques, rénales, myasthénie grave…)

Facteurs modulant la réponse pharmacologique

!  Interactions médicamenteuses "  Synergie vs inhibition "  Induction enzymatique "  Désensibilisation (tolérance aux narcotiques)

Anesthésie intraveineuse à objectif de concentration (AIVOC)

!  Avantages de l’AIVOC vs l’anesthésie totale intraveineuse (TIVA) "  Début de l’effet anesthésique davantage prévisible

"  Meilleure stabilité pendant la maintenance

"  Meilleure anticipation de l’éveil du patient (fin de l’effet anesthésique)

Pompes pharmacocinétiques

Index thérapeutique

Anesthésie intraveineuse à objectif de concentration (AIVOC)

Anesthésie intraveineuse à objectif de concentration (AIVOC)

Ajustements de concentration perop

Concentrations à l’équilibre (Css) à viser selon l’effet recherché

Drug C50 for EEG Depression[†]

C50 for Incision or Painful Stimulus[‡]

C50 for Loss of Consciousness[§]

C50 for Spontaneous Ventilation[¶]

C50 for Isoflurane MAC Reduction

MEAC

Propofol (µg/mL) 3-4 4-8 2-3 1.33 Not studied —

Thiopental (µg/mL) 15-20 35-40 8-16 — — —

Midazolam (ng/mL) 250-350 — 125-250 — — —

Alfentanil (ng/mL) 500-600 200-300 — 170-230 50 10-30

Fentanyl (ng/mL) 6-10 4-6 — 2-3 1.7 0.5-1

Sufentanil (ng/mL) 0.5-0.75 (0.3-0.4) — (0.15-0.2) 0.15 0.025-0.05

Remifentanil (ng/mL) 10-15 4-6 — 2-3 1.2 0.5-1

Isobologramme

Combinaison optimale pour un éveil rapide

Objectifs

!  Définir la pharmacocinétique et la pharmacodynamie

!  Distinguer les principaux concepts en pharmacocinétique et pharmacodynamie

!  Connaître les facteurs susceptibles de modifier la réponse pharmacologique des agents anesthésiques

!  Identifier des applications pratiques cliniques de pharmacocinétique en anesthésie

Conclusion

!  Notions de pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de plus en plus mises à profit dans notre pratique clinique

!  Utilité des « recettes » mais…

Primum non nocere…