Pharmacocinétique et Pharmacodynamie des

antibiotiques

Dr F. RobinLaboratoire de Bactériologie

Base de l’optimisation thérapeutique en antibiothérapie

Patient

Bactérie Antibiotique

Immunité

Résistance

Bactéricidie / Bactériostase

Pathogénie

PharmacocinétiqueToxicité

Pharmacocinétique

PosologiePosologie

Concentration sérique variantdans le temps

Concentration au site d’infection

Concentrationdans les autrestissus

Pharmacodynamie

PosologiePosologie

Concentration sérique variantdans le temps

Concentration au site d’infection

Effetsthérapeutiques

Concentrationdans les autrestissus

Effetstoxiques

Pharmacocinétique / Pharmacodynamie des AB________________________________________

• Pharmacocinétique Ce que l’hôte fait avec le médicament….

• Absorption Cmax / Crésiduelle• Métabolisme ASCourbe• Élimination demi-vie

• Pharmacodynamie Ce que le médicament fait au micro-organisme….

• Effets directs Emax, vitesse de bactéricidie• Effets post-exposition Effet post-ATB (EPA)…• Sélection / induction CMI, résistance

Pharmacocinétique Pharmacodynamiecorrélations Pk Pd

0 4 8 12 16 20 24

5

10

Con

cent

rati

on

0

Heures

Pic

ValléeCMI

Aire sous courbe

Temps > CMI

Pic / CMI

Interprétation clinique de la CMIInterprétation clinique de la CMI

Comparaison CMI / concentrations critiques c, C

D d

CMI : Dilution en milieu liquideCMI : Dilution en milieu liquide

Méthode Etest® Méthode Etest®

CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIEAntibiotiques concentration ou temps

dépendants

• Concentration-dépendant (16 à 50/100 x CMI)

• Temps-dépendant (5 x CMI) nature du couple AB-bactérie

niveau de sensibilité/résistance de cette bactérie vis-à-vis de l’antibiotique

pic/CMI

AUC/CMI

T>CMI

Intérêt des associations d’ABiotiques C et T dépendant +++

Effet post-antibiotique

• Maintien d’une absence de recroissance bactérienne alors même que l’AB n’est plus ou quasiment plus dans le milieu in vitro ou est à une C<CMI in vivo = intervalle entre les administrations

• Temps nécessaire à la bactérie pour réparer la cible par l’AB touchée ou délai nécessaire à l’AB pour quitter sa cible (temps de dissociation)

betalactamines sur strepto/staphylo/pneumo aminosides, FQ, imipénème, céfepime sur BGN et Pyoflagyl

• Lien entre rapidité de la bactéricidie et l’EPA

• EPA 1 à 4h, x 2 à 10 in vivo ; bactéries plus sensibles à l’effet des polynucléaires

• EPA C et T dépendant = degré d’exposition à l’AB

• pH acide, inoculum lourd diminue l’EPA

Résistance adaptative et aminoside (effet 1er dose)

•Down régulation du transport AG/cible ribosomiale des

bactéries survivantes après la 1er dose d’aminoside

•Conséquence : CMI augmente

•Réduction de la vitesse de la bactéricidie et de l’EPA

•Réversible après 24h

•Implique principalement P. aeruginosa et E coli

• explique l'intérêt des doses fortes espacées = « once-day »

pour contrebalancer l'effet

Effet inoculum

•Augmentation +++ des CMI avec l’inoculum

•Observé à des concentrations de 5x107 bactéries en

phase stationnaire

•Toutes les bêta-lactamines touchées sauf

imipénème

•Justifie les 2 à 5 j d’AG (non sensible à l’effet

inoculum) associé à la bêta-lactamine dans les

premiers jours de traitement

Bacterial killing : concentration-dependent vs-independent

Time-kill curves of Pseudomonas aeruginosa ATCC 27 27853 with exposures to tobramycin, ciprofloxacin and ticarcillin at 0.25 to 64-times MIC R. Garraffo Nov 1999

1/4 CMI

16 CMI4 CMI

64 CMI2

3

4

5

6

7

8

9

Time (h)

Log

10 c

fu/m

L

1 CMI

Contrôle

0 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6

Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin

8

Vitesse de bactéricidie des antibiotiques (1)

Bactéricidie concentration-dépendante : Aminoglycosides, FQuinolones

• Modèles animaux : Cmax/CMI et AUC/CMI prédictifs du succès

• Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie

• Dosage de la concentration au PIC +++

•Rapide et intense•V augmente avec C•Prévention repousse•EPA variable A >>> FQ

Temps (h)

Cfu/ml

0 5

Bactéricidie temps -dépendante : ß lactamines, Glycopeptides

• Modèles animaux : T>CMI, prédictif du succès thérapeutique

• Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie

• Dosage de la concentration en RESIDUELLE +++

•Lente•Intensité liée au

•Temps de contact•Concentration seuil

•EPA faibleTemps (h)

Cfu/ml

0

Vitesse de bactéricidie des antibiotiques (2)

Quels objectifs Pk/Pd rechercher pour une bêta-lactamine T-dépendante ?

• Inf communautaires banales (CMI basse, pas de neutropénie):

C circulante > CMI pendant 50 à 60% du temps

• Inf sévères à BGN, C3G en monothérapie (CMI élevée, inoculum, état métabolique des bactéries, biofilm, variabilité Pk,

Immunodépression…):

C circulante > 4 à 8 X CMI pendant 100% du temps

• C résiduelle 4 à 8 X CMI 100% du temps (=50% interstitielle)

Comment ?

• Perfusion continue à Conc = 4 à 8 x CMI

• Fractionnement important des doses =/6h

• Fractionnement moins important au prix d’une

augmentation posologique

• Antibiotique à demi-vie longue

INTERET DE LA DOSE DE CHARGE

• Atteindre plus rapidement la Css

• Réduire le délai pour C>CMI

• Minimiser le risque de sous dosage si Vd augmentée

• Favoriser la rapidité de la diffusion extravasculaire

mg/l

h

Perfusion 250 mg/h

Bolus 2 g

IV 2g + perfusion

Quand utiliser la perfusion continue avec dosages ? (ceftazidime +++)

• Toute situation à risque d’échec microbiologique, ou pharmacocinétique

• Bactéries de sensibilité réduite :P. aeruginosa, Acinetobacter, entérobactéries du Gr 3 (Serratia,

Enterobacter, M. morganii, Providencia, Citrobacter).

• Terrain à risque : Pts de réa, infections sévères, inoculum lourd, matériel étranger, neutropéniques, Immunodéprimés

CEFTAZIDIME : POSOLOGIE RECOMMANDEE

Pour la plupart des patients• 2 g bolus IV + 60 mg/kg/h (4 g/24 h) en perfusion continue

Css = 25 mg/L

Pour les patients à Vd augmenté et/ou infection sévère• 2 g bolus IV + 85 mg/kg/h (6 g/24h) en perfusion continue

Css = 40 mg/L

Si résultats insuffisants dosage ATB adaptation posologie

Pharmacodynamie de la vancomycine• Bactéricidie lente temps dépendante :

– Injections répétées (4/Jour): 750 mg x 4/j– Perfusion continue :pour atteindre concentrations de

• 25 à 35 mg/l (sérum) • 4 à 7 mg/l (LCR)

– Durée pour C à l’équilibre atteinte (Css) : 3 à 5 j

Conclusion : Dose de Charge (15 mg/kg IVSE 1h) puis 60 mg/kg/24h + association

CMI

• Bactéricidie C dépendant + résistance adaptative

Impose pic/CMI = 8 à 10 x CMI

• Seule la dose unique permet cet objectif + EPA ++++ sur Pyo + Dose unique validée en clinique sur les bactériémies à Pyo :

78% versus 41% d'échec avec une dose unique quotidienne d'amikacine

Pic 60 amikacine (concentration critique 8 mg/L) Pic 30 Gentamicine tobramycine netilmicine

(concentration critique 4 mg/L)

• Moindre toxicité rénale avec dose unique journalière

Administration « once-day » des AG lors des infections à

Pyocyanique

Fluoroquinolones : ajuster la dose pour une CMI donnée…

Dosage journalier ASC CMI pour

ASC24h/CMI=125

__________________________________________

400 17 0.125

800 34 0.25

1200 51 0.5

__________________________________________*sur base d’une demi-vie normale et d’un patient adulte de 60 kg

Concentration critique = 0.5 mg/L

PHARMACOCINETIQUE EN REANIMATION

• SIRS, dysfonction du tube digestif, ventilation mécanique, insuffisance rénale, dysfonction hépatique, interactions médicamenteuses, induction enzymatique, fixation proteique, oedèmes,….

• VARIABILITE et risque de SOUS-DOSAGE++++

• Vd augmenté (x2 à 4) = C max diminuée

• Demi-vie (x2 à 3) = C résiduelle augmentée

Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux

VD des aminosides en réanimation chirurgicale

Volume de distribution (ml/kg)

150 200 250 300 350 400 450 500 550 6000

10

20

30

40

50

60

70

80

90

650

Nom

bre

de

dét

erm

inat

ion

s

Moyenne = 0.36 ± 0.10 l/kgn = 181 patients, 369 déterminations

• 66 genta.• 95 tobra.• 20 amika.

DASTA, Crit. Care Med., 1988, 16: 327-330

Chez le sujet de réanimation, le VD de l'Amikacine est proportionnel au score de gravité

...

...

. ..

..

..

..

..

..

VD = 0.02 AP II + 0.14 (r = 0.70 ; p < 0.001)

MARIK, Anaesth. intens. Care, 1993

.

. ..

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0 4 8 12 16 20 24

Score APACHE II

Vd

(l/

kg)

[IGS2 vs ODIN]

Intérêt du dosage des antibiotiques pour la surveillance de l’antibiothérapie en réanimation

• Plus que le risque toxiqueEfficacité optimale

Réduction du risque d’émergence de mutants résistants

• Contrôle du respect des paramètres Pk/Pd (efficacité et résistance) propres à chaque classe d’antibiotiques :

– Cmax/CMI : pic

– AUC/CMI, T>CMI : résiduelle

• Infections sévères (site, inoculum+++) à bactéries ayant des CMIs élevées

• Pas de schéma thérapeutique standard en réanimation variabilité Pk inter et intra-individuelle +++

• Intérêt économique et collectif

PRINCIPAUX FACTEURS LIES A L’ISSUE THERAPEUTIQUE

Choix Posologique

AntibiotiqueVariabilité de la cinétiqueAssociations médicamenteusesCompliance

InfectionNature de la bactérie et virulenceSensibilité aux antibiotiquesSite et gravité

PatientTerrain (Immunité…)Evolution physiopathologique

Recherche d’un paramètre prédictif universel de l’efficacité clinique

Modalités d'administration

Susceptibilité génétique ?

Prélèvements +++

Sélection de Souches résistantes

Dose faibleTrop longTrop largeImprtance de la réévaluation Ecologie bactérienne