pharmacologie des anticancéreux2008 - 2006.2009.free.fr2006.2009.free.fr/2006-2009/Pharmaco_files/pharmacologie des... · Des cancers du sein, de l ’ovaire, du testicule, des

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PharmacologiePharmacologiedes anticancéreuxdes anticancéreux

Mickaël FAMINMickaël FAMINInterne en Pharmacie HospitalièreInterne en Pharmacie HospitalièreCHU LimogesCHU Limoges

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GénéralitésGénéralités

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DéfinitionsDéfinitions Cytotoxique : molécule qui provoque la mort cellulaire

Cystostatique : molécule qui stoppe la croissance cellulaire

Antinéoplasique = agent anticancéreux

Chimiothérapie : traitement faisant appel à une moléculechimique

Chimiosensibilité : propriété (d’une tumeur) à répondre à untraitement

Chimiorésistance : propriété (d’une tumeur) à résister à untraitement

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DéfinitionsDéfinitions Cytoprotecteur : molécule utilisée comme protecteur d’un

type cellulaire

Immunosuppresseur : agent qui atténue les réactionsimmunitaires de l’organisme

Immunothérapie : traitement qui agit au niveau dusystème immunitaire

Immunomodulateur : agent qui agit sur les réponsesimmunitaires (augmentant ou diminuant)

Hormonothérapie : utilisation d’hormones naturelles ousynthétiques à des fins thérapeutiques

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Définition : cancerDéfinition : cancer Dérivé du grec karkinos : crabe, pince

Résultat de la prolifération anarchique d’unefamille ou d’un clone de cellules anormales

1ère cause de mortalité en France

ADN impliqué : anormal par hérédité (gènesBRCA) ou par mutation (agents carcinogènes)

250 000 nouveaux cancers par an6

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Rappel : cancerRappel : cancer Étiologies :

Facteurs environnementaux (alimentation, tabac, alcool,chimiques, physiques, virus, médicaments…),

Facteurs génétiques, Facteurs hormonaux

Caractéristiques de la cellule cancéreuse : Division exagérée, Division illimitée, Insensibilité aux inhibiteurs physiologiques de la croissance

cellulaire, Échappement à l’apoptose, Induction de nouveaux vaisseaux, Invasion, Métastases

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Tumeur primitive

Métastase

II-Prolifération

I-Accumulationd ’altérationsgénétiques

Cel N

Cel T

Prolifération

III-Invasion III-Néoangiogénèse

CancérogenèseCancérogenèse

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Traitements anticancéreuxTraitements anticancéreux Chirurgie (curative, préventive, diagnostique,

exploratrice, reconstructrice, réductrice, palliative)

Radiothérapie (RT)

Chimiothérapie (CT)

Associations possibles Chirurgie puis CT CT + RT RT puis CT …

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ChimiothérapieChimiothérapie

Administration de médicaments selon desprotocoles pré-établis

Curative seuleCurative seule : hémopathies, cancers testicules…

Curative associée : chirurgie ou RT : adjuvante enpost-opératoire, néo-adjuvante en pré-opératoire

Palliative :Palliative : amélioration de la qualité de vie dupatient

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Principes de la chimiothérapiePrincipes de la chimiothérapie

Association de plusieurs molécules (3, 4 voire 5)Association de plusieurs molécules (3, 4 voire 5)

Intérêts et principe de l ’association :

Majoration de l ’activité : recherche d ’un effet cytotoxiqueadditif voire synergique :

- molécules actives individuellement sur la tumeur considérée

- à mécanismes d ’action différents et complémentaires, sanscompétition métabolique

- sans résistance croisée connue12


Sans majoration de la toxicité :

- éviter l’association de molécules à même cible detoxicité aiguë ou les choisir avec une cinétiqued ’apparition différente

- tenir compte des cibles de toxicité des médicamentsnon cytotoxiques souvent associés

- attention aux interactions pharmacocinétiques

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Le bénéfice des associations a clairementété démontré dans le traitement : Des cancers du sein, de l’ovaire, du testicule, des

tumeurs embryonnaires Des cancers bronchiques à petites cellules Des leucémies aiguës et chroniques Des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens Des choriocarcinomes …

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Résistance aux cytotoxiquesRésistance aux cytotoxiques Pharmacocinétique :

Rappel : médicament actif s’il atteint cellule cible :dépendant des phénomènes d’absorption, dedistribution, de métabolisme et d’élimination

Nécessité d’atteindre la cellule cible : certaines tumeurssont difficiles d’accès (localisation, vascularisation) (ex :cerveau…)

Variabilité inter-individuelle : facteurs génétiques, sexe,âge, poids, fonctions hépatiques et rénales, …

Adéquation entre cinétique tumorale et cinétique dumédicament : cycle cellulaire (perfusion, bolus)

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Résistance aux cytotoxiquesRésistance aux cytotoxiques

Pharmacodynamique : Diminution de l’entrée : besoin d’un transporteur

spécifique (ex : MTX, cytarabine)

Augmentation de la sortie : transporteursmembranaires

Réduction de l’activation moins de moléculesactives intra-cellulaire (5-FU…)

Augmentation de l’inactivation 16

Résistance aux cytotoxiquesRésistance aux cytotoxiques

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Classification des anticancéreuxClassification des anticancéreux

Nombreuses :Classification de Bruce : selon le cycle

cellulaire

En fonction des toxicités

Classification ATC (Anatomie Thérapeutiqueet Chimique (5 niveaux différents))

En fonction du mécanisme d’action cellulaire18

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19

Rappel : cycle cellulaireRappel : cycle cellulaire

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Classification des anticancéreuxClassification des anticancéreux

Action directe sur l’ADN : agents alkylants

Inhibition de la synthèse l’ADN : antimétabolites

Interactions avec la tubuline

Inhibiteurs de topoisomérases

Thérapeutiques ciblées (anticorpsmonoclonaux…)

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Agents Agents alkylantsalkylants

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Agents Agents alkylantsalkylants Formation d’adduits covalents avec l’ADN

Substitution d’un radical alkyl à un proton sur unestructure réactive de l’ADN (bases) mort cellulaire

Mono ou bi-fonctionnels selon qu’ils s’attaquent à un oudeux sites de l’ADN

Classification en fonction de la structure chimique : Moutarde à l’azote Nitroso-urées Dérivés du platine Autres

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Agents Agents alkylantsalkylants

monofonctionnel

bifonctionnel

+ Chloroéthyle (nitroso-urée)

+ Pt (dérivé du platine)

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Agents Agents alkylantsalkylants : exemples : exemples

Moutardes à lMoutardes à l’’azote :azote :Cyclophosphamide (Endoxan®, per os, IV), 1960 Ifosfamide (Holoxan®, IV), 1975Melphalan (Alkéran®, per os, IV), 1966

NitrosoNitroso-urée :-urée :« mustine »Carmustine (Bicnu®, IV) 1981

5

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Dérivés du platine :Dérivés du platine : Ajout d’un atome de Platine (Pt) Cisplatine (1979), Carboplatine (Paraplatine®, IV,

1989), Oxaliplatine (Eloxatine®, IV, 1996) Toxicité rénale

Autres :Autres : Busulfan (Myléran®, per os; Busilvex®, IV, 1998) Procarbazine (Natulan®, per os, 1965) Témozolomide (Témodal®, per os, ) Dacarbazine (Déticène®, IV, 1975)

Agents Agents alkylantsalkylants : exemples : exemples

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AntimétabolitesAntimétabolites

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AntimétabolitesAntimétabolites : généralités : généralités

Molécule dont la formule chimique :Présente une analogie +/- étroite avec la

structure des substances endogènesnécessaires aux synthèses des acidesnucléiques et des protéines.

Est suffisamment différente pour agir en tantqu’inhibiteur compétitif

Notion de « leurre biochimique »Notion de « leurre biochimique »28

AntimétabolitesAntimétabolites : généralités : généralités Analogues structuraux de composés indispensables à la

synthèse de novo des acides nucléiques

Rappel : Bases puriques : adénine, guanine, Bases pyrimidiques : cytosine, thymidine, uracile

Substitution à eux ou inhibition d’enzymes responsable dela synthèse :

- Antagonistes foliques- Antagonistes puriques- Antagonistes pyrimidiques

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Antipyrimidiques : 5-Fluoro-uracile (5-FU) 1977 UFT® (tégafur-uracile) Xéloda® (capécitabine) Aracytine® (cytarabine) 1985 …

Antipuriques : Purinéthol® (6-marcaptopurine) 1965 Fludara® (fludarabine) 1994 …

AntimétabolitesAntimétabolites : molécules : molécules

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Antifoliques :Lédertrexate® (Méthotrexate = MTX) 1962Alimta® (pémétrexed)…

Divers :Hydréa® (hydroxycarbamide)Kidrolase® (asparaginase)…

AntimétabolitesAntimétabolites : molécules : molécules

6

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AntimétabolitesAntimétabolites : exemples : exemples 5-FU5-FU :

La plus prescrite, molécule de choix dans cancer colo-rectal Formes orales : Xéloda®, UFT® : réponse inchangée mais meilleure

qualité de vie

Cytarabine (Cytarabine (AracytineAracytine®®) :) : IV, SC, IT

MTX :MTX : IV, SC, IT, orale, indications en rhumatologie (Novatrex®)

PémétrexedPémétrexed ( (AlimtaAlimta®®) :) : Mésothéliome pleural malin, CBNPC Prémédication par corticoïde et supplémentation vitaminique

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Interactions avec la tubulineInteractions avec la tubuline

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Interactions avec la tubuline :Interactions avec la tubuline :généralitésgénéralités Les tubules jouent un rôle fondamental dans la

séparation des chromosomes durant la mitose,ainsi que dans de nombreuses fonctions del’interphase (forme cellulaire, sécrétion,maintien…)

Polymérisation des sous-unités alpha et bêta

Poisons du fuseau et stabilisants du fuseau

Action phase M-dépendante 34

Les poisons du fuseauLes poisons du fuseau Vinca-alcaloïdes issus de la pervenche de Madagascar(Vinca rosea) 4 molécules :

Vinorelbine (Navelbine®) : IV, oral (1989) Vindésine (Eldisine®) : IV (1982) Vincristine (Oncovin®) (max 2 mg/injection !!!!) :IV (1983) Vinblastine (Velbe®) : IV (1974)

Liaison spécifique à la tubuline,empêchant sa polymérisation Division cellulaire s’arrête enmétaphase

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Les stabilisants du fuseauLes stabilisants du fuseau

Taxanes Issus de l’If(Taxus atlanticus)

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Les stabilisants du fuseauLes stabilisants du fuseau

2 molécules :Docétaxel (Taxotère®) 1996Paclitaxel (Taxol®, Paxène®) 1993

Empêchent la dépolymérisation desmicrotubules

Mort cellulaire

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Interactions avec la tubulineInteractions avec la tubuline

Vinca-alcaloïdesVinca-alcaloïdes TaxanesTaxanes

Lors de l’anaphase,les chromosomes seséparent. Lesmicrotubulesraccourcissent pardépolymérisation.X inhibition par lestaxanes

En métaphase, lapolymérisation desdimères detubuline entraîne laformation et lacroissance desmicrotubulesX inhibition par lesalcaloïdes de lapervenche 38

Inhibiteurs ADN topo-isomérasesInhibiteurs ADN topo-isomérases

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Inhibiteurs ADN topo-isomérasesInhibiteurs ADN topo-isomérases: généralités: généralités Enzymes intervenant dans la régulation de la

structure tridimentionnelle de l’ADN

Indispensables à transcription, réplication etséparation des chromosomes

Séparation : coupures transitoires d’un ou de 2brins de la double hélice d’ADN

Stabilisation de cette coupure permanentes,létales

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Inhibiteurs ADN topo-isomérase IInhibiteurs ADN topo-isomérase I

Topo-isomérase I : enzyme nucléaire responsable de larelaxation de l’ADN super-enroulé

Elle coupe transitoirement 1 brin de l’ADN pourpermettre sa détorsion avant la réplication

2 molécules Irinotécan (Campto® , IV, 1995) Topotécan (Hycamtin® , IV, 1996)

Stabilisation de la coupure : létale

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Inhibiteurs ADN topo-isomérase IIInhibiteurs ADN topo-isomérase II

Altère le degré de super-enroulement del’ADN en créant une coupure double-brin: opération requise lors de la mitose

Les inhibiteurs stabilisent ce clivage : agression létale pour la cellule

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Dérivés de la podophyllotoxine

Bléomycine

Anthracyclines : Également agents intercalants : action directe sur

l’ADN : antibiotiques dont la conformation favoriseune déspiralisation de l’ADN et qui bloque laprogression des ADN et ARN polymérases

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Dérivés de la Dérivés de la podophyllotoxinepodophyllotoxine : :Étoposide (Vépéside®, Etopophos®, IV;

Celltop®, per os; 1975)

BléomycineBléomycine : : Issue d’un StreptomycesToxicité pulmonaireToxicité pulmonaire

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AntracyclinesAntracyclines : :Daunorubicine (Cérubidine®, IV, 1967)Doxorubicine = Adriamycine (Adriblastine®,

Caelyx®, IV, 1991)Epirubicine (Farmorubicine®, IV, 1990) Idarubicine (Zavedos®, per os, IV, 1990)Toxicité cardiaqueToxicité cardiaque

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Résumé : action au niveau du cycleRésumé : action au niveau du cycle

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Thérapeutiques cibléesThérapeutiques ciblées

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Molécules cytotoxiques : action sur l’ensembledes cellules (+++ division)

Nécessité de cibler certaines cellulescancéreuses au moyen de caractéristiquespropres : récepteur, enzyme…

N’exclut pas l’apparition d’effets indésirablessystémiques

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3 grandes « classes » : Inhibiteurs de tyrosine-kinase : enzyme

intracellulaire impliquée dans les phosphorylations

Anticorps monoclonaux

Autre : Velcade® (bortézomib)

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Inhibiteurs de tyrosine-kinaseInhibiteurs de tyrosine-kinase

5 molécules : « -inib »Glivec® : imatinibSprycel® : dasatinibTarceva® : erlotinibNexavar® : sorafénibSutent® : sunitinib

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GlivecGlivec®® : : imatinibimatinib

AMM : 2002 Inhibiteur de tyrosine kinase Bcr-Abl

Leucémie myéloïde chroniquechromosome Philadelphie positive ,leucémie aiguë lymphoblastique, tumeursstromales, syndrome myéloprolifératifs

Voie orale : comprimés

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GlivecGlivec® ® : : imatinibimatinib

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Inhibiteur de Inhibiteur de protéasomeprotéasome Velcade® : bortézomide

Protéasome : protéase impliqué dans ladégradation des protéines dans cellules : apoptose

Myélome en rechute ou réfractaire (3ème ligne)

Voie IV

Non cancérigène

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Anticorps monoclonauxAnticorps monoclonaux

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Anticorps monoclonaux :Anticorps monoclonaux :principesprincipes Pas des cytotoxiques proprement dits

Immunoglobulines (Ig) + aménagementsspécifiques

Origines chimériques, humaines..

10

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Anticorps monoclonaux :Anticorps monoclonaux :principesprincipes

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Anticorps monoclonaux :Anticorps monoclonaux :principesprincipes 5 médicaments :

Herceptin®

Erbitux®

Mabthéra®

Mabcampath®

Zevalin®

Segment-clé : -mab

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Anticorps monoclonaux :Anticorps monoclonaux :segment-clésegment-clé + 80 substances (OMS) sous-segments

origine de la substance (cellules quiont servi à sa production) :ZU : anticorps humanisés.

classe thérapeutique de l’Anticorps(Ac)

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Anticorps monoclonaux :Anticorps monoclonaux :segment-clésegment-clé Pour la cancérologie, 7 sous-segments-

clés désignent la tumeur ou l’organevisé

Exemple : cétuximab -tu- : tumeurs -xi- : anticorps chimériques -mab- : Ac monoclonal

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HerceptinHerceptin®® : : trastuzumabtrastuzumab AMM : 2001

Ac dirigé contre la protéine HER2 présente à lasurface des cellules

25% cancers du sein ; surexpression tumorale

Cancer du sein, voie IV

Prémédication nécessaire60

HerceptinHerceptin®® : : trastuzumabtrastuzumab

11

61

ErbituxErbitux®® : : cétuximabcétuximab AMM : 2005

Inhibition de EGF (Epidermal Growth Factor) (HER1)sur le récepteur apoptose

Test immunohistochimique pour mesurer l’expressionde EGFr

Cancer colorectal métastatique avec surexpression deEGFr…

Voie IV

Prémédication nécessaire 62

ErbituxErbitux®® : : cétuximabcétuximab

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MabtheraMabthera®® : : rituximabrituximab

AMM : 1998

Anticorps anti CD 20 : liaison spécifiquelymphocytes B activation complémentet lyse cellulaire

Lymphomes non Hodgkinien, folliculaires

Voie IV64

MabcampathMabcampath®® : : alemtuzumabalemtuzumab

AMM : 2002

Ac dirigé contre la protéine CD52, expriméepar les lymphocytes B et T, normaux ou malins.

Fortement exprimée par les lymphocytesdes sujets atteints de LLC

Leucémie lymphoïde chronique

Voie IV

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LL’’angiogenèseangiogenèse

Processus physio-pathologique décritpar Folkman en 1970 :Formation de néovaisseauxDéveloppement d’une nouvelle circulation

tumoraleCompensation de l’hypoxie des cellules

cancéreuses favorisant leur croissance etleur prolifération

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Le VEGF (Le VEGF (VascularVascular EndothelialEndothelialGrowthGrowth Factor) Factor) Facteur clé du développement de l’angiogenèse

Sécrété en excès par les cellules cancéreusesen hypoxie

Se fixe sur les récepteurs spécifiques desvaisseaux tumoraux

Déclenche le processus d’angiogenèse

12

67 68

AvastinAvastin® ® : : bévacizumabbévacizumab

Se lie au VEGF

Empêche sa fixation sur les récepteursdes cellules endothéliales Inhibition de la formation de néovaisseaux

69 70

AvastinAvastin® ® : : bévacizumabbévacizumab

Indiqué dans :

Cancer colorectal métastatique en 1ère ligne + 5-FU+/- irinotécan

Cancer du sein métastatique en association

…

Hors AMM : injection intra-vitréenne dans la DMLAforme humide (études)

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ZevalinZevalin®®

Radiopharmaceutique Radio-isotope Yttrium-90

Émission béta lyse cellulaire

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Divers cytotoxiquesDivers cytotoxiques

13

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Divers cytotoxiquesDivers cytotoxiques Trisénox® : arsenic en IV

Vésanoïd® : trétinoïne, comprimés

Targrétin® : béxarotène, capsules molles

Méthyl-gag® : mitoguazone, IV mécanisme d’action?? Leucémie aiguë, maladie de Hodgkin, carcinomes épidermoïdes

…

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HormonothérapieHormonothérapie

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Tumeurs Tumeurs hormonodépendanteshormonodépendantes

- sein : oestrogènes- prostate : androgènes

2 stratégies : - inhibition de la sécrétion de l'hormone endogène - blocage du récepteur

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Sein :Anti-estrogènes (Tamoxifène®)Progestatifs fortes doses (Farlutal®)Anti-aromatases (Femara®)Analogues LH-RH (Enantone®) : attention

Prostate :Estrogènes (Distilbène®)Analogues LH-RH (Zoladex®) : attention

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ImmunothérapieImmunothérapie

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Interféron alpha : Introna®, Roféron®

utilisation de son action antiproliférative

Administration en SC, IM, ou perfusion

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Interleukine 2 : Proleukin®

Cancer du rein

Stimulation des LT et cellules NK quifavorisent le rejet de la tumeur

IV, SC

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Exemple de protocolesExemple de protocoles

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Dr Bobo

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ConclusionConclusion

R Herbst ASCO 2001

Cocktail anticancéreuxCocktail anticancéreux

Documents

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