Pharmacovigilance au cours des EC Développement international : recueil données individuelles, évaluation globale, Pharmacovigilance planning Portail essais

Pharmacovigilance au cours des EC

• Développement international : recueil données individuelles, évaluation globale, Pharmacovigilance planning

• Portail essais cliniques

• Spécificités françaises– Comité de pilotage– Autres

• Conclusion


Développement international• Outils :

– Cas individuels• Recueil spontané des événements indésirables graves et on graves• Question standard « Avez-vous eu un problème médical depuis la dernière

visite ? »• Check-list, questionnaire : générique (qualité de vie ...) ou spécifique• Carnet patient, ex : asthme, oncologie

– Évaluation globale : Overall safety assessment, Integrated Safety Summary, Summary of Clinical Safety. Pharmacovigilance planning


• Profil de tolérance– Conditions rigoureuses– Patients sélectionnés– Nombre limité de patients– Étroite surveillance clinique et biologique

Bonne estimation des effets indésirables attendusBonne estimation des effets indésirables attendus

Première information sur les effets indésirables Première information sur les effets indésirables inattendus (> 0,1%)inattendus (> 0,1%)


• Cas individuels

– Organisation et responsabilités sont différentes d’un laboratoire à un autre

– Structures centrales + locales +/- CRO’s– Procédures reposant sur réglementations les plus

contraignantes


• Risque d’observer un EI

Incidence attendue

1 EI 2 EI 3 EI

1% 300 480 650

0.5% 600 900 1300

1/000 3000 4800 6500

0.5/000 6000 9600 13000

1/0000 30 000 48 000 65 000

Lewis 1981. Trends Pharmacol. Sci 2, 93694


• Détection, orientation et analyse du signal

– Connaissance de la pharmacologie de la molécule

– Connaissance de la pathologie traitée : • Maladie : évolution et complications• Population : âge, co-morbidité, traitements associés usuels

– Connaissance des méthodes de la Pharmacovigilance


• Évaluation globale :

– Rapport final d’étude : ICH E3- analyse basée sur 3 niveaux• Exposition• Événements les plus fréquents, anomalies biologiques• Événements graves

– Overall Safety Assessment : ICH E9• Données de sécurité et de tolérance pour l’ensemble du

développement au moment de la soumission du dossier AMM• Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques étudiées

séparément• Études contrôlées/ Études non contrôlées


• Overall Safety Assessment :

– Même dictionnaire pour les données agrégées– Comparaison entre les groupes (fréquence EI > 1%, EI rares:

revue des cas individuels…)– Signal Analyse « médicale »– Description : Décès, cas graves, EI’s jugés importants,

narratifs, examens de laboratoire, signes vitaux, populations particulières…

Gestion du risque / Pharmacovigilance

• ICH E2E Novembre 2004 (step 4)

• FDA Final guidances Mars 2005– Pre-marketing risk assessment

• http://www.fda.gov/cder/guidance/6357fnl.htm– Development and use of risk minimization action plans

• http://www.fda.gov/cder/guidance/6358fnl.htm– Good Pharmacovigilance practices and

Pharmacoepidemiologic assessment • http://www.fda.gov/cder/guidance/6359OCC.htm

Principaux textes de référence


• AMM: Rapport bénéfice/risque favorable pour la population cible étudiée, mais information sur les risques liés à l’utilisation du produit reste limitée

• Retraits récents de médicaments du marché

Nouveau dispositif de gestion du risque

Nouvelle législation pharmaceutique : 20 novembre 2005

Rationnel


• Processus global et permanent de minimisation des risques tout au long de la vie d’un produit afin d’optimiser son rapport bénéfice/risque

• Programme de gestion stratégique du risque au moyen d’ actions spécifiques en plus de l’information produit

• Gestion des risques : détection, évaluation, minimisation, et communication

Définitions


• Notion de système de gestion du risque : ensemble des activités et actions de Pharmacovigilance destinées à identifier proactivement, caractériser, prévenir ou minimiser les risques liés à l’utilisation des médicaments incluant la communication sur le risque et l’évaluation des mesures prises.

Créer, mettre en place, évaluer et réviser

Définitions


• NCE• Produits issus des biotechnologies et vaccins• Changements significatifs :

– Nouvelle formulation– Nouvelles voie d’administration – Nouveau procédé de fabrication (biotechnologie)– Nouvelle population– Nouvelle indication significative

• Nouveau problème majeur de Pharmacovigilance

Quelles circonstances (ICH) ?


• Début : le plus précoce possible

• A réactualiser lors de tout nouveau signal

• Discussion précoce avec les autorités de Santé

Quand?


• Données spécifiques en Pharmacovigilance (CTD ou document séparé)– Risques identifiés importants– Risques potentiels non identifiés importants– Informations manquantes importantes

• Plan de Pharmacovigilance– Pharmacovigilance de routine– Plan par risques avec action(s) spécifiques(s) proposée(s)– Résumé des actions avec calendrier

• Méthodes en Pharmacovigilance (annexe)

Contenu du plan de Pharmacovigilance


• Pharmacovigilance de routine +/- Questionnaires détaillés

• Mesures complémentaires– Méthodes de surveillance active; terrain ou base de

données (réseaux sentinelles, registres…)

– Études pharmaco-épidémiologiques (études observationnelles, essais cliniques, autres études…

Plan de Pharmacovigilance / Méthodes proposées


• Actualisation de l’information produit +/- matériel d’éducation (lettres aux HCP, guides, brochures patients, programmes de formation…)

• Autres mesures– Modifications des conditions de dispensation,

prescription ….+certification» des professionnels de santé

– Consentement

– Programme d’accès restreint

Réduction des risques, Communication/outils proposés


• Évaluation des mesures de réduction des risques

• Révision et modification du plan de réduction des risques + communication

Évaluation de l’efficacité des mesures


• Guideline on conduct of Pharmacovigilancefor medicines used by the paediatric population (Réf

EMEA/CHMP/253910/2005, en consultation 31/01/2006)

• Guideline on Risk Management Systems for Medicinal Products for Human Use (Réf EMEA/CHMP/96268/2005) en consultation). Ce guideline constituera le ch1.3 du volume 9.

Nouveautés réglementaires


Portail essais cliniques

• Contexte– Affaires judiciaires aux US– Critiques de certains éditeurs de journaux médicaux

• Déclaration commune EFPIA, IFPMA, JPMA, PhRMA

• Calendrier – Lancement de la première phase : fin septembre– Deuxième phase : début novembre


Portail EC / Déclaration commune

• Décision du Conseil Exécutif de la FIIM février 2005 : Mise en place d'un Portail interrogeable à partir site IFPMA

(www.ifpma.org)

avec des liens sur les sites des entreprises du médicament et les registres et bases de données regroupant informations sur :

– Essais cliniques en cours

– Résultats des essais (positifs ou négatifs)

• Accès : entrée par mots-clés: médicaments, maladie, entreprises, lieu essais…



• Clinical Trial Registry

– All clinical trials, other than exploratory trials, should be submitted for listing in a free, publicly accessible clinical trial registry within 21 days of the initiation of patient enrollment, unless there are alternative national requirements

– The registry should contain basic information about each trial sufficient to inform interested subjects how to enroll in the trial



• Clinical Trial Registry

– Each trial listed in the registry should be given a unique identifier to ensure transparency of clinical trial results

– Registration of clinical trials on any one of a number of internet-based registries may achieve these objectives



• Clinical Trial Results database

– The results of all clinical trials, other than exploratory trials conducted on a drug that is approved for marketing and is commercially available in at least one country should be publicly disclosed on a free, publicly accessible, clinical trial results database, regardless of outcome

– This disclosure policy applies to drug products that have been approved for marketing and are commercially available in at least one country



• Clinical Trial Results database (2)

– The results should be published in a standard, non promotional format, such as the ICH E-3 summary format

– The results generally should be posted within one year after the drug is first approved and commercially available in any country or, for trials completed after this initial approval, within one year of trial completion

– Publication of clinical trials on any one of a number of Internet-based databases may achieve these objectives


Phase pilote

• Mise en place depuis mai 2004 : # 55 promoteurs (90% Industriels)

• Comité de pilotage

– Membres: AFSSAPS, sponsors, CROs– Réunions régulières (2-3 mois)– But : optimiser les procédures et améliorer le

fonctionnement

• www.afssaps.sante.fr/htm/5/essclin/pilot.htm

adresse e.mail pour questions : [email protected]


Phase pilote

• Recommandations(Produit avec AMM)Dossier de demande d’évaluation : justification des différences (protocole et notice d’information) si non conformes aux termes de l’AMM.


Autres

• Registres essais cliniques :– Contenu sera précisé dans un arrêté (essais cliniques

autorisés - recherches exploratoires à priori exclues - identification essai – promoteur – objectif principal – phase – schéma expérimental de l’essai – médicament étudié et comparateur – population étudiée – sites de recherche en France – CPP – résumé en français…)

– Mise en ligne des résultats de l’essai non retenue

• Mise en place d’un groupe de travail Afssaps / promoteurs / CRO, chargé d’élaborer un guide de bonnes pratiques de conduite des essais


Conclusion• En pratique:

– Modalités de déclaration comparables à la loi Huriet • Déclaration immédiate des EIGI• Déclaration immédiate des EIG susceptibles d’être liés à la

recherche/des faits nouveaux

– Changement des modalités de déclaration • Déclaration au cas par cas des EIG attendus remplacée par une

déclaration annuelle sous forme de listing (RAS)

– Modalités nouvelles• Rapport annuel de sécurité

• Participation recommandée à la phase pilote

• Nécessité d’un plus grande harmonisation entre les autorités compétentes au niveau européen


Documents

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