PHOTOCHIMIOTHERAPIE EXTRACORPORELLE

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PHOTOCHIMIOTHERAPIE EXTRACORPORELLE

RAPPORT D’EVALUATION TECHNOLOGIQUE

Mars 2010

Service évaluation des actes professionnels

Photochimiothérapie extracorporelle – Rapport d’évaluation

Haute Autorité de Santé / Service évaluation des actes professionnels / mars 2010 - 2 -

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Haute Autorité de Santé Service communication

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Ce rapport a été validé par le Collège de la Haute Autorité de Santé en mars 2010. © Haute Autorité de Santé – 2010



L’EQUIPE

Ce document a été réalisé par Mme le Dr Sophie BLANCHARD, docteur ès sciences, chef de projet au Service évaluation des actes professionnels.

La recherche documentaire a été effectuée par Mme Mireille CECCHIN, documentaliste, avec l’aide de Mme Sylvie LASCOLS.

L’organisation logistique et le travail de secrétariat ont été réalisés par Mmes Pascale CORRE et Stéphanie BANKOUSSOU.

_________________________________

Pour tout contact au sujet de ce rapport :

Tél. : 01 55 93 71 12

Fax : 01 55 93 74 35

Courriel : [email protected]

Service évaluation des actes professionnels

Chef de service, Mme le Dr Sun Hae LEE-ROBIN

Adjoint au chef de service, M. le Dr Denis Jean DAVID, docteur ès sciences

Service documentation et information des publics

Chef de service, Mme le Dr Frédérique PAGES, docteur ès sciences

Adjointe au chef de service, Mme Christine DEVAUD



TABLE DES MATIERES

L’EQUIPE ........................................... .............................................................................. 3 LISTE DES ABREVIATIONS............................. ............................................................... 6 LEXIQUE .......................................................................................................................... 7 RESUME........................................................................................................................... 8 INTRODUCTION............................................................................................................... 9 CONTEXTE..................................................................................................................... 10 I. PHOTOCHIMIOTHERAPIE EXTRACORPORELLE ..................................................... 10 I.1 Principe ........................................... ...................................................................... 10 I.2 Mécanismes d’action................................ ............................................................ 10 I.3 Description technique .............................. ............................................................ 11

I.3.1 Système fermé............................................................................................ 11 I.3.2 Système dissocié ........................................................................................ 11 I.3.3 Comparaison des caractéristiques des deux procédures ............................ 12

II. ASPECTS REGLEMENTAIRES ET PRISE EN CHARGE ............................................. 14 II.1 Molécule photoactivable ............................ .......................................................... 14 II.2 Acte médical ....................................... .................................................................. 15 II.3 Conclusion......................................... ................................................................... 15 III. PRATIQUE ACTUELLE DE LA PCE...................................................................... 16 III.1 Données de pratique française...................... ...................................................... 16 III.2 Données de pratique italienne...................... ....................................................... 17 METHODE D’EVALUATION............................... ............................................................ 19 I. RECHERCHE DOCUMENTAIRE............................................................................ 19 I.1 Méthode............................................ ..................................................................... 19 I.2 Résultats .......................................... ..................................................................... 19 II. SELECTION DES DOCUMENTS............................................................................ 19 II.1 Critères d’inclusion ............................... ............................................................... 19 II.2 Critères d’exclusion ............................... .............................................................. 20 II.3 Critères d’évaluation .............................. .............................................................. 20 II.4 Limites de l’analyse............................... ............................................................... 20 III. LITTERATURE ANALYSEE .................................................................................. 21 RESULTATS DE L’EVALUATION : PLAN ................... .................................................. 22 LYMPHOMES CUTANES A CELLULES T..................... ................................................ 23 I. GENERALITES ................................................................................................. 23 II. ANALYSE DE LA LITTERATURE (EFFICACITE, PROTOCOLE)................................... 24 II.1 Recommandations.................................... ............................................................ 25 II.2 Rapport d’évaluation ............................... ............................................................. 28 II.3 Autres études...................................... .................................................................. 28 II.4 Synthèse de la littérature ......................... ............................................................ 29 III. POSITION DES EXPERTS................................................................................... 30 IV. CONCLUSION .................................................................................................. 30 MALADIE DU GREFFON CONTRE L’HOTE................... ............................................... 32 I. GENERALITES ................................................................................................. 32 II. ANALYSE DE LA LITTERATURE (EFFICACITE, PROTOCOLE)................................... 34 II.1 Recommandations.................................... ............................................................ 35 II.2 Autres études...................................... .................................................................. 36

II.2.1 Populations adultes et pédiatriques confondues ......................................... 36



II.2.2 Population pédiatrique ................................................................................ 36 II.3 Synthèse de la littérature......................... ............................................................ 37 III. POSITION DES EXPERTS ...................................................................................39 IV. CONCLUSIONS.................................................................................................39 REJET DE GREFFE D’ORGANES.......................... ....................................................... 41 I. GENERALITES ..................................................................................................41 II. ANALYSE DE LA LITTERATURE (EFFICACITE, PROTOCOLE) ...................................42 II.1 Recommandations .................................... ........................................................... 43 II.2 Autres études ...................................... ................................................................. 43

II.2.1 Transplantation cardiaque .......................................................................... 43 II.2.2 Transplantation poumon ............................................................................. 44 II.2.3 Transplantation foie .................................................................................... 44 II.2.4 Transplantation rénale ................................................................................ 45

II.3 Synthèse de la littérature......................... ............................................................ 45 III. POSITION DES EXPERTS ....................................................................................46 IV. CONCLUSION...................................................................................................47 DONNEES COMPLEMENTAIRES COMMUNES A TOUTES LES INDIC ATIONS......... 48 I. EFFETS INDESIRABLES .....................................................................................48 II. CONDITIONS DE REALISATION ...........................................................................48 II.1 Mise en œuvre pratique des procédures en système fe rmé ............................. 48 II.2 Mise en œuvre pratique des procédures en système di ssocié......................... 49 II.3 Informations complémentaires ....................... .................................................... 49 III. ESSAIS CLINIQUES EN COURS ...........................................................................49 CONCLUSION GENERALE ET PERSPECTIVES................ .......................................... 51 ANNEXES ...................................................................................................................... 53 I. METHODE GENERALE D ’ELABORATION D ’UN RAPPORT D’EVALUATION DES

TECHNOLOGIES DE SANTE ................................................................................53 II. GROUPE DE TRAVAIL .......................................................................................54 II.1 Compte rendu de la réunion du groupe de travail .... ......................................... 56 III. PRESENTATION DES RECOMMANDATIONS ...........................................................60 IV. ANALYSE DES RECOMMANDATIONS METHODE AGREE .......................................61 IV.1 Méthode AGREE...................................... ............................................................. 61 IV.2 Analyse méthodologique des recommandations ......... ..................................... 62 IV.3 Gradation des recommandations...................... .................................................. 63 V. CLASSIFICATION LCCT ...................................................................................64

VI. CLASSIFICATION GVHD...................................................................................65 VII. GVHD : PRESENTATION ET PRINCIPAUX RESULTATS DES ETUDES AN ALYSEES .....66

VIII. REJET DE GREFFE : PRESENTATION ET RESULTATS DES ETUDES ANALYSEES .......69 IX. RECHERCHE DOCUMENTAIRE ............................................................................74 IX.1 Bases de données bibliographiques .................. ................................................ 74 IX.2 Sources internet consultées........................ ........................................................ 76 REFERENCES ............................................................................................................... 78



LISTE DES ABREVIATIONS

ABM : Agence de la biomédecine AGREE : Appraisal of Guidelines Research and Evaluation CMN : Cellules mononuclées CSH : Cellules souches hématopoïétiques EFS : Établissement français du sang ES : Établissement de santé GVHD : graft versus host disease - maladie du greffon contre l’hôte LCCT : Lymphomes cutanés à cellules T MF : Mycosis Fongoïde NP : Niveau de preuve PCE : Photochimiothérapie extracorporelle RPC : Recommandations pour la pratique clinique SS : Syndrome de Sezary



LEXIQUE

Aphérèse (hémaphérèse)

Opération qui consiste à prélever du sang d'une personne, à en soustraire soit du plasma, soit des cellules sanguines au moyen d'un séparateur de cellules, et à restituer à cette personne les composants sanguins non retenus, ceux-ci ayant préalablement reçu un traitement reconstituant approprié. Il existe deux types majeurs d'aphérèse selon la nature du composant sanguin que l'on veut soustraire : la plasmaphérèse et la cytaphérèse. Ce dernier type se subdivise lui-même en trois types : la leucaphérèse, l'érythraphérèse et la thrombaphérèse.



RESUME

Titre : photochimiothérapie extracorporelle

Objectif : L’évaluation a eu pour objectif de déterminer les indications principales de la photochimiothérapie extracorporelle (PCE) ainsi que ses conditions de réalisation selon les 2 procédures actuellement pratiquées en France.

Résultats et conclusions :

La PCE est un traitement adjuvant en complément des stratégies thérapeutiques habituelles

• Lymphomes cutanés à cellules T stades érythrodermiques (LCCT) :

Une amélioration par rémission des signes cliniques, des signes hématologiques et d’amélioration de la qualité de vie : taux de réponses complètes moyen 20 % (27 études, n=527) et taux de réponses globales, incluant réponses complètes et partielles, 63 % (30 études, n=689)

• Maladie du greffon contre l’hôte (Graft versus host disease, GVHD) :

Une réduction des posologies de corticostéroïdes (jusqu’à 50 %, 1 essai contrôlé randomisé, n=99) associée à des améliorations des signes cliniques, en particulier pour les atteintes cutanées, muqueuses et hépatiques (taux moyen de réponse globale compris entre 63 % et 68 %, 23 études, n=521). La pratique est de plus en plus importante dans le traitement curatif et préventif des GVHD, aiguës et chroniques, sévères et extensives, en cas de résistance ou de dépendance aux corticostéroïdes ou chez les patients intolérants aux traitements corticostéroïdes.

• Transplantations d’organes (traitement et prévention du rejet aigu récidivant ou réfractaire) :

Diminution du nombre d’épisodes de rejet et de leur sévérité : réduction du risque relatif de faire un épisode de rejet (RR = 2,1 IC 95 % [0,9-5,2]), ou de faire « 2 ou plus épisodes » (RR = 2,6 IC 95 % [1,2-6,0]), dans 1 essai contrôlé randomisé (n=60).

La PCE est une technique bien tolérée.

Les protocoles (nombre de séance, fréquence, durée du traitement) peuvent varier en fonction des indications, des stades de la maladie et de l’état du patient.

La PCE se pratique, en France, selon deux types de procédures en fonction des dispositifs utilisés. Le choix de l’une ou de l’autre technique dépend du patient (population pédiatrique par exemple, facilité de l’accès veineux…), de conditions d’environnement et organisationnelles. Selon la procédure, la réglementation et la prise en charge diffèrent.

Recommandations : La HAS a recommandé la prise en charge de l’acte par l’Assurance Maladie et une habilitation des équipes (environnement adapté avec contrôle de qualité et maitrise de la circulation extracorporelle).

Méthode : L’évaluation a été fondée sur l’analyse critique des données cliniques (5 recommandations de bonnes pratiques professionnelles, 1 rapport d’évaluation, 3 revues systématiques descriptives, 2 essais contrôlés randomisés, 4 études comparatives, 14 études non comparatives) et le recueil de l’avis de 13 experts réunis en groupe de travail (hématologie, immunologie clinique, dermatologie, thérapie cellulaire, oncologie, pédiatrie).



INTRODUCTION

La demande d’évaluation concerne la photochimiothérapie extracorporelle (PCE), technologie de santé associant un acte médical à un médicament.

Le 26 septembre 2007 la Commission de la Transparence a rendu un avis favorable à la prise en charge de la spécialité pharmaceutique UVADEX (Therakos) (1). Cette évaluation a montré l’absence de prise en charge de l’acte médical correspondant. La HAS s’est autosaisie pour émettre un avis sur la pertinence de son remboursement par l’Assurance Maladie.

Objectifs

Les objectifs de l’évaluation sont de déterminer les indications principales de la PCE ainsi que les conditions de réalisation des actes selon les procédures actuellement pratiquées en France.

Champs de l’évaluation

La PCE dispose d’un champ d’application thérapeutique qui couvre plusieurs pathologies liées à un dysfonctionnement du système immunitaire, en situation autologue (pathologies tumorales ou auto immunes) ou allogénique (greffe d’organe, maladie du greffon contre l’hôte).

De nombreuses études ont fait état d’une utilisation même limitée de la PCE avec des résultats potentiellement intéressants mais qui sont de faible niveau de preuve car il s’agit de séries de cas avec très faible effectif.

En conséquence, l’évaluation concerne les pathologies qui ont fait l’objet du plus grand nombre de publications :

– lymphomes cutanés à cellules T ;

– maladie du greffon contre l’hôte ;

– rejet de greffe.

Ont été exclues de l’évaluation les situations cliniques potentielles en attente de résultats plus complets, en particulier :

– dermatologie : sclérodermie, lichen plan érosif, psoriasis, maladies bulleuses, lupus érythémateux systémique, eczéma atopique ;

– maladies auto immunes : polyarthrite rhumatoïde, maladie de Crohn, arthrite psoriasique, sclérose en plaques, diabète de type 1 ;

– autres : prévention de resténose coronaire après angioplastie, infections virales…



CONTEXTE

I. PHOTOCHIMIOTHERAPIE EXTRACORPORELLE

I.1 Principe La photochimiothérapie extracorporelle (PCE) est un acte thérapeutique effectué en 3 étapes consistant à prélever chez un patient par aphérèse les cellules mononuclées (CMN) autologues, à les irradier par lumière UV-A en présence d'une molécule photoactivable, le 8-methoxypsoralène (encore appelé méthoxalène, 8-MOP) puis à les réinjecter au patient (2,3).

I.2 Mécanismes d’action Les mécanismes d’action de la PCE ne sont pas totalement élucidés (2,4-8).

Chez l’homme, les données immunologiques permettant de comprendre les mécanismes d’action de la PCE sont fragmentaires, voire contradictoires. Elles concernent essentiellement l’induction d’apoptose1 sur les lymphocytes T et autres cellules mononuclées, la production de cytokines ou la modulation des molécules de surfaces (9-15).

L’impact de la composition de la suspension cellulaire après l’aphérèse, l’influence de la température, du pH ou de la bio distribution des cellules après réinjections, n’ont pas ou peu été étudiés sur la réponse clinique chez l’homme2.

Un certain nombre d’auteurs ont tenté d’expliquer les mécanismes d’action de la PCE (2,4,16-18). Les hypothèses concernant le mode d’action de la PCE chez l’homme sont actuellement les suivantes :

– L’injection de cellules pré apoptotiques entraînerait la libération de molécules (cytokines) anti inflammatoires qui pourraient être responsables de façon non spécifique de certains effets cliniques ;

– Les cellules traitées (incluant le clone T pathogène), entrant en apoptose, seraient phagocytées par des cellules présentatrices d’antigène (CPA) qui pourraient présenter des néo antigènes induits par le traitement et ainsi induire une immunité spécifique en favorisant la génération de lymphocytes « régulateurs » au sens large (8,19,20). Ces lymphocytes pourraient ensuite contrôler négativement les clones T pathogènes entraînant ainsi une amélioration des signes cliniques.

L’hypothèse d’une immunomodulation des clones T pathogènes par la PCE expliquerait que cette technique de thérapie cellulaire soit efficace dans des pathologies dont le seul lien physiopathologique est un dysfonctionnement du système immunitaire, en situation autologue (pathologies tumorales ou auto immunes) ou allogénique (greffe d’organe, maladie du greffon contre l’hôte) (4,7,8).

1 Le 8-MOP est une molécule photosensibilisante qui absorbe spécifiquement les UV-A et une fois activée s’intercale entre les brins d’ADN. Il y a un blocage de la synthèse ultérieure d’ADN et de la prolifération cellulaire induisant une cytotoxicité antimitotique et une apoptose. Ce phénomène est observé dans les lymphocytes T, mais non sur la population des monocytes. Cependant, ce mécanisme n’explique pas les effets cliniques observés car la masse cellulaire traitée est extrêmement faible (de 5 % à 10 % des cellules sanguines) comparée à celle des cellules tumorales ou effectrices (cytotoxiques ou productrices d’auto anticorps) non affectées par le traitement. Il ne peut expliquer à lui seule l’activité observée en clinique qui reste soumise à plusieurs hypothèses. 2 La composition de la suspension cellulaire ne peut pas être complètement standardisée. Les plaquettes sont les plus nombreuses en termes d’unité. Les leucocytes sont composés de plus de 70 % de lymphocytes T (jusqu’à 99 % chez certains patients atteints de lymphomes T), de 10 % à 20 % de monocytes, mais également de lymphocytes B et de lymphocytes NK (5 % à 10 %). Les cellules dendritiques lymphoïdes ou myéloïdes ne représentent pas plus de 1 % du prélèvement. Le prélèvement peut être contaminé à hauteur de 30 % par des neutrophiles et la contamination par les hématies, variable d'un prélèvement à l'autre, a un impact direct sur la dose d’UVA reçue par les leucocytes.



I.3 Description technique En France, deux types de procédures existent selon les dispositifs utilisés pour la réalisation de la PCE :

– L’une est réalisée dans un système fermé en utilisant un appareillage unique, en une seule opération ; il s’agit du système fermé (encore appelé « système en ligne » par les professionnels) ;

– L’autre est réalisée en utilisant deux appareillages différents (séparateur cellulaire et irradiateur) ; il s’agit du système ouvert (encore appelé système dissocié, ou « système multi support » par les professionnels).

I.3.1 Système fermé La procédure en système fermé a été développée par la société Therakos (21,22).

� Principe

Le dispositif actuellement en cours, UVAR™ XTS™, associe deux fonctions car il est à la fois un séparateur de cellules à flux discontinu et un système d’irradiation par UVA.

Il reste connecté au patient du début à la fin de la procédure. Après prélèvement du sang du patient, les globules rouges sont séparés des globules blancs et du plasma par centrifugation. Les globules rouges et l’excédent de plasma sont réadministrés au patient. Le sang enrichi en leucocytes (Buffy coat) et le plasma sont collectés dans la chambre de photoactivation. Le cycle de collecte est répété de 3 à 6 fois. La solution UVADEX® est injectée dans la poche de collecte, en adaptant la quantité de 8-MOP au volume de prélèvement (taux final de 50 ng/ml). Les cellules sont irradiées en passant entre deux rampes de lampes à UVA de forte intensité (1-2 J/cm²). Les cellules photoactivées ainsi traitées sont ensuite réinjectées au patient. La durée de la procédure est de 3h30 en moyenne.

� Évolution de la technique

Les modalités de réalisation de la PCE en système fermé ont évolué au cours du temps avec le développement technologique des dispositifs.

Dans le système UVAR™ de 1ère génération, le 8-MOP était administré per os3. Ce système n’est plus utilisé actuellement.

Dans l’appareil UVAR™ XTS™ de 2e génération, actuellement employé, le 8-MOP est injecté dans la poche de collecte, avant l’irradiation, le procédé de séparation cellulaire reste le même.

Enfin, un appareil de 3e génération, le Therakos CFS™ (Cellex) qui a obtenu un marquage CE en avril 2008, utilise la technologie de prélèvement en flux continu4.

I.3.2 Système dissocié La technique dissociée a été développée sous le nom de technique de Vilbert-Lourmat en France il y a une quinzaine d’années (23). Initialement, cette procédure cherchait à corriger les insuffisances techniques de l’UVAR™, de 1ère génération, en particulier l’administration per os du 8-MOP.

Dans cette procédure, les étapes de la PCE (collecte et isolement des CMN, traitement et réinjection des cellules) sont dissociées. L’aphérèse et l’irradiation UVA sont réalisées par deux appareils différents.

� Principe 3 La cytaphérèse se déroulait alors 2 heures après l’ingestion du 8-MOP (Méladinine® à une posologie de 0,6 mg/kg). L’absorption par voie digestive entraînait une variation de la concentration du 8-MOP dans la suspension cellulaire prélevée et des effets secondaires (nausées et vomissements). 4 La séparation en flux continu permet de limiter le Volume ExtraCorporel (VEC) et de rendre l’utilisation facilitée chez les enfants.



Le prélèvement des CMN est effectué sur un séparateur de cellules à flux continu5 permettant, une extraction importante des cellules mononuclées (avec une pureté >90 %) et avec une contamination minimale en globules rouges (Hématocrite <2 %). La suspension cellulaire est transférée sous atmosphère contrôlée dans une poche adaptée à l’irradiation UVA dans laquelle est injecté le 8-MOP, à une concentration de 200 ng/ml. La poche est ensuite placée dans l’appareil d’irradiation6. Le temps d’irradiation est calculé automatiquement par l’appareil afin de délivrer la dose demandée, en fonction de l’hématocrite de la suspension cellulaire7. Les CMN autologues photo modifiées sont réinjectées aussitôt après l’irradiation. La durée de la procédure est de 3h30 en moyenne.

Le système dissocié permet de mettre en œuvre des tests de contrôle qualité, comme les formules et numérations cellulaires ou le Test de transformation lymphoblastique8 (TTL). La réglementation en vigueur impose un contrôle bactériologique systématique9 du produit final.

I.3.3 Comparaison des caractéristiques des deux procédures Il n’a pas été identifié d’étude prospective récente comparant les 2 techniques10 sur le plan clinique ou biologique.

Les points de comparaison sont corrélés à des critères techniques (volume extracorporel lors de l’aphérèse, volume sanguin traité, fraction CMN -rendement et pureté-, nombres d’accès veineux), ainsi qu’à des contraintes réglementaires ou des coûts d’exploitation.

Selon les informations recueillies auprès des experts, il est généralement observé que :

– La technique en système fermé Therakos est la plus utilisée dans le monde. Au contraire, en France, la quinzaine de centres et établissements publics (unité hématologie, unité de transfusion, service de dermatologie) utilisateurs pratiqueraient la PCE à près de 54 % des procédures selon le système dissocié et à 46 % selon le système fermé (données SFPE non publiées, 2007).

– La technique en système fermé est simple à mettre en œuvre. L’appareil est dédié à cette seule application. Elle n’est pas assujettie à la réglementation de thérapie cellulaire (voir II. Aspects réglementaires et prise en charge).

– La technique en système dissocié nécessite un appareillage de prélèvement cellulaire non spécifique, pouvant être utilisé pour d’autres applications en thérapie cellulaire.

5 En particulier : Cobe Spectra™ (Cardian, Denver, Etats Unis) ou ComTec (Fresinius-Kabi) 6 En particulier : Theraflex ECP™ (MacoPharma) ou UV A Biogenics™ (Vilbert-Lourmat) 7 En absorbant une partie des UVA, l’hémoglobine est en effet capable de réduire l’efficacité de l’irradiation. La dose d’irradiation est de 2J/cm2 lorsque l’hématocrite est inférieur à 2 %, et de 2,5 J/cm2 quand l’hématocrite dépasse 2 %. 8 Le test TTL étudie les fonctions lymphocytaires vis à vis de mitogènes ou d’antigènes spécifiques. Il permet de s’assurer de l’effet inhibiteur de l’irradiation UVA sur la prolifération lymphocytaire. Les lymphocytes T mémoires sensibilisés par un antigène, se transforment en lymphoblastes et prolifèrent lors d’une nouvelle exposition à ce même antigène. La réplication de l’ADN induite par la prolifération est mise en évidence par l’incorporation d’un marqueur radioactif, la thymidine tritiée. La mesure du TTL avant et après irradiation permet d’évaluer l’effet antiprolifératif de la PCE (% d’inhibition) et de contrôler ainsi l’efficacité de la procédure. Il est réutilisable quelle que soit la pathologie (tumorale ou non) même en cas de traitements immunosuppresseurs (24,25). L’inhibition est supérieure à 90 % dans toutes les procédures correctes mais n’est pas un critère d’acceptabilité de réinjection. 9 Test obligatoire de par la réglementation associée à la thérapie cellulaire et dont les résultats sont disponibles 48 ou 72 heures plus tard. L’autotransfusion est indépendante des résultats. 10 Une étude rétrospective a été réalisée sur 467 procédures de PCE à l’hôpital Avicenne de 1991 à 1993. Toutefois, la comparaison ne portait que sur le prélèvement (volume sanguin traité, quantité de leucocytes et de CMN, hématocrite). De plus, il s’agissait de l’ancienne technique de photophérèse, avec ingestion de 8-MOP per os. Cette expérience a donné lieu à une recommandation du CEDIT en 1993 avec un avis de recherche clinique pour l’indication de Syndrome de Sézary et diffusion restreinte au centre d’Avicenne (26).



– Le volume extracorporel est un critère important dans toute procédure d’aphérèse, de par les risques de tachycardie et d’hypotension qui sont associés à un prélèvement supérieur à 15 % du volume sanguin estimé.

� Dans le système fermé avec séparation en flux discontinu, le volume extracorporel est élevé en fin de cycle (300-600ml en fonction de l’hématocrite) et nécessite au moins 6 cycles de collecte pour récolter le volume concentré de CMN recommandé (27).

� Dans le système dissocié, le séparateur cellulaire indépendant nécessite un volume extra corporel moindre (164-287ml).

– En ce qui concerne les autres paramètres techniques, la technique dissociée permet de traiter un volume sanguin plus important que dans le système fermé (7 000 à 10 000ml versus 1 500ml à 4 500ml), de disposer d’un prélèvement de CMN plus important et de bonne qualité (>90 %) avec moins de contamination par des hématies faisant écran aux rayons UVA ou des polynucléaires (Hématocrite <2 % versus >4 %). En 2 heures, l’extraction des CMN est 3,5 fois supérieure à celle de l’UVAR™. Le volume du produit final est standardisé (300ml). L’irradiation UVA serait également plus homogène.

– Pour les enfants de poids inférieur à 40kg, la technique souvent privilégiée par les experts est celle réalisée en système dissocié pour plusieurs raisons. Le séparateur cellulaire indépendant nécessite un volume extra corporel moindre, et permet une collecte plus importante des CMN en moins de temps, facteur de tolérance important pour la population pédiatrique. Enfin, il rend possible le contrôle et la réduction du volume final collecté (28-30).

– Le système fermé ne nécessite qu’un accès veineux par rapport au système dissocié, à séparateur cellulaire en flux continu.

– Il n’a pas été identifié d’étude de coût comparatif concernant les deux systèmes. Cependant, le coût pourrait être un élément supplémentaire de choix avancé par certains professionnels. Il serait plus important pour une séance de PCE par système fermé que par système dissocié. Une publication a recensé les éléments11 à prendre en compte dans une telle évaluation et a réalisé une estimation préalable des séances selon chacun de ces systèmes (31).

– Selon les experts, les deux procédures sont basées sur les mêmes principes (3 étapes : séparation des CMN, irradiation, autotransfusion). Il s’agit de la même procédure thérapeutique et donc ils peuvent utiliser l’une ou l’autre technique en fonction des aspects organisationnels.

– En outre, les experts ont indiqué qu’en pratique pédiatrique, le choix du système reposait actuellement sur les performances techniques relatives à chaque procédure, en particulier sur le volume sanguin traité et l’accès veineux.

Actuellement le choix définitif d’une des 2 procédures dépend essentiellement des conditions locales : choix des praticiens, disponibilité des appareillages, conditions d’environnement.

De manière générale, il est possible de synthétiser les avantages et les inconvénients pour chaque technique (tableau 1 ci dessous).

11 L’évaluation du coût d’une séance devrait intégrer la location annuelle d’un irradiateur UVAR™ XTS™, le kit, le jeu de lampes (200-250 procédures) et la solution de 8-méthoxalène, UVADEX®. Au total, le coût d’une procédure selon la technique Therakos pourrait être estimé à un coût de 1209,90 € (31). Une évaluation économique est plus difficile à réaliser dans le cas du système dissocié car l’appareillage utilisé n’est pas spécifique à la PCE. Il reviendrait à chaque établissement d’évaluer le coût local de cette technique à partir de divers paramètres locaux (frais pharmaceutiques, biologiques, en personnel, d’acquisition de matériel, frais de sous traitance ou convention avec un EFS). Globalement, cette approche est cependant reconnue par les professionnels comme moins coûteuse, surtout s’il n’est pas nécessaire d’acquérir le concentrateur et l’irradiateur indispensable. Ces appareils sont fréquemment disponibles au niveau des centres appartenant aux EFS. Le coût d’une procédure selon la technique Therakos pourrait être compris entre 500-880 euros/séance (31).



Tableau 1. Procédures PCE : avantages et inconvénients.

Procédure Avantages Inconvénients Système fermé (UVAR™ XTS™)

• Simplicité de mise en œuvre et de réalisation

• Système « tout en un » pour le prélèvement du sang, l’extraction, le traitement et la réinjection des CMN

• Utilisation d’un 8-MOP de qualité pharmaceutique

• Volume extracorporel important (risque hémodynamique)

• Volume traité plus faible que pour le système ouvert

• Contamination en globules rouges plus importante (Ht≥4 %)

• Aucun contrôle après l’irradiation

• Coût plus important

Système dissocié

(multi support)

• Contamination minimale en globules rouges (Ht<2 %)

• Volume de sang traité plus important que dans le système fermé

• Extraction d’une quantité plus importante de CMN

• Contrôle qualité avant et après l’irradiation possible

• Produit final standardisé en volume et en concentration de 8-MOP

• Technique adaptée aux petits volumes et à la pédiatrie

• Utilisation d’appareils non dédiés

• Coût réduit par rapport au système fermé

• Risque de contamination bactérienne des poches (en absence de connexion stérile)

• Possibilité d’erreur d’attribution

• Autorisation de réalisation de thérapie cellulaire nécessaire (8-MOP à statut PTA)

CMN : cellules mononuclées ; 8-MOP : 8-methoxypsoralène ; PTA : liste des produits thérapeutiques annexes ; Ht : hématocrite

II. ASPECTS REGLEMENTAIRES ET PRISE EN CHARGE

II.1 Molécule photoactivable Bien que la molécule photoactivable soit la même, il existe deux modalités réglementaires de présentation.

� Solution de 8-MOP UVADEX® (Therakos)

La solution de 8-MOP UVADEX® (Therakos), à utiliser en système fermé, dispose d’une autorisation de mise sur le marché (AMM), en tant que spécialité pharmaceutique, aux Etats Unis et dans la plupart des pays européens, dont la France depuis le 15 décembre 2006. Il est précisé qu’elle ne doit être utilisée qu’avec le dispositif de photophorèse UVAR™ XTS™ (Therakos), dispositif médical (DM) classé IIB et disposant du marquage CE.

La solution UVADEX® n’a l’AMM que dans le traitement palliatif des manifestations cutanées des lymphomes T cutanés résistants aux autres formes de traitement.

La Commission de la transparence a rendu le 26 septembre 2007 un avis favorable pour l'inscription de la solution 8-MOP UVADEX® (Therakos) sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans les indications et posologies de l’AMM (1).

Par ailleurs, le Comité des médicaments orphelins de l’European Medicines Agency (EMEA), Committee for Orphan Medicinal Products (COMP), a émis le 22 mai 2006 un avis désignant le 8-MOP comme médicament orphelin dans le cas du graft versus host disease (GVHD) et a renouvelé cet avis en avril 2009 (32).

� Solution 8-MOP (MACOPHARMA)

La « solution de 8-MOP (20 microgrammes/ml) » de MACOPHARMA, a été inscrit sur la PTA (33), liste des produits thérapeutiques annexes12 autorisés par l’Agence

12 Les produits thérapeutiques annexes sont les produits, à l’exception des dispositifs médicaux mentionnés à l’article L.5211-1, entrant en contact avec des organes, tissus, cellules ou produits issus du corps humain ou d’origine animale au cours de leur conservation, de leur préparation, de leur transformation, de leur conditionnement ou de leur transport avant leur utilisation thérapeutique chez l’homme, ainsi que tout produit entrant en contact avec des embryons dans le cadre d’une activité d’assistance médicale à la procréation. Des travaux sont actuellement en cours de réalisation pour un changement de la réglementation (passage de statut PTA vers celui de DM) en vue d’une harmonisation au niveau européen (source AFSSAPS janvier 09) (33).



française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) le 19 octobre 2007, avec pour indication « la photosensibilisation des cellules nucléées issues d’un prélèvement et extraction par cytaphérèse » dans le cadre d’une procédure de photochimiothérapie extracorporelle, selon la technique dite « en système ouvert ». Il est à noter que cet avis n’a pas défini les indications thérapeutiques de la PCE.

Dans ce cadre (8-MOP en tant que PTA), la PCE est une technique de thérapie cellulaire selon l’article L 1243-1 du Code de la santé publique (CSP)13. Les centres qui utilisent la technique en système dissocié doivent disposer d’une autorisation de préparation de thérapie cellulaire, telles que prévue aux articles L.1243-2 et L. 1243-5 du CSP.

II.2 Acte médical � Classification commune des actes médicaux (CCAM)

La PCE est décrite au sous paragraphe 05.03.02.02 de la CCAM - Actes thérapeutiques sur le sang - avec le libellé suivant :

« Photochimiothérapie extracorporelle des cellules sanguines mononucléées (code FERP001) »

– Phase 1 : collecte des leucocytes par cytaphérèse [leucaphérèse] ;

– Phase 2 : irradiation des leucocytes par UVA en présence d'un produit photosensibilisant ;

– Phase 3 : autotransfusion des leucocytes.

Cette description correspond plutôt au descriptif de l’acte en système dissocié et ne correspond pas à la procédure en système fermé pour lequel aucune description CCAM na été identifiée14.

Cet acte n’est pas pris en charge.

� Groupe Homogène de Séjour (GHS)

A ce jour, il n’existe pas de GHS spécifique à la PCE. La technique est financée sur le budget hospitalier à partir de GHS « dits médicaux », en particulier 28Z16Z Aphérèses sanguines, en séances15.

II.3 Conclusion En matière de prise en charge et de réglementation, les éléments récapitulatifs sont donc les suivants (voir tableau 2 ci après) :

– Le contexte réglementaire est différent selon l’utilisation de l’agent photoactivable du 8-MOP.

� Soit il a un statut de spécialité pharmaceutique, lorsqu’il est utilisé en système fermé, dans une indication unique (Lymphomes cutanés à cellules T : LCCT) ;

� Soit il a un statut PTA, lorsqu’il est utilisé en système ouvert. – Quelle que soit la procédure (système fermé et système dissocié), il n’existe pas

d’acte pris en charge à la nomenclature.

13 La loi n°2004-800 du 6 août 2004 relative à la bio éthique prévoit que les tissus et leurs dérivés utilisés à des fins thérapeutiques et les préparations de thérapie cellulaire (PTC) soient autorisés par l’Afssaps après évaluation de leurs procédés de préparation et de conservation ainsi que de leurs indications thérapeutiques (art L 1243-5 du CSP) (34). 14 Un acte tarifé a été identifié qui pourrait correspondre à la première étape de la PCE : Prélèvement de cellules mononuclées par cytaphérèse, pour thérapie cellulaire (FEFF001). 15 Création du GHM en 2008. Le code Z51.31 oriente dans le GHM, 28Z16Z Aphérèses sanguines en séances. Le code Z51.30 oriente dans le même GHM que Z51.3 : Transfusions sanguines, en séances (35). Nouvelle tarification selon arrêté du 27 02 2009 (36).



Tableau 2. Procédures PCE : éléments récapitulatifs.

Procédure Système fermé Système dissocié

Agent photosensibilisant UVADEX® (Therakos) 8-MOP (MacoPharma)

Dispositif Système UVAR™ XTS™ (Therakos) Système Theraflex-ECP (MacoPharma)

Statut réglementaire du 8-MOP Spécialité pharmaceutique (AMM et avis CT)

Produit Thérapeutique Annexe (autorisation centre de thérapie cellulaire)

Indications Lymphomes cutanés (LCCT) Non définies

Inscription à la nomenclature Pas d’acte décrit à la CCAM Acte décrit à la CCAM mais non pris en charge

AMM : autorisation de mise sur le marché ; CT : Commission de la transparence ; LCCT : lymphomes cutanés à cellules T ; CCAM : Classification commune des actes médicaux ; 8-MOP : 8-methoxypsoralène

III. PRATIQUE ACTUELLE DE LA PCE

III.1 Données de pratique française La Société française de la photochimiothérapie extracorporelle (SFPE) a été créée en 2005. Elle se charge en particulier de centraliser des données sur la pratique de la PCE (3). Les données principales sont présentées ci après.

Centres

En 2008, la SFPE a recensé 15 centres français (6 centres de soins dans des Etablissement français du sang16 -EFS-, 9 Etablissement de santé, -ES-) pratiquant la PCE, en système dissocié ou fermé (3) avec :

– ES : Avicenne, Bordeaux, Clermont Ferrand, Marseille, Nice, Paris Cochin, Paris Necker, Paris Saint-Louis, Strasbourg ;

– EFS : Besançon, Créteil, Grenoble, Lyon, Nancy, Poitiers.

La majeure partie de l’activité est réalisée dans les ES avec les pourcentages suivants : 74 % en 2004, 60 % en 2005, 62 % en 2006 et 70 % en 2007.

Nombre de séances

Une progression de l’activité a été observée depuis 2004 avec une augmentation du nombre de procédures (> 56 %), avec 2 051 séances en 2004 et 3 206 en 2007 (3) (voir tableau ci dessous).

Tableau 3. Données de pratique 2004-2007, France, d’après la Société française pour la photochimiothérapie extracorporelle (SFPE, communication personnelle non publiée)

Année Système dissocié Système fermé Total

2004 1 299 761 2 051 2005 1 332 1 236 2 568 2006 1 474 1 215 2 689 2007 1 724 1 482 3 206

La réalisation de la PCE par système dissocié a été supérieure à celle par système fermé sur 4 années et a concerné 54 % des procédures et près de 59 % des patients en 2007.

16 Dans un centre de soins assurant des actes d’aphérèses thérapeutiques, selon la loi 2002-303 relative aux droits des malades et à la qualité du système de santé (37)



Situations cliniques

Le nombre de patients traités était de 131 en 2004 pour atteindre 222 en 2007.

Les trois situations cliniques principales ont été, par ordre d’importance : la GVHD, certains lymphomes cutanés et le rejet de greffe d’organe (voir figure ci dessous).

L’indication la plus fréquente est la GVHD. Elle est en progression les 4 dernières années, en particulier en raison de la réalisation d’essais cliniques actuellement en cours. La seconde indication, le LCCT, connaît une progression faible. Après une diminution du nombre de patients traités par PCE dans le rejet de greffe d’organe (<10 patients/an), une progression a été observée en 2007 (±20 patients/an), en particulier dans le rejet de greffe cardiaque.

Figure 1. Nombre de patients en fonction des indications, France 2004-2007, d’après la SFPE (données non publiées).

III.2 Données de pratique italienne

Un registre italien mis en place en 1997 pour 5 ans par la société savante italienne, Italian Society of Hemapheresis and Cellular Manipulation, a répertorié les cas d’aphérèse (incluant aphérèse de production et thérapeutique) en 2005. Les résultats d’une enquête collectés auprès de 83 centres répartis sur 16 régions ont été publiés en 2008 sur la population générale (38) et sur la population pédiatrique en 2009 (39).

L’enquête a montré que la PCE a été pratiquée en 2005 pour un total de 3 386 procédures, sur une population cible de 209 patients, avec une augmentation (+66 %) du nombre de procédures thérapeutiques (3 386 procédures en 2005) par rapport à l’année 2000 (704 procédures).

Les situations cliniques majoritaires ont été la GVHD, le rejet de greffe d’organe et les lymphomes cutanés (tableau ci-dessous). Le nombre moyen de séances par patient a été compris entre 13 et 22 selon les indications majoritaires.



Tableau 4. Données de pratique 2005, Italie, d’après de Silvestro et al., 2009 (38)

Indications Nombre total procédures

Nombre de patients (n=209)

Nombre de séance/patient

(moyenne)

GVHD 1 318 98 (46,9 %) 13,4

Rejet de greffe d’organe 1 478 68 (43,6 %) 21,7

Lymphomes cutanés 352 25 (11 %) 14,1

Maladies auto immunes 224 16 (7 %) 14,0

Autres 14 2 (1 %) 7,0 GVHD : graft versus host disease

Pour la population pédiatrique (n = 60), les indications majoritaires ont été le traitement de la GVHD et plus rarement le rejet de greffe d’organe (foie) (pourcentage non indiqué) avec un nombre total de procédures de 791 et un nombre moyen de séances par patient de 13 (39).



METHODE D’EVALUATION

La méthode d’évaluation utilisée dans ce rapport par la HAS (cf. Annexe I) est fondée sur :

– l’analyse critique des données identifiées de la littérature scientifique ;

– l’avis argumenté de professionnels de santé réunis dans un groupe de travail

– l’examen du dossier final et de ses conclusions par la Commission d’évaluation des actes professionnels (CEAP) puis par le collège de la HAS qui valide le rapport final et autorise sa diffusion.

Un chef de projet de la HAS coordonne l’ensemble du travail et en assure l’encadrement méthodologique.

I. RECHERCHE DOCUMENTAIRE

I.1 Méthode La recherche a porté sur les sujets et les types d’études définis en accord avec la chef de projet et a été limitée aux publications en langue française et anglaise.

Elle a porté sur la période janvier 2007 – février 2009.

Les sources suivantes ont été interrogées :

– la base de données Medline ;

– la Cochrane Library ;

– les sites internet publiant des recommandations, des rapports d’évaluation technologique ou économique ;

– les sites internet des sociétés savantes compétentes dans le domaine étudié.

Cette recherche a été complétée par la bibliographie des experts et les références citées dans les documents analysés.

I.2 Résultats Nombre de références identifiées : 693

Nombre de références analysées : 225

Nombre de références retenues : 109

La stratégie de recherche et la liste des sources interrogées sont détaillées en annexe.

II. SELECTION DES DOCUMENTS Une première sélection par pathologie sur la base des résumés des publications a été effectuée. A l’issue de cette sélection, 201 documents ont été identifiés.

Une deuxième sélection a été réalisée sur la base des critères d’exclusions et d’inclusions décrits ci après.

A l’issue de cette sélection, 29 documents ont été sélectionnés pour l’analyse de l’efficacité /sécurité et des conditions de réalisation.

II.1 Critères d’inclusion – Études comparatives des techniques de PCE (système fermé ou ouvert) ;

– études descriptives rapportant les résultats sur l’une ou l’autre des techniques (système fermé ou ouvert) ;



– avec des effectifs ≥7 ;

– rapportant des résultats sur des critères techniques, d’efficacité ou de sécurité.

II.2 Critères d’exclusion – Publications portant sur les mécanismes biologiques ;

– publications incluses dans les recommandations ou dans une méta analyse ou dans une revue systématique ;

– publications antérieures aux recommandations ;

– études correspondant à des rapports de faisabilité technique ;

– résultats préliminaires d’une étude publiée intégralement depuis ou ayant donné lieu à plusieurs publications ;

– publications présentant des données chiffrées incomplètes ou incohérentes, impossibilité de recalculer les données, manque d’informations sur les effectifs pris en compte dans certaines parties de l’analyse ;

– études d’effectif < n=7 si non incluse dans une recommandation ou revue systématique.

Le nombre d’études qui ont été retenues pour l’analyse, leur type et les critères de cette ultime sélection étant précisés dans chaque chapitre.

II.3 Critères d’évaluation Les critères de jugement de l’évaluation ont été les suivants :

– indications et contre indications dans les études analysées ;

– critères techniques (système utilisé) ;

– critères d’efficacité :

� taux de réponse (complète, partielle, absence) ; � taux d’épisodes de rejet de greffe ; � effet de la PCE sur l’éventuelle diminution des traitements combinés ou sur

les délais d’introduction des traitements concomitants ; � survie ; � protocole (nombre de séances, fréquence, durée de traitement)

– critères de sécurité : incidents de réalisation ou arrêts de procédure en raison d’un mauvais accès vasculaire, infections, douleurs, hypotension.

Pour chaque critère, la recherche d’une réponse a été menée par ordre décroissant de niveau de preuve, NP : études randomisées, études de cohortes comparatives et rétrospectives puis non comparatives et selon les effectifs (voir annexe, niveau de preuve scientifique NP I à IV).

II.4 Limites de l’analyse De manière globale, l’analyse a été rendue difficile pour les raisons suivantes :

– faible niveau de preuve de la littérature (études non randomisées, non comparatives, rétrospectives, comparaison historique de sous groupe) ;

– hétérogénéité des patients inclus dans les études :

� différents critères d’inclusion ; � différents stades et formes de la maladie (non indiqués, non distingués) ; � différente définition des cas



– hétérogénéité des protocoles de traitement (nombre de séances, fréquence, durée globale, date de début du traitement PCE) ;

– hétérogénéité des traitements concomitants (immunosuppresseurs, corticostéroïdes, mono bi ou trithérapie, association) ;

– hétérogénéité des critères de jugements qui peuvent être variables ou non définis.

III. LITTERATURE ANALYSEE Au total, ont été sélectionnés pour l’analyse 5 recommandations, 1 rapport d’évaluation, 3 revues systématiques, 20 études dont 2 essais contrôlés randomisés et 4 études comparatives.

Sur les 5 recommandations sélectionnées (40-44), 2 recommandations ont porté sur la prise en charge de lymphomes cutanés et 3 recommandations ont eu pour objectifs l’élaboration de recommandations concernant la PCE (voir tableau ci dessous).

La plus récente des recommandations a été émise en 2008 (40) et a eu pour objectif de statuer sur l’utilisation de la PCE dans le traitement des LCCT et de la GHVD afin de déterminer les indications et de standardiser les conditions d’exécution, les méthodes d’évaluation et de suivi de la PCE pour l’ensemble des centres anglais.

Tableau 5. Présentation des recommandations.

Recommandations Titre Indication

Scarisbrick et al., 2008 (40) U.K. consensus statement on the use of extracorporeal photopheresis for treatment of cutaneous T-cell lymphoma and chronic graft-versus-host disease

Toutes indications : LCCT, GVHD, prévention du rejet greffe (cœur, rein, poumon), autres

ECP Norcom* Policy Development Group, 2008 (41)

A review of extracorporeal photopheresis for cancer and other diseases, dernière révision nov. 2008

LCCT

GVHD

McKenna et al., 2006 (42) Evidence-based practice of photopheresis 1987-2001: a report of a workshop of the British Photodermatology Group and the U.K. Skin Lymphoma Group

Toutes indications : LCCT, GVHD, prévention du rejet greffe (cœur, rein, poumon), autres

EORTC, 2006 (44) EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides /Sézary syndrome

LCCT

British Association of Dermatologists, 2003 (43)

Joint British Association of Dermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the management of primary cutaneous T-cell lymphomas

LCCT

Avec : * Policy Development Group. North Derbyshire, South Yorkshire and Bassetlaw Commissioning Consortium (NORCOM) ; LCCT : lymphomes cutanés à cellules T ; GVHD : graft versus host disease

Afin de faciliter la présentation de ce rapport, la présentation détaillée, l’analyse méthodologique des recommandations selon les principes de la grille AGREE (Appraisal of Guidelines Research and Evaluation)17 ainsi que la synthèse des gradations des recommandations (gradation et niveaux d’évidence) émises sont rapportées en annexe de ce rapport.

Les autres publications sont présentées et détaillées dans les chapitres « indications » correspondant à chaque pathologie étudiée.

17 The AGREE Collaboration. AGREE Instrument, www.agreecollaboration.org (45).



RESULTATS DE L ’EVALUATION : PLAN

Afin de faciliter la lecture du document, les données spécifiques à chaque indication seront présentées individuellement. Les données complémentaires communes à toutes les indications seront ensuite rapportées.

Les résultats de l’évaluation sont donc présentés selon le plan suivant :

– Résultats de l’évaluation pour les lymphomes cutanés à cellule T

� Généralités � Analyse de la littérature (efficacité et protocole) � Position des experts � Conclusion

– Résultats de l’évaluation pour le rejet du greffon contre l’hôte


– Résultats de l’évaluation pour le rejet de greffes d’organes


– Données complémentaires communes à toutes les indications

� Effets indésirables toutes indications confondues � Mise en œuvre des procédures en système fermé � Mise en ouvre des procédures en système ouvert � Essais cliniques en cours

– Conclusion générale et perspectives



LYMPHOMES CUTANES A CELLULES T

I. GENERALITES

Lymphomes cutanés

Les lymphomes cutanés sont des lymphomes localisés à la peau sans extension extra cutanée lors du diagnostic (46). Les lymphomes cutanés à lymphocytes T (LCCT) représentent 75% des lymphomes cutanés.

Les lymphomes cutanés sont un groupe relativement hétérogène, tant par leur type histologique que par leur présentation clinique.

En 2005, un système de classification unifié des lymphomes cutanés (46) a été publié par la World Health Organization et l’European Organization for Research and Treatment of Cancer. Ce système a été complété et amendé en 2007 par une classification spécifique pour le Mycosis Fongoïde (MF) et le Syndrome de Sézary (SS) (47) (voir annexe).

Groupe des LCCT

Le MF et le SS sont des hémopathies lymphoïdes à tropisme cutané résultant de proliférations de cellules T matures CD4+ (48).

– Le MF est la forme la plus classique du LCCT (CD4+) et représente environ 50 % des lymphomes cutanés non hodgkiniens. Le mycosis fongoïde atteint le plus souvent le tronc, le pelvis et les extrémités proximales. Lorsque les cellules lymphomateuses perdent leur tropisme épidermotrope, elles entrent dans une phase de croissance verticale et forment des tumeurs cutanées, pouvant s’ulcérer ou se surinfecter. Il existe plusieurs variantes et sous type de MF qui se manifestent par des macules18, plaques et tumeurs (48,50).

– Le SS est une forme cutanée du LCCT caractérisée par la présence de lymphocytes T circulants céribriformes19. Il représente environ 5 % des lymphomes cutanés non hodgkiniens. Les patients présentent typiquement une érythrodermie diffuse, avec des poly adénopathies et des cellules circulantes à noyau cérébriforme.

Incidence et survie

Les lymphomes T cutanés épidermotropes ont une incidence annuelle estimée entre 0,4 et 0,5 pour 100 000 habitants (46). Ils atteignent surtout les adultes.

Les formes disséminées ont un pronostic réservé avec une médiane de survie de 30 à 50 mois. La survie varie selon le type de lymphome :

– Le pronostic du MF est considéré comme bon au stade précoce, lorsque la maladie est limitée à la peau. La survie à 5 ans est estimée entre 70–90 % chez les patients atteints de MF avec une médiane de survie de 10-12 ans (51).

– Le SS est considéré comme de mauvais pronostic. La survie à 5 ans est estimée entre 10–50 % chez les patients atteints de SS avec une médiane de survie de 3 ans (51).

Traitement et options thérapeutiques

18 Pour définition : macule = absence de relief, avec présence ou non d’hypo ou hyperpigmentation, de squames, de croûtes, de poïkilodermie ; plaque = présence d’un relief, avec présence ou non d’hypo ou hyperpigmentation, de squames, de croûtes, de poïkilodermie devrait être notée. Les caractéristiques histopathologiques telles que le folliculotropisme, la présence de grandes cellules (> 25 %), CD30+ ou CD30- (49). 19 Un des critères suivants peut également être utilisé : réarrangement clonal du récepteur des lymphocytes T (TCR), prolifération cellulaire CD4 ou CD3 avec CD4/CD8 = ou > à 10 ; prolifération CD4 avec immunophénotypage anormal (perte de CD7 ou CD26).



Les traitements disponibles pour le MF et le SS ne sont pas curatifs. Il n’existe pas de traitement de référence. Les objectifs du traitement du MF sont d’induire une rémission ou de prolonger la survie sans maladie ou la survie globale, tout en assurant la qualité de vie du patient.

Plusieurs traitements sont utilisés (50,52-55) et peuvent être classés en quatre catégories :

– Les traitements locaux superficiels :

� Corticostéroïdes ; � Méclorétamine, Carmustine, Caryolysine ; � Photothérapie, puvathérapie

– La radiothérapie : irradiation cutanée totale ou irradiation localisée ;

– Les modificateurs de la réponse biologique : rétinoïdes, cytokines, interféron, interleukine 2, alemtuzumab, … ;

– La chimiothérapie systémique : méthotrexate, gemcitabine, pentostatine et analogues de la purine, chimiothérapie d’association, greffe de moelle osseuse/de cellules souches.

Le traitement de formes cutanées avancées des lymphomes cutanés non hodgkiniens est problématique car il s’accompagne souvent d’une haute morbidité sans effet important à long terme. La polychimiothérapie proposée dans les formes évoluées ne prolonge pas la survie. Cependant quel que soit le stade, il semblerait que les modulateurs biologiques (cytokines recombinantes, rétinoïdes-bexarotene-, PCE) soient plus efficaces que la chimiothérapie (50,52-54,56).

Dans le MF, le choix thérapeutique est fonction du stade d’extension et du type de lésion. Dans le SS, le traitement de première intention fait appel à l’interféron alpha, la photophérèse ou la mono chimiothérapie (méthotrexate).

II. ANALYSE DE LA LITTERATURE (EFFICACITE, PROTOCOL E) L’analyse a porté sur 5 recommandations (40-44), 1 rapport d’évaluation HAS (1), 1 revue systématique (27), 1 étude non comparative rétrospective, NPIV (57).

Par définition, ont été exclues de l’analyse les publications antérieures et/ou incluses dans les recommandations, de faible niveau de preuve et/ou de faible effectif. Cependant, elles pourront être identifiées lorsque certains de leurs résultats cités par les recommandations ont été extraits (27,58-64).

Les résultats rapportés ont concerné les taux de réponse à la PCE (complète, partielle ou globale) évaluée par l’amélioration du score cutané, la survie et l’efficacité de la PCE en association ou non avec des traitements combinés. Les conditions de réalisation (durée des protocoles, fréquence) ont fait l’objet de recommandations.

L’analyse à été limitée par l’hétérogénéité des études, en particulier, par l’absence de précision concernant :

– les stades de la maladie, la présence ou non de clone T circulant ;

– les traitements antérieurs ou concomitants ;

– le protocole de PCE, la durée de protocole, et

– la définition des critères de jugements, en particulier la définition des sujets répondeurs (réponse définie soit par une amélioration >25 % du score cutané, soit par une amélioration > 50 % du score cutané).

L’ensemble des études incluses ou non dans les recommandations sont de faible niveau de preuve (NPIV). Les résultats doivent être interprétés avec prudence dans la mesure où les études ne sont pas comparatives.



II.1 Recommandations Les principaux points de chaque recommandation sont reportés ci dessous.

• Recommandation de la British Association of Dermatologists (43)

En 2003, les recommandations anglaises concernant la prise en charge des LCCT primaires ont indiqué que la PCE devait être considérée comme une option thérapeutique pour les patients atteints de lymphomes T épidermotropes parmi les autres formes d’immunothérapies (dont interféron alpha), en particulier en cas d’inefficacité de la chimiothérapie.

• Recommandation du British Photodermatology Group et du U.K. Skin Lymphoma Group (42)

Une recommandation anglaise émise en 2006 concernant les indications de la PCE, a conclu à l’indication de la PCE dans les lymphomes T épidermotropes. Il a été indiqué la nécessité d’étude complémentaire sur l’association de la PCE au traitement par interféron alpha. Enfin, la PCE n’est pas recommandée dans le cas de LCCT non érythrodermique.

• Recommandation de l’European Organization of Research and Treatment of Cancer (44)

Une recommandation européenne sur la prise en charge du MF et du SS a conclu à l’inclusion de la PCE dans le traitement de première intention et a relevé que la PCE était bien tolérée avec des effets indésirables faibles. Le protocole était généralement de 2 jours consécutifs toutes les 4 semaines sur une période de 6 mois jusqu’à évaluation de la réponse, et maintien de la procédure en fonction de la réponse au traitement et la sévérité de la maladie. Il a été aussi indiqué dans la recommandation que les taux de réponses à la PCE semblaient être augmentés lors du traitement concomitant avec immunomodulateurs dont l’interféron alpha.

• Recommandation de l’ECP Norcom Policy Development Group (41)

Les conclusions émises par le groupe anglais NORCOM (regroupement de 5 systèmes de soins régionaux anglais, Primary Care Trusts20 North Derbyshire, South Yorkshire and Bassetlaw Commissioning Consortium) en 2004 et réactualisées en 2008 pour la diffusion de la PCE au sein des centres anglais ont défini 4 critères de sélection des patients pour lesquels la PCE est recommandée dans le cas de LCCT : lymphomes épidermotropes, avec biopsie ganglionnaire positive, présentant des clones T circulants et un taux de cellules de Sezary circulants >10 %.

Un recueil de données à été demandé aux centres pratiquant la PCE incluant le nombre de procédures réalisées par patient et les principaux résultats cliniques.

Le protocole recommandé (41) est de 1 cycle (2 séances sur 2 jours consécutifs) toutes les 4 semaines sur une période de 6 mois, avec une évaluation de la réponse (score cutané, comptage cellules de Sezary, recherche de l’absence de clone T périphérique), et maintien de la procédure selon la réponse au traitement et la sévérité de la maladie.

En l’absence de réponse au traitement (< 25 % baseline), le traitement par PCE ne devrait pas être maintenu. En cas de réponse maximale (amélioration> 50 %, avec une stabilité supérieure à 3 mois), le traitement recommandé est de 1 cycle, 2 fois par mois pendant 6 mois, puis 3 fois par mois pendant 9 mois.

• Recommandation UK Consensus statement (40)

20 Primary care trust, système de soins : ensemble des dispositions législatives et réglementaires concernant les soins aux malades, ainsi que les administrations, personnels et équipements qui contribuent à ces soins. http://www.bdsp.ehesp.fr/Thesaurus/Scripts/Show.bs?bqSync=1&Id=52



Cette récente recommandation anglaise émise en 2008 a été basée sur 30 études sur les LCCT, publiées entre 1987 et 2007 et ayant inclus 689 patients, tous stades confondus.

Les principaux résultats rapportés sont les suivants :

� Pour le taux de réponse à la PCE :

Le taux moyen de réponse globale (complète, partielle, mineure21) à la PCE rapporté a été de 63 % [43-100 %] (30 études, n = 689). Le taux moyen de réponse complète a été de 20 % (27 études, n= 527).

Les paramètres prédictifs favorables à une réponse au traitement par la PCE (monothérapie ou en combinaison) ont été : l’érythrodermie, un diagnostic datant de moins de 2 ans, un nombre de leucocytes < 20,109/L, la présence de cellules de Sézary circulantes < 10-20 %, l’absence d’adénopathie palpable ou d’atteinte viscérale, l’absence d’une chimiothérapie intensive préalable.

� Pour la survie

Pour des patients atteints de SS, la survie moyenne varie selon les différentes études, avec une durée comprise entre 30 mois et 60 mois.

Concernant l’amélioration de la survie par la PCE, les résultats sont contradictoires avec des études qui ont rapporté soit une amélioration de la survie (61,62), soit une absence d’amélioration de la survie (58,59). Il n’y a pas eu d’études prospectives ou contrôlées s’intéressant aux effets de la PCE sur la survie.

� Pour les traitements combinés

Plusieurs études non contrôlées non randomisées incluses dans l’analyse des recommandations ont rapporté des résultats sur des patients pour lesquels la PCE a été associée à des traitements thérapeutiques conventionnels (interféron alpha, et/ou bexarotène et/ou rétinoïdes, et/ou Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor : GM-CSF).

Dans une étude (n = 47) (65), les taux de réponse à la PCE ont été similaires entre les sous groupes, PCE en monothérapies ou combinée (interféron alpha, et/ou bexarotène et/ou rétinoïdes, et/ou GM-CSF).

Une étude rétrospective non contrôlée (n = 84) (66) a rapporté les résultats d’une analyse en sous groupes selon l’existence de traitements conventionnels (interféron alpha, et/ou bexarotène et/ou rétinoïdes, et/ou GM-CSF) combinés ou non à la PCE. Le temps de réponse à la PCE a été identique pour les sous groupes ayant reçu la PCE en monothérapie (n = 54) ou combinée (n = 32). Le taux de réponse partielle (> 50 % d’amélioration du score cutané) a été légèrement supérieur chez les groupes à traitements combinés (56 % versus 43 %).

Une augmentation du taux de réponse au traitement pour les patients ayant reçu un traitement combiné (PCE + interféron alpha) a été rapportée dans plusieurs études non contrôlées non randomisées (60,61,64).

L’intérêt d’associer la PCE à d’autres thérapeutiques médicamenteuses n’a pas été démontré par des études contrôlées ou randomisées.

En conclusion, les auteurs ont défini les critères d’éligibilité des patients, les conditions de réalisation du traitement, les critères d’évaluation de la réponse au traitement PCE. Les principales recommandations émises (40) sont :

21 Avec définition : réponse partielle : >50 % d’amélioration du score cutané ; réponse mineure :>25 % d’amélioration du score cutané



– Les critères d’éligibilité à la PCE qui ont été définis sont un LCCT érythrodermique stade III ou IVA (critère majeur), avec un ou plusieurs critères mineurs suivants : la présence confirmée de clones T circulants, et/ou un taux de cellules de Sézary circulantes >10 % des lymphocytes et/ou un ratio CD4/CD8>10.

– Selon la recommandation, les contre indications à la PCE sont les patients photosensibles, allergiques au psoralène, présentant une aphakie (en raison du risque accru de dommages rétiniens en l’absence de cristallin), ou les femmes enceintes. D’autres contre indications ont été reliées aux contraintes techniques22. Il n’est pas recommandé de réaliser la PCE chez des personnes ayant des antécédents de thrombocytopénie induite par l’héparine (si celle ci est utilisée pour le rinçage de la ligne vasculaire) ou ayant un poids inférieur à 40kg (en raison des variations de volumes prélevés).

– En raison de la rareté de littérature, il a été indiqué par les auteurs que des études complémentaires seraient nécessaires pour statuer sur les populations avec métastases de stade IVB.

– Le protocole recommandé est de 1 à 2 cycles sur 2 jours consécutifs toutes les 4 semaines pendant 6 mois. Les patients symptomatiques, stade B2 présentant un taux de cellules de Sézary>1 000µL pourraient bénéficier de traitement plus intense.

– Les définitions de la réponse ont été précisées :

� Réponse complète score cutané = 0, sans manifestation sanguine périphérique ou lymphoadénopathie palpable ;

� Réponse partielle : (i) amélioration du score cutané 50-99 % chez les patients au stade III sans manifestation périphérique sanguine, ratio CD4/CD8 normal et nombre de cellules de Sezary <5 %, (ii) amélioration du score cutané 50-99 % chez les patients avec manifestation périphérique sanguine avec réduction du ratio CD4/CD8>50 % ou avec normalisation ou réduction du nombre de cellules de Sezary >50 % ; (iii) amélioration du score cutané 50-99 % chez les patients au stade IVA avec réduction >50 % du nombre de nodules lymphoïdes palpables (>15 mm).

� Réponse minimale : variation 0-50 % ; � Réponse maximale : réponse partielle stable plus de 3 mois.

– Selon les recommandations, le temps moyen de réponse au traitement est de 5 à 6 mois, avec comme facteur favorable une réponse précoce après 6 à 8 cycles qui pourrait être associée à une amélioration des résultats à long terme.

– Une évaluation intermédiaire à 3 mois devrait être réalisée permettant selon les cas d’envisager une combinaison de thérapeutique complémentaire (interféron alpha ou bexarotene). Les patients présentant une réponse partielle, minimale ou complète devraient poursuivre un traitement à la fréquence initiale jusqu’à obtention de la réponse maximale.

– Au maximum de réponse, la fréquence du traitement peut être diminuée (1 / 6 à 12 semaines) en l’absence d’échappement. En cas d’échappement, le traitement initial devrait être repris. Dans le cas d’un échec du traitement, celui-ci est observé à un temps moyen de 18 mois.

– L’arrêt du traitement devrait être envisagé pour les patients présentant une réponse minimale ou sans réponse après 6 mois de PCE, puis 3 mois supplémentaire de PCE avec des traitements complémentaires.

22 Systèmes et type d’appareillage non indiqués dans le texte des recommandations.



II.2 Rapport d’évaluation La Commission de la transparence (CT) a rendu un avis en septembre 2007 sur la spécialité UVADEX®, utilisée en système fermé THERAKOS23 (1).

Les indications et posologies d’UVADEX® retenues par l’avis de la CT ont été celles de l’AMM, à savoir : traitement palliatif des manifestations cutanées des lymphomes T cutanés (placards, plaques étendues, érythrodermie), résistants aux autres formes de traitement.

Pour le protocole, les précisions suivantes ont été apportées sur l’avis :

– le traitement doit être administré au patient pendant deux jours consécutifs tous les mois pendant six mois ;

– pour les patients qui ne présentent pas une réponse satisfaisante au traitement au bout de huit séances, le rythme d’administration peut être porté à deux jours consécutifs tous les quinze jours pendant les trois mois suivants ;

– le nombre de séances de photophérèse ne doit pas dépasser 20 en six mois.

II.3 Autres études Une revue systématique descriptive (27), avec une analyse selon les stades de la maladie et une étude non comparative rétrospective (NPIV) ultérieure aux recommandations les plus récentes (57) ont été sélectionnées et analysées.

• Une revue systématique descriptive (27) ayant inclus 18 études, n = 438, [1987-2001] a rapporté un taux de réponse globale de 56 % (tous stades confondus, 244/438) et un taux de réponse complète de 18 % (77/438, tous stades confondus). Il est à noter que la définition du patient répondeur variait selon les études (amélioration du score cutané > 25 % ou > 50 %).

Une analyse du taux de réponse selon le stade a été effectuée par les auteurs dont les résultats sont reportés dans le tableau 7 ci dessous.

Tableau 6. Réponse à la PCE selon les stades de la pathologie (classification clinique et stades cutanés), d’après Zic, 2003 (27).

Stade* Études (n)

Patients (n)

Réponse globale n-(%)

Réponse complète n-(%)

IB 8 25 16 (64 %) 7 (28 %)

IIA 5 25 14 (56 %) 6 (24 %)

IIB 5 19 10 (53 %) 5 (26 %)

III 5 28 10 (36 %) 5 (18 %)

IVA 8 86 44 (51 %) 17 (20 %)

IVB 4 11 3 (27 %) 1 (9 %)

Stade cutané

T1 2 7 4 (57 %) 3 (43 %)

T2 9 68 42 (62 %) 12 (29 %)

T3 6 44 14 (32 %) 7 (16 %)

T4 (érythrodermique) 14 224 129 (58 %) 29 (15 %)

SS† 8 105 45 (3 %) 10 (9 %)

Avec pour définition : * IB : >10 % surface corporelle patch ou plaque, sans ganglion palpable ; IIA : plaques, adénopathies palpables, biopsie négative ; IIB : tumeurs cutanées, sans ganglion palpable ; III : érythrodermie, sans ganglion palpable ; IVA : ganglion palpable, biopsie ganglionnaire positive ; IVB : avec atteint viscérale ; T2 : plaque/patch généralisé ; T3 : tumeurs ; T4 : érythrodermie ; † Syndrome de Sézary

• Une étude (57) récente, non comparative rétrospective, (NPIV, n=13) a eu pour objectif d’évaluer l’efficacité de la PCE selon un protocole modifié pour des raisons organisationnelles24 et n’incluant qu’une seule séance de PCE par semaine. Le

23 UVADEX 20µg/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine. Boîte de 12 flacons de 10 mL (CIP : 570 392-4) 24 Difficulté d’aménagement du temps pour les patients et mise à disposition au plus grand nombre de patients. Le protocole majoritairement décrit par les études inclus 2 séances sur 2 jours consécutifs.



protocole complet a été de 1 séance/semaine pendant 6 semaines puis 1 séance/2 semaines pendant 6 semaines enfin de 1 séance/mois sans limite de temps.

– Le taux de réponse globale a été de 62 % (8/13) avec 25 % de réponse complète (2/8) et 75 % de réponse partielle (6/8).

– Le taux de survie sans progression a été de 55 % à 24 mois (médiane à 28 mois). La survie globale attendue à 4 ans est de 82 %.

II.4 Synthèse de la littérature En conclusion, 5 recommandations récentes, un rapport d’évaluation, 1 revue systématique descriptive, 1 étude non comparative rétrospective (NPIV) ont été sélectionnés pour l’analyse de l’efficacité dans l’indication LCCT.

La littérature est composée d’études de faible niveau de preuve, NPIV (études non comparatives, non contrôlées, rétrospectives, avec de faibles effectifs) et présente une grande hétérogénéité au niveau des populations, des protocoles ainsi que des critères de jugements.

• Efficacité

Les résultats sont à prendre avec prudence en l’absence de données comparatives. Cependant, les données permettent de dégager une tendance concernant l’efficacité de la PCE.

– Pour l’amélioration des scores cutanés, les taux de réponse à la PCE ont été compris entre 20 % (27 études, n=527) pour les réponses complètes et 63 % [43-100 %] (30 études, n=689) pour les réponses globales (associant réponse complète et partielle) selon la recommandation la plus récente. Ces taux varient en fonction du stade et de la gravité de la pathologie (1 revue systématique descriptive). Le temps moyen de réponse au traitement est de 5 à 6 mois (1 recommandation).

– Pour la survie, les résultats sont contradictoires (absence ou amélioration statistiquement non significative) et il n‘a pas été mis en évidence d’effet sur la survie par des études prospectives et contrôlées.

– Une augmentation du taux de réponse a été rapportée lors d’un traitement combiné, PCE + interféron alpha (3 études NPIV). Dans 2 autres études (NPIV), les taux de réponse étaient similaires ou légèrement supérieurs entre les sous groupes, PCE en monothérapie ou combinée à plusieurs traitements (interféron alpha, et/ou bexarotène et/ou rétinoïdes, et/ou GM-CSF). Il n’a pas été démontré l’intérêt d’associer la PCE à d’autres thérapeutiques médicamenteuses par des études contrôlées ou randomisées.

• Conditions de réalisations

Le protocole le plus souvent recommandé est de 1 à 2 séances sur deux jours consécutifs tous les mois pendant six mois avec évaluation de la réponse et maintien de la procédure selon la réponse au traitement et la sévérité de la maladie. Le nombre de séances de photophérèse ne doit pas être supérieur à 20 en six mois (1 rapport d’évaluation).

Dans la littérature, il n’a pas été identifié d’analyse des résultats selon la technique, système ouvert – système fermé, bien que l’essentiel des recommandations soient issues d’équipes anglo saxonnes où la technique en système fermé serait la plus répandue.

• Indications



D’après l’ensemble de la littérature analysée, la PCE est indiquée dans le traitement des manifestations cutanées des lymphomes T cutanés (placards, plaques étendues, érythrodermie), résistantes aux autres formes de traitement.

Les critères d’éligibilité des patients à la PCE qui ont été définis par la majorité des recommandations sont un LCCT érythrodermique stade III ou IVA (critère majeur), avec un ou plusieurs critères mineurs suivants : la présence confirmée de clones T circulants, et/ou un taux de cellules de Sezary circulantes < 10-20 % et/ou un ratio CD4/CD8 > 10.

La place de la PCE aux stades précoces du LCCT reste controversée. Selon les recommandations les plus récentes, la PCE n’est pas indiquée pour les stades non érythrodermiques.

III. POSITION DES EXPERTS Les experts ont confirmé qu’il n’existe pas de traitement curatif actuellement disponible dans le cas des LCCT aux stades avancés.

L’évaluation de la réponse à la PCE doit prendre en compte les critères cliniques (cutanés et ganglionnaires) et biologiques (hématologiques et immunologiques).

Selon les experts, malgré l’hétérogénéité des techniques, des procédures, et des protocoles, la pratique montre que la PCE peut être efficace dans le traitement du LCCT en termes de rémission des signes cliniques, des signes hématologiques et d’amélioration de la qualité de vie.

En accord avec les recommandations les plus récentes, la PCE est indiquée dans les formes érythrodermique de LCCT. Les experts ont repris les critères d’éligibilité suivants pour la PCE : un LCCT érythrodermique stade III ou IVA (critère majeur), avec un ou plusieurs critères mineurs suivants : la présence confirmée de clones T circulants, et/ou un taux de cellules de Sézary circulantes >10 % des lymphocytes circulants et/ou un ratio CD4/CD8>10.

Selon les experts, il n’existe pas de fondement scientifique au protocole le plus souvent décrit dans la littérature de 2 jours consécutifs sauf pour des questions organisationnelles.

Pour les experts, le choix du nombre de séances et de la fréquence dépend de l’évolutivité, de la masse tumorale et de la réponse du patient au traitement. Actuellement, selon les centres, le nombre de séances varie de 2/mois à 10/mois (protocole intensif).

Une évaluation intermédiaire est réalisée à 3 mois après le début du traitement. Sans aucune réponse à 3 mois, le traitement est arrêté ou modifié (intensification ou traitement combiné) avec une réévaluation 3 mois plus tard. En l’absence de réponse à 6 mois, il n’est pas licite, selon les experts, de poursuivre le traitement par PCE en monothérapie.

Pour les experts, les critères d’arrêt sont une progression de la pathologie sous traitement ou une absence de réponse à 6 mois des différentes combinaisons de traitements.

Dans la majorité des cas, en l’absence d’efficacité (PCE en combinaisons avec différents traitements) la durée maximale du traitement est de 1 an.

IV. CONCLUSION Dans l’indication des lymphomes cutanés à cellules T, l’analyse de la littérature a été basée sur 5 recommandations récentes, un rapport d’évaluation, 1 revue systématique descriptive, 1 étude non comparative rétrospective (NPIV).



Les études sont de faible niveau de preuve, NPIV (études non comparatives, non contrôlées, rétrospectives, avec de faibles effectifs) et présentent une grande hétérogénéité au niveau des populations, des protocoles ainsi que des critères de jugements. Ces éléments sont donc à prendre en compte dans l’interprétation des résultats.

Selon la recommandation de 2008, identifiée comme la plus récente, une amélioration des scores cutanés a été démontrée avec des taux de réponse à la PCE compris entre 20 % (27 études, n=527) pour les réponses complètes et 63 % (30 études, n=689) pour les réponses globales (associant réponse complète et partielle). Ces taux varient en fonction du stade et de la gravité de la pathologie (1 revue systématique descriptive). Le délai moyen de réponse au traitement est de 5 à 6 mois (1 recommandation).

Pour la survie, les résultats sont contradictoires (absence d’amélioration ou amélioration statistiquement non significative) et il n‘a pas été mis en évidence d’effet sur la survie par des études prospectives et contrôlées.

Une augmentation du taux de réponse a été rapportée lors d’un traitement combiné, PCE + interféron alpha dans 3 études (NPIV). Dans 2 autres études (NPIV), les taux de réponse étaient similaires ou légèrement supérieurs entre les sous groupes, PCE en monothérapie ou combinée à plusieurs traitements (interféron alpha, et/ou bexarotène et/ou rétinoïdes, et/ou GM-CSF). Il n’a pas été identifié d’études contrôlées randomisées concernant l’intérêt d’associer la PCE à d’autres thérapeutiques médicamenteuses.

En accord avec la littérature, les experts ont indiqué que l’introduction de la PCE dans la thérapeutique améliorait la rémission des signes cliniques, la rémission des signes hématologiques. Une amélioration de la qualité de vie a été également rapportée dans le traitement des lymphomes cutanés à cellules T érythrodermiques pour lesquels il n’existe pas de traitements curatifs aux stades avancés.

En conclusion, la PCE est indiquée dans les formes érythrodermiques de LCCT (littérature et avis d’experts).

Les critères d’éligibilité sont les suivants : un LCCT érythrodermique stade III ou IVA (critère majeur), avec un ou plusieurs critères mineurs suivants : la présence confirmée de clones T circulants, et/ou un taux de cellules de Sézary circulantes >10 % des lymphocytes circulants et/ou un ratio CD4/CD8>10.

Dans cette indication, la PCE est utilisée comme thérapeutique adjuvante, en complément des stratégies thérapeutiques habituelles.

La place de la PCE aux stades précoces du LCCT reste controversée. La PCE n’est pas indiquée pour les stades non érythrodermiques (littérature, avis experts).

Le choix du nombre de séances et de la fréquence dépend de l’évolutivité, de la masse tumorale et de la réponse du patient au traitement (littérature, avis experts). Selon les centres, le nombre de séances varie de 2/mois à 10/mois (protocole intensif).

Le traitement est réalisé pendant 6 mois et comprend une évaluation intermédiaire de la réponse à 3 mois en vue du maintien de la procédure selon la réponse au traitement et de la sévérité de la maladie, de sa modification ou de son arrêt en l’absence de réponse (littérature, avis experts). Dans la majorité des cas, en l’absence d’efficacité (PCE en combinaisons avec différents traitements), la durée maximale du traitement est de 1 an (avis d’experts).

Des données comparatives seraient nécessaires pour confirmer les résultats extraits de la littérature en particulier notamment sur l’existence d’effets sur la survie et pour préciser la place de la PCE dans la stratégie de prise en charge.



MALADIE DU GREFFON CONTRE L ’HOTE

I. GENERALITES

Allogreffe de cellules hématopoïétiques

L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) constitue un traitement curatif des hémopathies malignes et de certaines maladies de la moelle osseuse ou du système immunitaire (notamment les aplasies médullaires, les hémoglobinopathies, les déficits immunitaires congénitaux) (67,68).

L’allogreffe a schématiquement pour objectif de remplacer une moelle pathologique par une moelle fonctionnelle, et dans certains cas de permettre l’éradication d’un clone malin dans les hémopathies malignes.

Sur les 4 239 greffes CSH réalisées en 2007 en France, il a été rapporté 1 379 allogreffes (données Agence de la biomédecine (ABM)) (69).

Maladie du greffon contre l’hôte

La maladie du greffon contre l’hôte ou encore appelée la réaction du greffon contre l’hôte (GVHD : graft versus host disease) est l’une des réactions immunologiques qui, avec le rejet de greffe, peut accompagner la greffe de CSH.

La GVHD est une des causes principales d’échecs de la transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques. Il s’agit de l’équivalent d’une maladie auto immune généralisée touchant de nombreux organes (peau, foie, yeux, poumons, tube digestif) et s’accompagnant secondairement d’un déficit immunitaire responsable d’infections sévères (4,70).

Elle résulte de la reconnaissance d’alloantigènes (majeurs ou mineurs d’histocompatibilité) du receveur par les lymphocytes T du donneur25. La physiopathologie de la GVHD n’est pas encore parfaitement connue. Elle fait intervenir l’immunité cellulaire, humorale et des phénomènes inflammatoires (4,70). Trois conditions sont nécessaires au développement d’une GVHD :

– présence de cellules immunocompétentes dans le greffon ;

– différence hôte-donneur au niveau des antigènes majeurs ou mineurs d’histocompatibilité capables d’être reconnus comme étrangers par le système immunitaire du donneur ;

– hôte immunodéprimé incapable de rejeter les cellules du donneur.

Maladie du greffon contre l’hôte aiguë

La GVHD aiguë présente une fréquence de survenue maximale entre les 2e et 4e semaines post greffe, mais elle peut se déclarer pendant les 3 premiers mois suivant la greffe.

Les cellules du donneur s’activent non seulement vis à vis d’allo antigènes du receveur, mais aussi de manière non spécifique. Il en résulte une activation et une prolifération de cellules de l’inflammation, ainsi qu’une augmentation de l’expression de différentes molécules de surface, en particulier de molécules d’adhésion et de cytokines (4,70,71).

La peau, le tube digestif et le foie en sont les organes cibles.

25 Si l’activation de ces lymphocytes peut provoquer des réactions délétères au niveau de certains organes cibles du receveur, elle peut aussi être responsable de la reconnaissance et de la destruction des cellules tumorales résiduelles du receveur, appelé effet greffon contre leucémie, GVL, graft versus leukemia. C’est cet effet qui justifie principalement la réalisation d’allogreffes de CSH dans les hémopathies malignes.



– L’atteinte cutanée, en général inaugurale, réalise un érythème morbilliforme parfois prurigineux. Son évolution peut se faire vers la diffusion des lésions qui deviennent confluentes et pourpres. À un stade ultérieur, peuvent, plus rarement, apparaître des décollements cutanés, d’abord localisés et provoqués (signe de Nikolsky), puis diffus et spontanés, réalisant au maximum une épidermolyse.

– L’atteinte digestive se manifeste par une diarrhée subaiguë associée ou non à des douleurs abdominales. La surinfection, les hémorragies associées, la dénutrition qui en découlent peuvent mettre en jeu le pronostic vital.

– L’atteinte hépatique, en règle générale plus tardive, est surtout biologique, associant à des degrés variables cytolyse et surtout cholestase, mais sans insuffisance hépatocellulaire.

En fonction du nombre et de la sévérité des localisations de la maladie, on classe la GVHD aiguë en quatre stades 1 à 4 et en grades I à IV (classification de Glucksberg) (70) (Voir annexe).

Maladie du greffon contre l’hôte chronique

La GVHD chronique apparaît essentiellement à partir du 3e mois. Les formes précoces, voire subaiguës intermédiaires, ne sont pas exceptionnelles (72,73). Généralement, la GVHD chronique est précédée d’une GVHD aiguë, mais elle peut également apparaître de novo.

La symptomatologie est celle d’une maladie auto immune. En raison de la multiplicité des organes cibles possibles, le tableau clinique est d’un grand polymorphisme, avec :

– atteinte cutanée, quasi constante ;

– atteinte des muqueuses ;

– atteinte hépatique très fréquente (95 % des cas) ;

– atteinte pulmonaire ;

– atteinte d’autres organes, en fréquence et sévérité variables.

La GVHD chronique est classée selon le site et la sévérité des atteintes (70) (voir annexe).

Incidence et survie

La GVHD, sous forme aiguë ou chronique, est la cause majeure de morbidité et de mortalité chez les patients traités par greffe de moelle allogénique.

– La GVHD chronique atteint 25 % des patients greffés avec un donneur géno identique et 49 % des patients greffés avec un donneur non apparenté et survivant plus de 150 jours après la greffe. Elle apparaît de novo ou plus souvent succède à une GVHD aiguë, avec ou sans intervalle libre. Les facteurs favorisants sont l’âge et la préexistence d’une GVHD aiguë (72).

– Environ un malade atteint sur trois meurt des conséquences directes ou indirectes (infection) de la GVHD aiguë. Le taux de mortalité des GVHD de grade III ou IV peut atteindre 90 %.

Traitements préventifs

En raison de la fréquence et de la gravité de la GVHD aiguë, un traitement préventif est systématiquement entrepris (70,72-76). Il consiste en :

– la manipulation du greffon avant la greffe avec déplétion in vitro de la moelle des lymphocytes T26 ;

26 Actuellement, la déplétion en lymphocytes T se fait le plus souvent par sélection positive des cellules souches CD34+. Cette technique est principalement utilisée dans les greffes à haut risque de GVHD. L’utilisation de techniques de déplétion T



– l’utilisation systématique d’un traitement immunosuppresseur associant ciclosporine et méthotrexate, ± bolus de méthylprednisolone, ± mycophénolate mofétil.

Traitements curatifs

Le traitement curatif est indiqué pour les GVHD de grade supérieur à I. Plusieurs traitements sont utilisés et associent corticoïdes, immunosuppresseurs27 et immunomodulateurs (70,72-76).

– Dans le cas d’une GVHD aiguë avec des atteintes modérées, le traitement curatif repose sur des bolus de méthylprednisolone à fortes doses, avec en parallèle l’optimisation de l’immunosuppression (ciclosporine, corticoïdes per os). En cas de résistance, des anticorps antilymphocytaires (ou globulines antithymocytaires) peuvent être utilisés. Dans le cas d’atteintes plus graves, des anticorps antilymphocytaires ou des immunoglobulines polyvalentes peuvent être utilisés.

– Pour la GVHD chronique, le traitement repose classiquement sur des associations parmi lesquelles les corticoïdes, la ciclosporine, l’azathioprine, le mycophénolate mofétil ou le thalidomide.

Pour les patients résistants ou réfractaires à ces traitements, des alternatives thérapeutiques sont nécessaires et en cours de développement (76).

II. ANALYSE DE LA LITTERATURE (EFFICACITE, PROTOCOL E) L’analyse a porté sur 3 recommandations (40-42), 1 revue systématique descriptive (4), 1 essai contrôlé randomisé (77), 1 étude comparative rétrospective (78), 3 études non comparatives rétrospectives ou prospectives (16,28,79).

Les études et revue systématique ont rapporté des résultats sur :

– La GVHD sur toute population : 3 études, n= 585 (4,77,79)

– La GVHD chez la population pédiatrique : 3 études, n=83 (16,28,78)

– La GVHD aiguë : 5 études, n= 209 (4,16,28,78,79)

– La GVHD chronique : 4 études, n=459 (4,16,28,77)

Les résultats rapportés ont concerné les taux de réponse à la PCE (complète partielle ou globale) évaluée par l’amélioration du score cutané, selon les organes cibles atteints et/ou selon la sévérité de la GVHD, l’impact de la PCE sur le traitement immunosuppresseur, en particulier sur la posologie. Les conditions de réalisation ont fait l’objet de recommandations.

L’analyse a été limitée par l’hétérogénéité des études, notamment en matière de : variabilité des critères de jugement d’efficacité de la PCE, non standardisation des critères de jugements, hétérogénéité des traitements combinés pouvant avoir une influence sur la survie indépendamment de la PCE (dose, durée, combinaison). En outre, l’intervalle entre le commencement de la GVHD et le traitement PCE varie selon les études.

Une seule étude comparative randomisée a été identifiée. La majorité des études sont de faible niveau de preuve, série de cas non comparative, de faible effectif. Les résultats doivent donc être interprétés avec prudence en l’absence de données comparatives.

présente trois inconvénients principaux : une incidence de rechutes plus élevée, une augmentation du risque de non prise ou de rejet, une aggravation du déficit immunitaire post greffe. 27 Les médicaments immunosuppresseurs agissent sur l’activation et la prolifération des lymphocytes T. Il existe trois niveaux d’action, correspondant à trois types d’immunosuppresseurs : - Les médicaments bloquant l’activation des lymphocytes T (ciclosporine, tacrolimus, corticoïdes) - Les médicaments inhibant l’initiation de la prolifération (sirolimus, évérolimus, anticorps monoclonaux) - Les médicaments bloquant la prolifération même (azathioprine, mycophénolate)



II.1 Recommandations Les points principaux de chaque recommandation sont reportés ci dessous.

• Recommandation du British Photodermatology Group et du U.K. Skin Lymphoma Group (42)

Les indications de la PCE retenues par cette recommandation émise en 2006 ont été les suivantes :

– GVHD aiguë, avec atteinte cutanée ou hépatique ;

– GVHD chronique avec atteinte cutanée, muqueuse ou hépatique.

La PCE n’était pas recommandé en cas de GVHD chronique gastro intestinale ou pulmonaire.

Selon l’analyse, un traitement intensif étant corrélé à une amélioration de la rapidité de contrôle de la maladie, le protocole recommandé était de 2 à 3 séances toutes les 1 à 3 semaines. Le protocole est généralement poursuivi pendant 4 mois avec une réévaluation pour adaptation (arrêt, diminution ou maintien) en fonction de la réponse.

• Recommandation de l’ECP Norcom Policy Development Group (41)

Les critères d’éligibilité à la PCE définis par le groupe anglais NORCOM (41) ont été les suivants :

– GVHD chronique démontrée par une biopsie positive ;

– GVHD aiguë de grade extensif ;

– intolérance ou résistance aux stéroïdes (prednisolone > 10 mg par jour) ;

– atteinte cutanée, muqueuse ou hépatique.

• Recommandation UK Consensus statement (40)

Cette récente recommandation anglaise de 2008 a été basée sur 23 études, n= 521 patients, toutes atteintes (peau, muqueuses, poumon, foie, système digestif), et tous traitements immunosuppresseurs confondus.

Les principaux résultats rapportés sont les suivants :

� Les meilleurs résultats sont rapportés dans les atteintes cutanées, muqueuses et hépatiques

• Taux moyen de réponse globale 68 % [29-100 %] dans les atteintes cutanées (18 études) et taux moyen de réponse globale 63 % (10 études) dans les atteintes hépatiques avec majorité de réponse partielle

• Taux moyen de réponse globale de 63 % (9 études) dans les atteintes des muqueuses

� Les sites d’expression de la GVHD sont des facteurs prédictifs de la réponse à la PCE

� Une réponse précoce à la PCE est un facteur prédictif favorable. En cas de GVHD aiguë la réponse apparait dans les 2 à 3 premières semaines. En cas de GVHD chronique, la réponse est plus tardive dans les 3 à 4 premiers mois avec un traitement de 2 séances par semaine.

Finalement, les principales conclusions ont été les suivantes :

– Les indications de la PCE sont les GVHD aiguës ou chroniques résistantes ou intolérantes aux corticostéroïdes ou celles dépendantes aux corticostéroïdes

– Le protocole standard recommandé est de 2 séances sur 2 jours consécutifs toutes les 2 à 4 semaines. Une intensification du protocole peut être envisagée en particulier dans le cas de la GVHD aiguë à raison de 2 à 5 séances par semaine pendant 2 à 4 semaines puis de 4 à 8 séances par mois pendant 12 à 16 semaines



II.2 Autres études

II.2.1 Populations adultes et pédiatriques confondues

• Une revue systématique descriptive (4) a rapporté une analyse de la réponse selon le type de GVHD avec :

– Pour la GVHD aiguë (6 études, n= 128) un taux moyen de réponse globale de 83 % pour l’atteinte cutanée [50-100], de 35 % [0-65] pour l’atteinte hépatique et de 75 % [60-100] pour l’atteinte digestive.

– Pour la GVHD chronique (16 études, n= 335) un taux moyen de réponse globale de 72 % pour l’atteinte cutanée [40-100], de 63 % [0-100] pour l’atteinte hépatique et de 74 % [0-95] pour l’atteinte digestive.

• Le seul essai contrôlé randomisé identifié (NPI, n = 99), publié en 2008 (77) a eu pour objectif d’évaluer l’efficacité et la sécurité de la PCE (PCE+traitement standard n = 48, versus traitement standard seul n = 47) dans la GVHD chronique résistante à la corticothérapie.

Les principaux résultats sont les suivants :

– une réduction du score cutané (évaluation en insu, selon le Total Skin Score, TSS, sur 10 régions du corps) a été rapportée pour les 2 groupes (14,5 % versus 8,5 %) mais sans différence significative (p = 0,48) ;

– une réduction significative de la dose de corticostéroïdes (de 25 % à 50 %) a été rapportée dans le groupe PCE (12 % versus 0 % p = 0,04) ;

– une amélioration globale (réduction du score cutané > 25 % + réduction de la consommation de corticostéroïdes > 50 %) significative a été rapportée dans le groupe PCE (8,3 % versus 0 % p = 0,04) ;

– les améliorations des scores cutanés et de la réduction de dose des corticostéroïdes ont été observées dans le groupe PCE au delà de 12 semaines et jusqu’à 24 mois. Cependant, l’absence de données pour le groupe témoin ne permettait pas d’effectuer une analyse comparative ;

– il n’a pas été rapporté de différence significative dans les taux d’effets indésirables (28,4 % groupe PCE versus 26 %, p = 0,78). Aucun n’a été corrélé à la technique PCE.

• Une étude rétrospective (79) (NPIV, n = 23, grade II à IV), dans le cas de GVHD aiguë, a rapporté :

– un taux global de réponse complète de 52 % avec variation selon le grade : un taux de 72 % pour le grade II, 42 % pour le grade III, 0 % pour le grade IV ;

– une amélioration se traduisant à 90 jours du début du traitement par une diminution du grade de la GVHD (réduction moyenne du grade de 2,8 à 1,4 ; p = 0,08) ;

– une réduction significative du traitement immunosuppresseur (réduction moyenne de 2,17 à 0,2 mg/kg p = 0,004).

II.2.2 Population pédiatrique

• Une étude rétrospective comparative, (NPIII n = 31) (78) dans le cas de GVHD aiguë a rapporté que :

– Les taux de réponse complète et partielle au traitement rapportés à 100 jours de la greffe ont été de, respectivement de 73 % et 44 % pour le groupe ayant subi la PCE ; et de 56 % et 27 % pour le groupe n’ayant pas reçu la PCE (pas d’analyse statistique).



– Une amélioration des taux de survie à 2 ans (survie globale, survie sans progression, survie sans événement) a été observée pour le groupe PCE par rapport au groupe sans PCE mais elle n’était pas statistiquement significative.

• Une étude rétrospective non comparative (NPIV, n = 25) (16) a montré que :

– Pour la GVHD aiguë, le degré de sévérité était un marqueur prédictif de réponse à la PCE : 100 % grade II et 30 % grade III-IV (RR 5,07 IC 95 % 2,2-5,5 ; p = 0,001) et un plus grand risque de décès pour les patients non répondeurs à la PCE (RR 5,26 IC 95 % 3,4-6,2 ; p = 0,02).

– Pour la GVHD chronique, l’absence d’atteinte viscérale était le marqueur prédictif de réponse à la PCE le plus important (RR 5,17 IC 95 % 2-4,9 ; p=0,001) et avec un plus grand risque de décès pour les patients non répondeurs à la PCE (RR 12,4 IC 95 % 8,4-16,9 ; p = 0,02).

• Une équipe française a publié plusieurs études non comparatives concernant la population pédiatrique (28-30). La plus récente étude (NPIV, n = 27) rapporte les résultats de cette équipe pour 27 patients incluant GVHD aiguë (n = 12) et GVHD chronique (n = 15). Il a été rapporté :

– Une survie globale de 73 %. De même, il a été rapporté 11/27 réponses complètes et 10/27 réponses partielles avec un nombre moyen de 23 séances par patient [10-68].

– Une réduction du traitement par corticoïdes à la 10e séance pour les 2 groupes : 63 % (GVHD aiguë) et 30 % (GVHD chronique).

A partir de ces résultats et d’une revue systématique descriptive des travaux de 10 études (n = 74), les auteurs ont proposé une stratégie de prise en charge de la GVHD chez l’enfant. Les critères d’éligibilité retenus par l’équipe française sont les suivants :

– GVHD sévère résistante aux stéroïdes, avec pour définition de la résistance

� Dans la GVHD aiguë : absence d’effet après 1 semaine de corticostéroïdes (> 2-5mg/kg/jour)

� Dans la GVHD chronique : stabilité de la maladie après 1 mois de traitement, réponse partielle après 2 mois de traitement ou progression de la maladie après 2 semaines de traitement stéroïde

– GVHD sévère avec intolérance aux corticostéroïdes en vue d’une réduction des posologies de stéroïdes

– GVHD de stade tardif ou en échec de traitement après plus de 3 lignes d’immunosuppresseurs

– GVHD aiguë de grade IV, pour laquelle la PCE est en association des premières lignes d’immunothérapie

– Pour les enfants de poids inférieur à 40 kg, la technique privilégiée est celle réalisée en système ouvert en raison du volume extra corporel moindre, de la collecte plus importante des CMN en moins de temps, facteur de tolérance important pour la population pédiatrique, du contrôle et de la réduction du volume final collecté.

II.3 Synthèse de la littérature L’analyse a été basée sur 3 recommandations récentes, 1 revue systématique descriptive, 1 essai contrôlé randomisé, 1 étude comparative et 3 études non comparatives.

En dehors de 2 études de niveau I et III, la littérature est composée d’études de faible niveau de preuve, NPIV (études non comparatives, non contrôlées, rétrospectives, avec effectifs faibles) qui présentent une grande hétérogénéité des populations, des protocoles et des critères de jugements. Les résultats sont à prendre avec prudence en



l’absence de données comparatives plus importantes. Cependant, les données sont en faveur de l’efficacité de la PCE.

• Efficacité

Les résultats sont similaires entre la population pédiatrique et adulte.

– Pour l’amélioration de scores cutanés

Les meilleures réponses à la PCE concernent les GVHD avec atteintes cutanées des muqueuses et hépatiques avec des taux moyens de réponse globale compris entre 63 % et 68 % (1 recommandation, 23 études, n=521).

� En ce qui concerne la GVHD aiguë, le taux moyen de réponse globale (1 revue systématique, 6 études n = 128), était compris entre 35 % [0-65] pour les atteintes hépatiques et 83 % [50-100] pour les atteintes cutanées.

� En ce qui concerne la GVHD chronique, le taux moyen de réponse globale (1 revue systématique,16 études, n = 335) était de 72 % [40-100] dans les atteintes cutanées, de 63 % [0-100] pour les atteintes hépatiques et de 74 % [0-95] pour les atteintes digestives.

La réponse maximale intervient pour la GVHD aiguë dans les premières semaines de traitement. Elle est plus tardive pour la GVHD chronique entre le 3e et le 4e mois (1 recommandation, 23 études, n=521).

Cependant, l’amélioration du score cutané pourrait ne pas être considérée comme le seul critère d’efficacité de la PCE car dans l’étude comparative randomisée (NPI, n = 99), la réduction du score cutané était supérieure dans le groupe avec PCE mais statistiquement non significative.

– Pour l’impact sur le traitement immunosuppresseur

Plusieurs études (1 étude NPI n = 99, 2 études NPIV n = 149) ont rapporté la diminution des doses de corticostéroïdes avec une réduction comprise entre 25 % et 50 % (p = 0,04) dans 1 étude NPI. Une amélioration globale incluant à la fois amélioration du score cutané et réduction des corticostéroïdes (> 50 %) a été rapportée par 1 étude NPI (n = 99).

• Conditions de réalisation

Le protocole standard recommandé est de 2 séances pendant 2 jours consécutifs toutes les 2 à 4 semaines. Une intensification du protocole pourrait être proposée en particulier dans le cas de la GVHD aiguë avec 2 à 5 séances par semaine pendant les 2 à 4ères semaines et 4 à 8 séances par mois pendant 12 à 16 semaines.

Le nombre moyen de séances rapporté était compris entre 13 à 23 séances par patient.

Dans la littérature, il n’a pas été identifié d’analyse comparative des résultats selon la technique, système ouvert/système fermé, bien que l’essentiel des recommandations soient issues d’équipes anglo saxonnes où la technique en système fermé serait la plus répandue.

Les éléments spécifiques du traitement PCE chez les enfants sont à la fois liés à la leucaphérèse (abord veineux, tolérance hémodynamique et métabolique et hématologique) et la tolérance psychologique. Pour ces raisons, le système dissocié avec séparateur cellulaire indépendant peut être privilégié chez les enfants de poids inférieur à 40kg (1 étude française).

• Indications

Les indications sont similaires pour les populations, pédiatrique et adulte.

Selon l’ensemble des recommandations, les indications concernent les GVHD, aiguë ou chronique, de grade extensif ou sévère, avec des atteintes préférentiellement



cutanées, muqueuses ou hépatiques, résistantes ou dépendantes aux stéroïdes et chez les patients intolérants aux stéroïdes.

III. POSITION DES EXPERTS Les experts ont souligné l’importante morbi mortalité de la GVHD et des traitements immunosuppresseurs.

Malgré une étude de niveau de preuve élevé (NPI) dans la GVHD chronique, les experts sont en accord pour constater le faible niveau de preuve de la littérature et le peu d’études comparatives. En outre, il a été noté que la majorité des études concernent la GVHD chronique et seules quelques études récentes concernent la GVHD aiguë.

GVHD chronique

En accord avec les recommandations récentes sur la GVHD chronique, les experts ont conclu que les indications de la PCE sont la GVHD chronique, extensive réfractaire ou dépendante ou les patients intolérants aux traitements immunosuppresseurs.

Pour les experts, le choix du nombre de séances et de la fréquence dépend des manifestations cliniques de la GVHD chronique, de l’évolutivité, et de la réponse du patient au traitement.

Selon les centres, le protocole appliqué dans la GVHD chronique est de 1 à 2 séances/semaine pendant 3 mois.

Une évaluation de la réponse est réalisée à 3 mois pour modulation du traitement (intensification, diminution).

En cas de réponse satisfaisante, le traitement PCE est maintenu dans l’objectif de diminuer le traitement immunosuppresseur. Dans ce cas, il est licite selon les experts de proposer ensuite un traitement d’entretien (avec maintien ou espacement progressif).

En cas de progression ou d’absence totale de réponse à 3 mois, le traitement est interrompu.

GVHD aiguë

En accord avec les recommandations récentes sur la GVHD aiguë, les experts ont conclu que les indications de la PCE sont la GVHD aiguë, sévère (grade≥ II) réfractaire aux traitements stéroïdes initialement recommandés (2mg/kg/jour), ou réfractaire à un autre traitement de 2e ligne ou en cas d’effet indésirable aux traitements immunosuppresseurs.

Pour les experts, le choix du nombre de séances et de la fréquence dépendent des manifestations cliniques de la GVHD aiguë, de l’évolutivité, et de la réponse du patient au traitement.

Dans le cas de la GVHD aiguë, il est recommandé, par les experts, de débuter par un traitement intensif et précoce.

Le rythme habituellement proposé est de 2 à 3 séances/semaine pendant 1 mois.

Il peut être intensifié à 5 séances/semaine selon l’état du patient.

Lorsque la phase aiguë de la GVHD est contrôlée, le traitement est adapté (association de corticoïdes et PCE) au cas par cas.

IV. CONCLUSIONS Dans l’indication de la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD), l’analyse de la littérature a été basée sur 3 recommandations récentes, 1 revue systématique



descriptive, 1 essai contrôlé randomisé, 1 étude comparative et 3 études non comparatives.

En dehors de 2 études de niveau I et III, les études sont de faible niveau de preuve, NPIV (études non comparatives, non contrôlées, rétrospectives, avec de faibles effectifs) et présentent une grande hétérogénéité au niveau des populations, des protocoles ainsi que des critères de jugements. Ces éléments sont donc à considérer dans l’interprétation des résultats.

Une amélioration des scores cutanés a été rapportée dans les GVHD, aiguë et chronique, avec atteintes cutanées, muqueuses ou hépatiques (littérature et avis d’experts). La réponse maximale intervient pour la GVHD aiguë dans les premières semaines de traitement. Elle est plus tardive entre le 3e et le 4e mois pour la GVHD chronique. Les taux moyens de réponse globale étaient compris entre 63 % et 68 % (1 recommandation, 23 études, n=521). Cependant, dans l’étude comparative randomisée (NPI, n = 99), la réduction du score cutané dans le groupe avec PCE était statistiquement non significative. Ce qui suggère que l’amélioration du score cutané pourrait ne pas être considérée comme le seul critère d’efficacité de la PCE.

La PCE présente un impact sur le traitement immunosuppresseur se traduisant par une réduction des posologies de corticostéroïdes, traitements standards (littérature, avis d’experts). Plusieurs études (1 étude NPI n = 99, 2 études NPIV, n = 149) ont rapporté la diminution des doses de corticostéroïdes comprise entre 25 % et 50 % (p = 0,04) dans 1 étude (NPI, n=99). Une amélioration globale incluant à la fois amélioration du score cutané et réduction des corticostéroïdes (> 50 %) a été rapportée par 1 étude NPI (n = 99).

En conclusion, la PCE est indiquée dans les GVHD aiguës ou chroniques, de grades extensifs ou sévères, réfractaires ou dépendantes des traitements initialement recommandés, ou en cas d’effet indésirable des traitements immunosuppresseurs (littérature et avis d’experts).

Dans cette indication, la PCE est utilisée comme thérapeutique adjuvante, en complément des stratégies thérapeutiques habituelles (littérature, avis experts). Selon les experts, la pratique de la PCE est de plus en plus importante dans le traitement curatif et préventif de la GVHD.

Le choix du nombre de séances et de la fréquence du traitement dépend des manifestations cliniques de la GVHD chronique ou aiguë, de l’évolutivité, et de la réponse du patient au traitement (littérature, avis d’experts).

Le protocole appliqué dans la GVHD chronique est de 1 à 2 séances/semaine pendant 3 mois, suivi d’un traitement d’entretien avec maintien ou espacement progressif (avis d’experts). En cas de progression ou d’absence totale de réponse à 3 mois, le traitement est interrompu.

Dans le cas de la GVHD aiguë, un traitement intensif et précoce est prescrit (littérature, avis d’experts). Le protocole appliqué est de 2 à 3 séances/semaine pendant 1 mois et peut être augmenté à 5 séances/semaine selon l’état du patient. Lorsque la phase aiguë de la GVHD est contrôlée, le traitement est adapté (association de corticoïdes et PCE) au cas par cas (avis d’experts).

Des données comparatives seraient nécessaires pour confirmer les résultats dégagés par la littérature en particulier pour la GVHD aiguë ainsi que pour préciser la place de la PCE dans la stratégie de prise en charge.



REJET DE GREFFE D’ORGANES

I. GENERALITES Données épidémiologiques sur les greffes d’organes

En France, il a été réalisé en 2008, 4 620 greffes d’organes (Données Agence de la BioMédecine, ABM) (69) réparties de la manière suivante :

– 2 937 greffes de rein (64 %) ;

– 1 011 greffes de foie (22 %) ;

– 360 greffes de cœur (8 %) ;

– 196 greffes de poumon (4 %) ;

– 19 greffes cœur-poumon (<1 %) ;

– 84 greffes de pancréas (2 %) ;

– 13 greffes d’intestin (<1 %).

Entre 2000 et 2005, la survie à cinq ans est de 75,63 % pour un greffé hépatique, de 80,1 % pour un greffé rénal, et de 42 % pour un greffé des poumons (données ABM) (69). Selon les données du Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation (1982-2000), la survie chez l’adulte est de 80 % à 1 an, de 66 % à 5 ans et de 47 % à 10 ans. Chez l’enfant la survie est de 78 % à 1 an et de 67 % à 5 ans, la mortalité étant significativement plus élevée chez les enfants greffés avant l’âge d’un an (80).

Rejet de greffe

Dans le cas de transplantation d’organe (cœur, poumon, foie, rein) le rejet de greffe est de 2 types :

– le rejet aigu, qui correspond à la réponse immunitaire cellulaire et humorale ;

– le rejet chronique, ou maladie chronique du greffon, qui apparaît plusieurs années après la greffe. Il combine des phénomènes immunitaires à d’autres causes d’altération du greffon.

Les rejets et leur incidence sont différents selon les organes cibles.

Ainsi pour exemple :

– Rejet de la greffe cardiaque

Le rejet de greffe aigu est le plus commun avec 1 à 3 épisodes la 1ère année suivant la greffe. En dépit du traitement préventif, le rejet de greffe reste une cause de la mortalité chez près de 1/3 des patients en 5 ans (81,82).

L’incidence du rejet aigu varie selon la technique diagnostique. Près de 50 % des patients greffés connaissent un épisode de rejet de gravité variable, avec 6 % à 10 % de lésions sévères dans un délai moyen de survenue compris entre 3 à 5 ans.

Les rejets aigus cortico résistants, et les rejets aigus récurrents sont peu fréquents mais ils exposent le patient au risque accru de la maladie vasculaire du greffon cardiaque28, dont ils sont l’un des déterminants.

28 La maladie vasculaire du greffon cardiaque atteint de façon chronique les patients transplantés, dans des délais variables (6 mois à plusieurs années). Elle se traduit par une obstruction progressive des vaisseaux coronaires due à une prolifération sous intimale, aboutissant à la destruction du greffon cardiaque par des infarctus silencieux. En dehors de la retransplantation, qui expose à un risque de récidive, et de l’angioplastie avec stent actif, il n’y a pas de traitement réel de cette maladie. C’est surtout la prévention de cette complication qui fait l’objet des travaux actuels et qui repose sur la prévention des épisodes de rejets aigus, notamment les rejets tardifs, et les rejets récidivants.



– Rejet de la greffe pulmonaire

Les rejets aigus lors de la 1ère année suivant la greffe, touchent 50 % à 70 % des transplantés, avec une incidence de 1 à 2 rejets/an/patient. La fréquence et l’intensité de ces rejets aigus sont des facteurs prédictifs de survenue de la défaillance chronique du greffon pulmonaire. Celle-ci survient chez 30-60 % des patients transplantés et se traduit par une insuffisance respiratoire chronique obstructive irréversible, appelé Syndrome de Bronchiolite Oblitérante (BOS). La médiane de survie après le début de la BOS est de 2 à 4 ans.

Traitements et options thérapeutiques des différent s rejets

Les protocoles d'immunosuppression sont variables en fonction du type de greffe et des conditions immunologiques de la greffe.

Dans la prévention et le traitement des rejets de greffe, ils sont toujours composés de plusieurs médicaments immunosuppresseurs. Les objectifs sont d'obtenir une meilleure efficacité en agissant à différents niveaux, et une meilleure tolérance quant aux effets indésirables dose dépendants par la diminution des posologies utilisées.

Plusieurs classes de médicaments peuvent être utilisées :

– Les inhibiteurs de la calcineurine : ciclosporine, tacrolimus

– Les inhibiteurs de la synthèse des bases puriques ou antimétabolites : aziathioprine, 6-mercaptopurine, méthothrexate, mycophénolate mofétil, mycophénolate sodique

– Les corticostéroïdes : méthylprednisolone, prednisolone, prednisone

Les traitements immunosuppresseurs ont cependant de nombreux effets indésirables et exposent le patient à deux types de complications : les infections quelles soient bactériennes, virales ou fongiques et, l’augmentation de l’incidence des néoplasies, directement reliée au degré de l’immunosuppression.

Les corticoïdes à fortes doses utilisés historiquement pour traiter les crises de rejet, sont utilisés de manière permanente pour prévenir les récidives de rejet.

Le traitement du rejet cortico résistant repose sur l’administration d’anticorps soit polyclonaux (type thymoglobine), soit, notamment dans des rejets de grade élevé ou après échec des anticorps polyclonaux, d’anticorps monoclonaux, dirigés contre le récepteur CD3 (OKT3) (83).

Dans les cas de rejets récurrents, une augmentation progressive de l’immunosuppression de base (multiplication des bolus d’immunosuppresseurs) est progressivement réalisée avec des combinaisons différentes29 (83).

II. ANALYSE DE LA LITTERATURE (EFFICACITE, PROTOCOL E) L’analyse a porté sur 3 recommandations (40-42), 1 essai contrôlé randomisé (84), 1 étude comparative prospective (85), 8 études non comparatives rétrospectives ou prospectives (86-93).

Les études ont porté sur :

– la greffe cardiaque, 3 études, n=63 (84,86,87) ;

– la greffe pulmonaire, 3 études, n=46 (88-90) ;

– la greffe hépatique, 3 études, n= 205 (85,91,92) ;

– la greffe rénale, 1 étude, n=7 (93).

29 Pour exemple : ciclosporine ou mycophenolate ou l’azathioprine et les corticostéroïdes, permutation de la ciclosporine pour le tacrolimus, de l’azathioprine pour le myophénolate



Ont été exclues de l’analyse les publications antérieures et/ou incluses dans les recommandations ou à très faibles effectifs (n ≤ 7) et faible niveau de preuve ou rapportant des résultats à court terme, en particulier :

– pour la greffe cardiaque, ont été exclues de l’analyse, 3 études rapportant des résultats à court terme après 1 cycle de PCE (94-96) et 3 études à faible effectif et NPIV (97-99) ;

– pour la greffe pulmonaire, 4 études à faible effectif et faible NP (100-103) ;

– pour la greffe hépatique, 2 études à faible effectif et NPIV (104,105) ;

– pour la greffe rénale, 2 études à faible effectif et NPIV (106,107).

La comparaison entre les études reste très limitée par la grande variabilité des critères de jugements d’efficacité de la PCE, la non standardisation de ces critères et leur évaluation subjective, l’hétérogénéité des protocoles, l’hétérogénéité des traitements combinés. En dehors d’une étude comparative randomisée, NPI, dans la greffe cardiaque et une étude comparative non randomisée, NPIII, dans la greffe hépatique, les études sont de faible niveau de preuve, monocentrique, non comparative et/ou à faible effectif.

II.1 Recommandations Une recommandation récente conclut que la PCE est indiquée dans la prévention du rejet cardiaque (40) mais que les preuves sont faibles pour la prévention de rejets de greffe d’autres organes (rein, poumon, foie), sans apporter de précision sur la littérature analysée.

II.2 Autres études Les résultats des études sont présentés selon le type de greffe.

II.2.1 Transplantation cardiaque

• Dans un essai contrôlé randomisé de 1998, (NPI n=60) (84), il a été rapporté que :

– Le nombre moyen d’épisodes de rejet à 6 mois a été significativement inférieur pour les patients traités avec PCE en plus du traitement standard (3 immunosuppresseurs) : 1,44±1,0 vs 0,91±1,0 p = 0,04. Le nombre de rejet (2 épisodes ou +) a été significativement inférieur dans le groupe PCE (18 % vs 48 % p = 0,02).

– Il a été plus fréquent de ne pas développer d’épisode de rejet dans le groupe PCE (RR = 2,1 IC 95 % [0,9-5,2]). Le risque relatif de développer « 2 ou plus » épisodes de rejet a été plus important pour le traitement standard (RR = 2,6 IC 95 % [1,2-6,0]).

– Il n’y a pas eu de différence significative entre les groupes pour la survie (à 6 et à 12 mois), le délai d’apparition du premier épisode de rejet (38,9 jours±42,1 vs T 30,40 jours±32,8 p = ns).

• Une étude rétrospective (NPIV n = 22) (86) a rapporté des pourcentages d’épisodes de rejet inférieurs dans le cas d’un traitement PCE intensif (22 cycles de 2 séances consécutives pendant 6 mois) par rapport à un traitement plus léger (12 cycles sur 6 mois) :

– Le nombre moyen d’épisodes par patient a été plus faible dans le groupe intensif (de 0,8 versus 1,36)

– Les délais de résolution du rejet après un cycle de PCE ont été moindres dans le groupe PCE intensif (13,8 jours versus 29 jours).

• Dans une étude rétrospective non comparative (NPIV n=11) (87) il a été rapporté pendant les 6 mois de traitement PCE, une réduction de la sévérité du grade du



rejet (déterminé par biopsies extramyocardiques) avec une diminution des pourcentages de grade 3A-3B (42 % à 18 %) et une augmentation des grades 0-1A (46 % à 72 %). De même, lors du traitement PCE, une diminution des doses d’immunosuppresseurs a été rapportée, quelle que soit la combinaison.

II.2.2 Transplantation poumon

• Une étude non comparative rétrospective (NPIV n=12) (88) a montré un ralentissement du déclin des fonctions respiratoires (déclin du Volume Expiratoire Maximal par seconde, FEV1, 12ml/mois vs 112ml/mois p=0,001) pour un groupe de patients atteints de Syndrome de Bronchiolite Oblitérante (BOS) et une stabilisation du statut clinique pour un groupe de patients ayant présenté des rejets aigus récurrents (2 cas d’épisode de rejet aigu, pas de BOS). La survie médiane après la PCE était de 4,9 années [0,5-8,4], avec 4 décès en raison de BOS.

• Une étude non comparative rétrospective (NPIV n = 14) (89) a rapporté après traitement PCE un taux médian de survie de 43 mois ± 12 pour un groupe de patients présentant des BOS de grade [0 à 1] et un taux médian de survie de 14 mois ± 10 pour un groupe de patients présentant des BOS de grade [2 à 3].

• Dans une étude rétrospective non comparative (NPIV n = 8) (90), une amélioration de la fonction pulmonaire (taux de changement FEV1, p=0,025) a été rapportée après le traitement PCE. Le taux de survie rapporté était de 88 % à 36,4 mois [4-72]. Il était supérieur à celui observé par les auteurs de manière indirecte dans une autre étude (45 %).

II.2.3 Transplantation foie

• Dans une étude comparative prospective (NPIII n = 36) (85), il a été rapporté que :

– L’intervalle moyen d’introduction du traitement basé sur les inhibiteurs de la calcineurine (calcineurine inhibitor, CNI) a été de 12,9 jours ± 12,8 [4-55] pour le groupe traité par PCE par rapport au groupe standard où le traitement CNI était introduit dès le 1er jour de greffe.

– La survie à 6 et à 12 mois avec un greffon fonctionnel était significativement plus élevée chez le groupe traité par PCE.

• Une étude rétrospective non comparative (NPIV n=131) (91) publiée par la même équipe a eu pour objectif de déterminer l’efficacité de la PCE en termes de : (i) délais d’introduction CNI (n=36), (ii) de prévention rejet aigu chez donneurs incompatibles (n=11), (iii) de contexte de patients greffés infectés par le virus de l’hépatite C, VHC(+)30 (n=78).

– Les résultats reprenaient ceux précédemment publiés (85) en matière de délai d’introduction de CNI par traitement PCE.

– Une absence de rejet aigu à un suivi médian de 568 jours a été rapportée dans un sous groupe de patients (n = 11) greffés avec donneurs ABO incompatibles.

– Sur le 3e sous groupe à contexte VHC(+) (n = 78), l’introduction du traitement préventif antiviral a été rapportée chez 69 % (54/78) des patients avec un délai médian de 14 jours après la greffe [7-130]. Le traitement antiviral complet (durée médiane 346 jours) a concerné 66,7 % (36/54) avec un taux de réponse de 50 % à la visite de fin de traitement, End Of Treatment (EOT) et un taux d’indétectabilité du virus de 39 % maintenu à 6 mois après le traitement.

30 Dans le contexte d’infection au virus d’hépatite C HCV, la récurrence des rejets de greffe est corrélée à l’âge du donneur (risque élevé avec âge > 40 ans) et à une forte immunosuppression chez les patients. Une réduction de l’immunosuppression pourrait augmenter la survie du greffon et augmenter l’efficacité des traitements antiviraux conjoints (interféron et ribavirine).



• Enfin, une étude non comparative rétrospective (NPIV n = 302) (92) publiée par la même équipe avait pour objectif de déterminer à partir des résultats issus de 3 sous groupes historiques (n=302), la meilleure stratégie préventive. La PCE n’était pas pratiquée dans le groupe historique initial (trithérapie d’immunosuppresseurs). Elle a été introduite en 3e ligne dans le groupe intermédiaire (bithérapie d’immunosuppresseurs), et placé en 1ère ligne dans le groupe le plus tardif (monothérapie d’immunosuppresseurs).

– Le taux de mortalité globale était significativement inférieur dans le dernier groupe, bien que la moyenne d’âge ait été plus élevée dans ce groupe.

– Le traitement par PCE (p = 0,03) et par immunosuppresseur en monothérapie (p < 0,027) a été identifié parmi les variables associées à une meilleure survie (analyse univariée).

II.2.4 Transplantation rénale

• Une étude non comparative rétrospective (NPIV n = 7) (93) a rapporté des taux de créatinémie compris entre 105 et 302 µM chez 7 patients avec un greffon fonctionnel lors d’un suivi compris entre 9 et 43 mois.

II.3 Synthèse de la littérature L’analyse a été basée sur 1 recommandation récente, 1 essai contrôlé randomisé, 1 étude comparative et 8 études non comparatives.

En dehors de 2 études de niveau I et III, la littérature est composée d’études de faible niveau de preuve, NPIV (études non comparatives, non contrôlées, rétrospectives ou à effectifs faibles). Elles présentent une grande hétérogénéité des populations, des protocoles et des critères de jugements. Les résultats sont à prendre avec prudence en l’absence de données comparatives plus importantes. Cependant, les données permettent de dégager une tendance concernant l’efficacité de la PCE.

• Efficacité

Les résultats attendus en matière d’efficacité concernent le traitement ou la prévention des rejets de greffe.

– Pour le rejet de greffe cardiaque

Dans la prévention du rejet cardiaque, sous traitement PCE combiné au traitement standard par immunosuppresseurs, les résultats de 3 études (1 NPI, 2 NPIV, n= 93) sont convergents et rapportent une diminution du risque de rejet à 6 mois sans augmentation de la fréquence d’infection, une diminution du nombre d’épisodes de rejet ou une réduction de la sévérité du grade de rejet.

Dans une étude (NPI, n=60), le risque relatif de ne pas développer d’épisode de rejet a été plus fréquent dans le cas de traitement combiné à la PCE (RR=2,1 IC 95 % [0,9-5,2]) et celui de développer « 2 ou plus » épisodes de rejet a été plus important pour le traitement standard sans PCE (RR=2,6 IC 95 % [1,2-6,0]).

– Pour le rejet de greffe pulmonaire

Une amélioration dans la prévention du rejet pulmonaire a été rapportée dans 3 études (NPIV, n=34) avec un ralentissement du déclin de la fonction pulmonaire sous traitement PCE chez des patients présentant une BOS.

– Pour le rejet de greffe hépatique

Dans la prévention du rejet de transplantation hépatique, le traitement PCE a été corrélé à une augmentation du délai d’introduction du traitement standard basé sur les inhibiteurs de la calcineurine de près de 13 jours et à une amélioration significative de la survie à 6 et à 12 mois dans une étude (NPIII, n= 36).



Des résultats convergents ont été rapportés par 2 études de NPIV sur de plus grands effectifs (n=137 et n=302) réalisées par le même centre.

• Conditions de réalisation

Le protocole pratiqué le plus souvent est de 2 séances sur 2 jours consécutifs par semaine pendant 6 mois. Il peut être de 2 séances toutes les 4 à 6 semaines dans la greffe du poumon.

Une intensification du protocole (22 cycles de 2 séances consécutives pendant 6 mois) pourrait être proposée car susceptible de diminuer le nombre de rejet de greffe cardiaque selon une étude (NPIV, n= 33).

• Indications

Selon la plus récente recommandation, la PCE est indiquée « dans la prévention du rejet cardiaque selon un haut niveau de preuve et dans la prévention du rejet pulmonaire, rénale ou hépatique selon des niveaux de preuve faible ».

Dans la littérature, il n’a pas été identifié d’analyse comparative des résultats selon la technique, système ouvert–système fermé, bien que l’essentiel des recommandations soient issues d’équipes anglo saxonnes où la technique en système fermé serait la plus répandue.

III. POSITION DES EXPERTS Les experts ont indiqué que dans le cas de transplantation d’organe, la PCE est utilisée pour son effet sur :

– Le traitement et la prévention du rejet aigu récidivant et réfractaire

– L’épargne des immunosuppresseurs chez les patients infectés

– L’épargne des immunosuppresseurs chez les patients présentant une lymphoprolifération post transplantation

En outre, les experts ont apporté les précisions suivantes :

– L’intérêt de la PCE dans le traitement du syndrome de bronchiolite oblitérante (dès le stade O-p ou I) dans la greffe pulmonaire, où il n’existe pas d’alternative thérapeutique et dont la mortalité est importante.

– Une étude laisse supposer que la PCE pourrait être indiquée dans certains cas de rejet de greffe hépatique pour épargner l’immunosuppression notamment dans le cas de greffe de patients présentant une hépatite C.

Le protocole actuellement pratiqué en France en transplantation d’organe est le suivant :

– 2 séances/semaine pendant 4 semaines puis 1 séance/semaine en cas de rejet aigu. Dans les greffes cardiaques, l’écart entre les séances est adapté en fonction du résultat biopsique

– 2 séances/semaine pendant 4 semaines puis 1 séance/semaine en cas de rejet aigu dans le cas du rejet chronique dans la greffe pulmonaire

– La durée de traitement est comprise entre 3 mois pour la greffe cardiaque et jusqu’à plus de 6 mois pour la greffe pulmonaire (minimum pour observer l’apparition des premiers résultats).

– Les critères d’arrêts sont :

� Persistance des récidives de rejets après 3 mois de traitement pour toute greffe d’organe

� Absence d’effets favorables aux épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR) pour la greffe pulmonaire



IV. CONCLUSION

Dans l’indication de transplantation d’organe, l’analyse de la littérature a été basée sur 1 recommandation récente, 1 essai contrôlé randomisé, 1 étude comparative et 8 études non comparatives.

En dehors de 2 études de niveau I et III dans la greffe cardiaque et dans la greffe hépatique, la littérature est composée d’études, peu nombreuses, de faible niveau de preuve, NPIV (études non comparatives, non contrôlées, rétrospectives ou à effectifs faibles). La comparaison entre les études reste très limitée par l’hétérogénéité des greffes d’organes, par la grande variabilité des critères de jugements d’efficacité de la PCE, l’absence de standardisation de ces critères, l’hétérogénéité des protocoles et des traitements combinés. Ces éléments sont donc à considérer dans l’interprétation des résultats.

Dans la greffe cardiaque, sous traitement PCE combiné aux traitements immunosuppresseurs, il a été rapporté une diminution du risque relatif d’épisodes de rejet (1 étude, NPI, n=60), une réduction du nombre d’épisodes de rejet et de leur sévérité (3 études, 1 NPI, 2 NPIV, n= 93).

Dans la greffe pulmonaire, un ralentissement du déclin de la fonction pulmonaire chez des patients présentant un syndrome de bronchiolite oblitérante a été rapporté dans 3 études (NPIV, n=34).

Dans la greffe hépatique, la PCE a été associée à une introduction différée du traitement standard basé sur les inhibiteurs de la calcineurine et à une amélioration de la survie (1 étude, NPIII, n= 36).

En conclusion, la PCE est indiquée dans le cas de transplantation d’organe pour son effet sur la prise en charge thérapeutique et la prévention du rejet aigu récidivant et réfractaire (littérature et avis d’experts). Une épargne des immunosuppresseurs a été rapportée chez les patients infectés (littérature et avis d’experts) ainsi que chez les patients présentant une lymphoprolifération post transplantation (avis d’experts).

Dans cette indication, la PCE est utilisée comme thérapeutique adjuvante, en complément des stratégies thérapeutiques habituelles.

Le protocole actuellement pratiqué en France en transplantation d’organe est de 2 séances/semaine pendant 4 semaines puis de 1 séance/semaine en cas de rejet aigu (avis d’experts).

Le traitement est administré pendant 3 mois et jusqu’à plus de 6 mois dans le cas de la greffe pulmonaire, délai minimum pour observer les premiers résultats (avis d’experts). En cas de persistance des rejets après 3 mois pour toute greffe d’organes ou en l’absence d’effets favorables aux épreuves fonctionnelles respiratoires pour la greffe pulmonaire, le traitement est arrêté (avis d’experts).

Des données comparatives et sur plus grands effectifs seraient nécessaires pour confirmer les résultats dégagés par la littérature en particulier, ainsi que pour préciser la place de la PCE dans la stratégie de prise en charge.



DONNEES COMPLEMENTAIRES COMMUNES A TOUTES LES INDICATIONS

I. EFFETS INDESIRABLES La PCE est une technique extrêmement bien tolérée, quels que soient l’appareillage utilisé ou l’indication (39,108,109).

Les principaux effets indésirables qui ont été relevés sont les suivants :

– hypotension et hypovolémie (résultant du séparateur de cellules), hypocalcémie symptomatique ;

– arrêt de la procédure en raison d’un mauvais accès vasculaire périphérique ou central ;

– risque infectieux des abords veineux ;

– anémie ;

– douleur au point de ponction et intolérance psychologique (population pédiatrique).

Les taux rapportés dans la littérature sont de 3,5 % à 3,7 % des procédures.

Un registre italien (39) a rapporté sur un total de 791 séances de PCE les événements indésirables suivants :

– 30 cas (30/791 ; 3,7 %) de procédure interrompue pour cause de flux sanguin insuffisant ;

– 5 cas (5/791 ; 0,6 %) pour hypocalcémie symptomatique.

La pratique de la PCE est essentiellement limitée par la nécessité d’un bon abord veineux pouvant occasionner des arrêts de procédures, en particulier chez les enfants souffrants de GVHD (hyper utilisation des abords vasculaires en période post transplantation) (1 étude, n=27) (28).

L’immunité humorale et cellulaire est conservée. Aucune infection opportuniste ou néoplasie n’a été rapportée.

Des effets secondaires non spécifiques (nausées, vomissements) avaient été rapportés sur la période historique d’administration orale de 8-MOP (ancienne technique Therakos).

II. CONDITIONS DE REALISATION Les schémas sont différents selon les indications et les stades des maladies. Ils sont détaillés dans les parties précédentes de l’évaluation et ne sont pas repris ici.

II.1 Mise en œuvre pratique des procédures en systè me fermé Pour la technique Therakos, il existe une procédure interne permettant de formaliser les différentes étapes de l’organisation des soins (31) :

– accueil du patient et vérifications initiales ;

– explications fournies au patient ;

– vérification des données pré thérapeutiques ;

– paramétrage de la machine ;

– amorçage du kit ;

– procédures de sécurité ;



– établissement de l’accès veineux ;

– phase de prélèvement, « Après séparation dans une centrifugeuse à flux discontinu, le sang enrichi en leucocytes est recueilli dans une poche de photoactivation alors que les globules rouges et le plasma en excès sont réadministrés au patient » ;

– calcul des doses d’Uvadex®, déterminées en fonction du volume de sang traité selon la formule suivante : 0,017 x volume traité = volume de solution d’Uvadex® à ajouter ;

– lancement de la photoactivation, le cycle durant au maximum 90 minutes ;

– perfusion sur une durée de 15 à 20 minutes ;

– procédure de finalisation de la technique ;

– nettoyage de la machine ;

– examens du patient post procédure.

II.2 Mise en œuvre pratique des procédures en systè me dissocié Les équipes doivent réaliser un protocole de mise en œuvre et de traitement le plus précis possible (31).

Cette procédure doit inclure, outre tous les éléments concernant la prise en charge du patient lui-même, l’intégralité du cheminement des prélèvements réalisés à partir de la centrifugeuse à flux continu vers l’irradiateur à UVA, enfin la réinjection au patient et la finalisation de la technique.

Généralement, il est recommandé que le volume extrait (moins de 200 ml de sang enrichi pour 6 à 10 litres de sang traité) soit amené à un volume final de 300 ml par adjonction de sérum physiologique. La dose de 8-MOP 200 µg/10 ml à ajouter est alors de 3 ml (concentration d’environ 200 ng/ml).

II.3 Informations complémentaires En décembre 2009, le Collège de la HAS a demandé une information complémentaire sur les conditions de réalisation auprès de l’Etablissement français du sang (EFS).

En réponse à sa consultation, l’EFS a indiqué que « les évolutions à venir dans l’usage des techniques imposent une rigueur de contrôle qualité à chaque étape et la maitrise de la circulation extracorporelle face à des situations cliniques souvent délicates. La sécurité de ces procédures ne peut être assurée que par une habilitation31 des équipes. Ainsi, seuls des services pratiquant en routine l’hémaphérèse thérapeutique répondent aux exigences de maitrise de cet environnement. »

Les recommandations issues de cette consultation sont reportées dans la partie conclusion générale.

III. ESSAIS CLINIQUES EN COURS Plusieurs essais cliniques ont été identifiés. Ils concernent essentiellement les indications de GVHD. Sur les 24 études (9 en recrutement, 6 actives, 8 complétées, 1 terminée) identifiées sur le site du National Institutes of Health, les indications étudiées sont les suivantes :

– GVHD, 10 études (n = 30 à 180 patients)

31 Cette habilitation développée selon le guide de bonnes pratiques de thérapie cellulaire existe en tant que procédure interne à l’EFS.



– Lymphomes cutanés à cellules T, 3 études (n = 18 à 50)

– Rejet de greffe pulmonaire, 2 études (n = 16 à 20)

– Maladie de Crohn, 3 études (n = 4 à 25)

– Syndrome d’immunodéficience humaine Sida, 2 études (n = 10)

– Polyarthrite rhumatoïde, 1 étude (n = 90)

– Maladie bulleuse, 1 étude (n = 10)

– Lichen plan, 1 étude (n = 14)

– Resténose après angioplastie, 1 étude (n = 120)

En France, deux études ont été identifiées par les experts concernant la GVHD : un essai prospectif pour l’utilisation de la PCE en traitement préventif de la GHVD chez l’adulte ainsi qu’une étude dans le traitement curatif de la GVHD aiguë dans la population pédiatrique.



CONCLUSION GENERALE ET PERSPECTIVES

Ce rapport concerne l’évaluation de la PCE technologie de santé associant un acte médical à un médicament.

La PCE est un traitement adjuvant en complément des stratégies thérapeutiques habituelles dans le traitement de pathologies liées à un dysfonctionnement du système immunitaire : lymphomes cutanés à cellules T, maladie du greffon contre l’hôte et rejet de greffe d’organes.

Dans ces situations cliniques, la PCE est utilisée comme thérapeutique adjuvante, en complément des stratégies thérapeutiques habituelles.

L’analyse de la littérature est basée sur 5 recommandations, 1 rapport d’évaluation, 3 revues systématiques descriptives, 20 études dont 2 essais contrôlés randomisés et 4 études comparatives. Sur les 5 recommandations sélectionnées, 3 recommandations ont eu pour objectif l’élaboration de RPC concernant la PCE. La plus récente des recommandations a été émise en 2008.

La littérature est composée essentiellement d’études de faible niveau de preuve, NPIV (études non comparatives, non contrôlées, rétrospectives, avec de faibles effectifs) et présentent une grande hétérogénéité au niveau des populations, des protocoles et des critères de jugements. Les résultats sont à interpréter avec prudence en l’absence de données comparatives. Cependant, ils sont en faveur de l’efficacité de la PCE.

– Une amélioration en termes de rémission des signes cliniques, des signes hématologiques et d’amélioration de la qualité de vie a été démontrée (littérature et avis d’experts) dans le traitement des lymphomes cutanés à cellules T érythrodermiques pour lesquels il n’existe pas de traitements curatifs aux stades avancés.

– Pour la GVHD, l’efficacité de la PCE s’est manifestée par une réduction des posologies de corticostéroïdes associée à l’amélioration des signes cliniques, notamment dans les atteintes cutanées, muqueuses et hépatiques. La PCE est un recours thérapeutique de plus en plus fréquent dans le traitement curatif et préventif des GVHD, aiguës et chroniques, sévères et extensives, en cas de résistance ou de dépendance aux corticostéroïdes ou chez les patients intolérants aux traitements corticostéroïdes.

– Enfin, dans le cas des transplantations d’organes, la PCE est utilisée pour son effet sur le traitement et la prévention du rejet aigu récidivant et réfractaire, l’épargne des immunosuppresseurs chez les patients infectés et chez les patients présentant une lymphoprolifération post transplantation.

L’ensemble des indications sont présentées en détail dans le présent rapport.

La PCE est une technique bien tolérée, quelles que soient la procédure utilisée ou l’indication.

Les protocoles (nombre de séances, fréquence, durée du traitement) peuvent varier en fonction des indications. Ils sont détaillés dans le présent rapport.

La PCE se pratique, en France, selon deux types de procédures en fonction des dispositifs utilisés : en système fermé ou en système dissocié. Cependant les 2 procédures sont basées sur les mêmes principes (3 étapes : séparation des CMN, irradiation, autotransfusion) et les professionnels utilisent l’une ou l’autre technique en fonction d’aspects organisationnels, de disponibilité des appareillages, des conditions d’environnement, ou selon les performances techniques respectives, en particulier dans la pratique pédiatrique.



Selon la procédure retenue par les professionnels, la réglementation et la prise en charge diffère.

L’utilisation de ces techniques impose une rigueur de contrôle qualité à chaque étape et la maitrise de la circulation extracorporelle.

La sécurité de ces procédures ne peut être assurée que par une habilitation32 des équipes. Ainsi, seuls des services pratiquant en routine l’hémaphérèse thérapeutique répondent aux exigences de maitrise de cet environnement

Des données comparatives seraient nécessaires pour confirmer les résultats dégagés par la littérature et les recommandations actuelles en particulier pour les plus récentes indications (GVHD aiguë, transplantation d’organes) ainsi que pour préciser la place de la PCE dans la stratégie de prise en charge. Le recueil systématique de données de l’ensemble des procédures (ouverte et fermée) de PCE dans le cadre du registre national déjà existant est également nécessaire.

Plusieurs essais cliniques sont en cours. Ils portent essentiellement sur la GVHD. De nouvelles indications, exclues de cette évaluation sont en attente de résultats.

32 Cette habilitation développée selon le guide de bonnes pratiques de thérapie cellulaire existe en tant que procédure interne à l’EFS.



ANNEXES

I. METHODE GENERALE D’ELABORATION D’UN RAPPORT D’EVALUATION DES TECHNOLOGIES DE SANTE L’évaluation des technologies de santé est, selon l’Institute of Medicine (1985) « une démarche dont l’objet est d’examiner les conséquences à court et à long terme, de l’usage d’une technologie particulière sur les individus et sur la société dans son ensemble. Elle prend en compte la sécurité, l’efficacité expérimentale et pragmatique d’une technologie, ainsi que son impact économique (coût, rapport coûts/résultats et implications budgétaires) ; elle analyse également ses implications sociales et éthiques et met à jour les points à approfondir en termes de direction de recherche ».

L’objectif est d’éclairer la décision publique par un avis argumenté prenant en compte les différentes dimensions du sujet.

1. Analyse critique des données identifiées de la l ittérature scientifique

Une recherche documentaire méthodique est effectuée d’abord par interrogation systématique des bases de données bibliographiques médicales et scientifiques sur une période adaptée à chaque thème. En fonction du thème traité, des bases de données spécifiques peuvent être consultées. Une étape commune à toutes les études consiste à rechercher systématiquement les recommandations pour la pratique clinique, conférences de consensus, revues systématiques, méta-analyses et autres travaux d’évaluation déjà publiés au plan national et international. Tous les sites Internet utiles (agences gouvernementales, organisations professionnelles, …) sont consultés. Les documents non accessibles par les circuits conventionnels de diffusion de l’information (littérature grise) sont recherchés par tous les moyens disponibles. Par ailleurs, les textes législatifs et réglementaires pouvant avoir un rapport avec le thème sont consultés. Les recherches initiales sont mises à jour jusqu’au terme du projet. L’examen des références citées dans les articles analysés permet de sélectionner des articles non identifiés lors de l’interrogation des différentes sources d’information. Enfin, les membres des groupes de travail et de lecture peuvent transmettre des articles de leur propre fonds bibliographique. Le paragraphe « Recherche documentaire » présente le détail des sources consultées ainsi que la stratégie de recherche propres à ce rapport d’évaluation.

Chaque article est analysé selon les principes de la lecture critique de la littérature afin d'apprécier sa qualité méthodologique. Pour en savoir plus sur la méthode d’analyse de la littérature médicale, se référer au guide publié par l’Anaes « Guide de l’analyse de la littérature et gradation des recommandations » juin 2000.

Ce guide est téléchargeable sur le site Internet de la HAS : www.has-sante.fr

Dans ce rapport, les grades des recommandations ont été indiqués, lorsque la littérature le précisait.

2. Position argumentée de professionnels de santé

Les organisations professionnelles sont consultées pour connaître les travaux réalisés sur le sujet et pour proposer une liste d'experts de la technique à évaluer, des autres options thérapeutiques ou de la pathologie étudiée. Le groupe de travail est composé d’une quinzaine de professionnels de différentes spécialités, de différents modes d’exercice (public et libéral, universitaire et non universitaire) et de différentes localisations géographiques. Chaque membre du groupe de travail a rempli une déclaration publique d’intérêts qui a été examinée par la HAS. En cas



d’intérêts déclarés, la HAS a estimé qu’ils étaient compatibles avec la participation des personnes concernées, au groupe de travail, eu égard à leur expertise par rapport au sujet. La déclaration publique d’intérêts de chacun des membres est mise en ligne sur le site Internet de la HAS ; le cas échéant, les intérêts déclarés pouvant avoir un lien avec le sujet évalué, sont présentés dans le rapport.

Le groupe de travail se réunit en général une fois. Un rapport présentant la problématique, le champ, la méthode et l'analyse critique de la littérature est envoyé aux membres du groupe de travail avec un questionnaire pour recueillir leur position de manière formalisée et standardisée avant la réunion.

Lors de la réunion, les membres du groupe de travail discutent sur la base de leur expertise et de l'analyse de la littérature des différents critères permettant d’estimer la validité de la technique (ratio efficacité/sécurité, indications, place dans la stratégie de prise en charge, conditions de réalisation, …) et aboutissent, le cas échéant, à un consensus.

La réunion est menée d’une manière structurée en s’appuyant sur une liste de questions. Le compte rendu de la réunion (discussion et position finale) est rédigé par la HAS et envoyé aux membres du groupe de travail pour validation.

Un chef de projet de la HAS coordonne l'ensemble du travail et en assure l'encadrement méthodologique.

3. Conclusion de la HAS

Au vu de l'analyse critique de la littérature identifiée et de la position argumentée des professionnels de santé du groupe de travail, le Collège de la HAS, après examen et validation du dossier par la Commission évaluation des actes professionnels (CEAP) conclut quant à la validité de la technologie de santé étudiée en précisant selon les cas, ses indications, sa place dans la stratégie de prise en charge des patients, les conditions de sa bonne réalisation, les conséquences de son introduction dans le système de soins. La composition du Collège de la HAS et celle de la CEAP sont disponibles sur le site Internet de la HAS.

Le rapport incluant l'analyse critique de la littérature et l’avis des experts, a été examiné et validé par la Commission évaluation des actes professionnels (CEAP) le 03 novembre 2009.

Au vu de ce rapport, le Collège de la HAS a demandé une information complémentaire sur les conditions de réalisation auprès de l’Etablissement français du sang (EFS) en décembre 2009. Les recommandations issues de cette consultation ont été reportées dans la partie données complémentaires et dans la partie conclusion générale. Le rapport ainsi complété a été validé par le Collège le 17 mars 2010.

II. GROUPE DE TRAVAIL Constitution

Les disciplines suivantes ont été sollicitées pour participer à cette évaluation :

– Société française d’hémaphérèse, Société de photodermatologie ;

– Société française de dermatologie ;

– Société française de greffe de moelle – thérapie cellulaire ;

– Société française d’hématologie ;

– Société française d’hématologie et d’immuno hématologie pédiatrique ;

– Société française de pédiatrie ;



– Société française du cancer ;

– Société française de photochimiothérapie extracorporelle ;

– Société française de transfusion sanguine ;

– Société française de vigilance des thérapeutiques de transfusion ;

– Société française d'immunologie ;

– Établissement français du sang.

Le groupe de travail a été constitué par des professionnels de santé indiqués par les organismes professionnels.

Composition

Les membres ayant participé au groupe de travail sont :

– Monsieur le Professeur François AUBIN – Dermatologue – CHU Saint-Jacques - Service Dermatologie, 2 Place Saint-Jacques - BESANCON

– Madame le Professeur Martine BAGOT – Dermatologue – Hôpital Henri Mondor – Service Dermatologie, 51 avenue de Lattre de Tassigny – CRETEIL

– Madame le Professeur Marie BEYLOT-BARRY – Dermatologue – Groupe hospitalier Sud – Hôpital Haut-Lévêque, Avenue de Magellan – PESSAC

– Monsieur le Docteur Alain BOHBOT – Hémobiologiste – Hôpital Hautepierre Unité thérapie cellulaire, 1 avenue Molière – STRASBOURG

– Monsieur le Docteur DE REVEL – Hématologue – Hôpital des Armées Percy, 101 avenue Henri Barbusse – CLAMART

– Monsieur le Docteur Philippe DRILLAT – EFS Isère Savoie, 29 avenue du Maquis du Gresivaudan – LA TRONCHE

– Monsieur le Docteur Romain GUILLEMAIN – Anesthésiste réanimateur transplantation thoracique – HEGP Service de Transplantation Thoracique, 20 rue Leblanc – PARIS

– Monsieur le Docteur Farad HESHMATI – Hématologiste immunologiste – Hôpital Cochin UMT Médecine Interne, 27 rue du Faubourg Saint-Jacques – PARIS

– Madame le Professeur Liliane LAROCHE – Dermatologue hémobiologiste – Hôpital Avicenne, 125 route de Stalingrad – BOBIGNY

– Monsieur le Docteur Patrice LEFEVRE – Hémobiologiste aphérèse thérapeutique – Hôpital de la Conception – Service d’hémaphérèse, 147 boulevard Baille – MARSEILLE

– Monsieur le Docteur François LEFRERE – Hématologiste-hémobiologiste/transfusion – Hôpital Necker, 149 rue de Sèvres – PARIS

– Monsieur le Docteur Etienne MERLIN – Onco hématologiste et thérapie cellulaire pédiatrique – aphérèse thérapeutique – C.H.U. - Hôtel-Dieu, 11 boulevard Léon Malfreyt - CLERMONT-FERRAND

– Monsieur le Docteur Joël PLUMAS – Immunobiologiste-immunothérapie cancers – EFS Isère Savoie, 29 ave du Maquis du Gresivaudan – LA TRONCHE

Déclaration d’intérêts

Deux membres du groupe de travail ont déclaré des intérêts pouvant avoir un lien avec le sujet de l’évaluation. La HAS a estimé qu’ils étaient compatibles avec la participation de ces membres au groupe de travail, eu égard à leur expertise par rapport au sujet.

Recueil de la position argumentée du groupe de trav ail



Le groupe de travail s’est réuni le 07 juillet 2009.

Le compte rendu a été validé par l’ensemble des membres du groupe de travail, qui ont par ailleurs accepté que leur nom figure dans ce rapport.

II.1 Compte rendu de la réunion du groupe de travai l Modalités

Les résultats de l’analyse de la littérature et les pratiques professionnelles actuellement en cours en France ont été discutés par le groupe d’experts.

Après discussion des différents points, il a été sollicité en séance auprès des experts la rédaction d’affirmations. Elles ont concerné essentiellement les indications et les conditions de réalisation de la Photochimiothérapie extracorporelle -PCE- (protocole, durée, fréquence,…).

A l’issue de la rédaction, le degré d’accord avec les conclusions énoncées par le groupe a été recueilli en séance par la technique de cotation quantitative discontinue sur une échelle de 1 (total désaccord) à 9 (total accord)33.

Les réponses des membres du groupe de travail (n = 13) ont été analysées, en calculant la médiane des réponses et en déterminant pour chaque proposition l’intervalle de distribution des réponses34.

Le compte rendu reprend ci après les affirmations du groupe avec les résultats de la cotation correspondant exprimés avec le niveau d’accord, la cote médiane et l’intervalle de distribution.

Lymphomes cutanés à cellules T (LCCT)

Affirmation 1

Les experts indiquent qu’il n’existe pas de traitement curatif actuellement disponible dans le cas des LCCT aux stades avancés.

L’évaluation de la réponse à la PCE doit prendre en compte les critères cliniques (cutanés et ganglionnaires) et biologiques (hématologiques et immunologiques).

Malgré l’hétérogénéité des techniques, des procédures, et des protocoles, la pratique montre que la PCE peut être efficace dans le traitement de la pathologie en termes de rémission des signes cliniques, hématologiques et de qualité de vie.

En accord avec les recommandations les plus récentes, la PCE est indiquée dans les formes érythrodermiques de LCCT.

Résultat cotation : accord fort (médiane 9, intervalle de distribution [7 à 9])

Affirmation 2

Les experts reprennent les critères d’éligibilité suivants pour la PCE : un LCCT érythrodermique stade III ou IVA (critère majeur), avec un ou plusieurs critères mineurs suivants : la présence confirmée de clones T circulants, et/ou un taux de

33 Selon une méthode adaptée de l’élaboration des recommandations par consensus formalisé, disponible sur le site de la HAS http://www.has-sante.fr 34 L’intervalle de distribution des réponses permet de définir s’il y a accord ou désaccord entre les membres du groupe sur une proposition donnée. En cas d’accord entre les membres du groupe, l’analyse des réponses permet également de préciser la force de l’accord. Ainsi : • si l’intervalle des réponses est situé à l’intérieur des bornes d’une seule des 3 zones [1 à 3] ou [4 à 6] ou [7 à 9], il existe un accord « fort » entre les membres du groupe ; • si l’intervalle des réponses empiète sur une borne (par exemple intervalles [1 à 4] ou [5 à 8]), il existe un accord qualifié de « relatif » entre les membres ; • en cas d’étalement des réponses sur l’ensemble des 3 zones ou de réponses comprises dans les 2 zones extrêmes [1 à 3] et [7 à 9], il existe un désaccord entre les membres sur le caractère approprié d’une proposition. Le positionnement de la médiane, en cas d’accord, fort ou relatif, permet de définir trois zones d’indication ([7 – 9] zone d’indication l’intervention est appropriée ou indiquée ; [4 – 6] zone d’indécision le groupe est en accord mais ne peut se prononcer sur le caractère approprié et l’indication (ou non) de l’intervention ; [1 – 3] zone de non indication l’intervention est inappropriée ou non indiquée.



cellules de Sézary circulantes >10 % des lymphocytes circulants et/ou un ratio CD4/CD8>10.


Affirmation 3

Le protocole le plus souvent décrit dans la littérature est de 2 jours consécutifs/mois pendant 6 mois. Selon les experts, il n’existe pas de fondement scientifique à ce protocole (cycle de 2 séances consécutives) sauf pour des questions organisationnelles.

Pour les experts, le choix du nombre de séances et la fréquence est dépendant de l’évolutivité, de la masse tumorale et de la réponse du patient au traitement.

Actuellement, selon les centres, le nombre de séance varie de 2/mois à 10/mois (protocole intensif).


Affirmation 4

Une évaluation intermédiaire est réalisée à 3 mois après le début du traitement.

Sans aucune réponse à 3 mois, le traitement est arrêté ou modifié (intensification ou traitement combiné) avec une réévaluation 3 mois plus tard.

En l’absence de réponse à 6 mois, il n’est pas licite selon les experts de poursuivre le traitement par PCE en monothérapie.

Pour les experts, les critères d’arrêt sont une progression de la pathologie sous traitement ou une absence de réponse à 6 mois des différentes combinaisons de traitements.

Dans la majorité des cas, en l’absence d’efficacité (PCE en combinaisons avec différents traitements) la durée maximale du traitement est de 1 an.


Maladie du greffon contre l’hôte (GVHD)

Affirmation 5

Les experts ont souligné la morbi mortalité importante de la GVHD et de ses traitements immunosuppresseurs.

Les experts sont en accord pour relever le faible niveau de preuve de la littérature avec en particulier une seule étude de niveau de preuve élevé (NPI) dans la GVHD chronique et peu d’études comparatives.

En outre, la majorité des études concernent la GVHD chronique et seules quelques études récentes concernent la GVHD aiguë

En France, l’évaluation de la PCE fait l’objet d’études prospectives du traitement curatif de la GVHD aiguë et du traitement préventif de la GVHD.


Affirmation 6

En accord avec les recommandations récentes, les experts ont conclu que les indications de la PCE sont la GVHD chronique, extensive réfractaire ou dépendante ou les patients intolérants aux traitements immunosuppresseurs.


Affirmation 7



Pour les experts, le choix du nombre de séances et la fréquence est dépendant des manifestations cliniques de la GVHD chronique, de l’évolutivité, et de la réponse du patient au traitement.

Selon les centres, le protocole appliqué dans la GVHD chronique est de 1 à 2 séances/semaine pendant 3 mois.

Une évaluation de la réponse est réalisée à 3 mois pour modulation du traitement (intensification, diminution).

En cas de réponse satisfaisante, le traitement PCE est maintenu dans l’objectif de diminuer le traitement immunosuppresseur.

Dans ce cas, il est licite selon les experts de proposer ensuite un traitement d’entretien (maintien ou espacement progressif).

En cas de progression ou d’absence totale de réponse à 3 mois, le traitement est interrompu.

Résultat cotation : accord relatif (médiane 9, intervalle de distribution [5 à 9])

Affirmation 8

En accord avec les recommandations récentes, les experts ont conclu que les indications de la PCE sont la GVHD aiguë, sévère (grade≥ II), réfractaire aux traitements stéroïdes initialement recommandés (2mg/kg/jour), ou réfractaire à un autre traitement de 2e ligne ou en cas d’effet indésirable aux traitements immunosuppresseurs.


Affirmation 9

Pour les experts, le choix du nombre de séances et la fréquence est dépendant des manifestations cliniques de la GVHD aiguë, de l’évolutivité, et de la réponse du patient au traitement.

Dans le cas de la GVHD aiguë, il est recommandé par les experts de débuter par un traitement intensif et précoce.

Le rythme habituellement proposé est de 2 à 3 séances/semaine pendant 1 mois.

Il peut être intensifié à 5 séances/semaine selon l’état du patient.


Affirmation 10

Lorsque la phase aiguë de la GVHD est contrôlée, le traitement est adapté (association de corticoïdes et PCE) au cas par cas.


Transplantation d’organes

Affirmation 11

De manière globale, en transplantation d’organe, la PCE est utilisée pour son effet sur :

- Le traitement et la prévention du rejet aigu récidivant et réfractaire

- L’épargne des immunosuppresseurs chez les patients infectés

- L’épargne des immunosuppresseurs chez les patients présentant une lymphoprolifération post transplantation




Affirmation 12

En outre, les experts ont apporté les précisions suivantes :

- L’intérêt de la PCE dans le traitement du syndrome de bronchiolite oblitérante (dès le stade O-p ou I) dans la greffe pulmonaire, où il n’existe pas d’alternative thérapeutique et dont la mortalité est importante.

- Une étude laisse supposer que la PCE pourrait être indiquée dans certains cas de rejet de greffe hépatique pour épargner l’immunosuppression notamment dans le cas de greffe de patients avec hépatite C.


Affirmation 13

En transplantation d’organe, le protocole actuellement pratiqué en France est le suivant :

- 2 séances/semaine pendant 4 semaines puis 1 séance/semaine en cas de rejet aigu

- Dans le cas de la greffe cardiaque, les séances sont espacées en fonction du résultat biopsique

- 2 séances/semaine pendant 4 semaines puis 1 séance/semaine en cas de rejet aigu dans le cas du rejet chronique dans la greffe pulmonaire

La durée de traitement est comprise entre 3 mois pour la greffe cardiaque et jusqu’à plus de 6 mois pour la greffe pulmonaire (minimum pour l’apparition des premiers résultats).

Les critères d’arrêts sont :

- Persistance aux récidives de rejets après 3 mois de traitement pout toute greffe d’organe

- Absence d’effets favorables sur l’épreuve fonctionnelle respiratoire (EFR) pour la greffe pulmonaire


Systèmes

Affirmation 14

Les 2 procédures (NDLR : système ouvert et système fermé) sont basées sur les mêmes principes (3 étapes : séparation des cellules mononuclées, irradiation, autotransfusion). Les experts indiquent qu’il s’agit de la même procédure thérapeutique et donc qu’ils peuvent utiliser l’une ou l’autre technique en fonction des aspects organisationnels.

Résultat cotation : accord fort (médiane 9, intervalle de distribution [9])

Affirmation 15

Les experts indiquent que, dans la pratique pédiatrique, le choix du système peut reposer actuellement sur les performances techniques respectives.


Affirmation 16

Les experts ont indiqué que les termes utilisés par les professionnels sont les suivants : système en ligne (correspondant au système fermé Therakos) et système dissocié ou multi support (correspondant au système ouvert)

Résultat cotation : accord fort (médiane 9, intervalle de distribution [9])

Photochimiothérapie extracorporelle – Rapport d’évaluation Version provisoire – Ne pas diffuser


III. PRESENTATION DES RECOMMANDATIONS Tableau 7. Présentation des recommandations.

Recommandation Titre Objectifs Méthodes/Critères év alués Conclusions

Scarisbrick et al., 2008 (40)

U.K. consensus statement on the use of extracorporeal photopheresis for treatment of cutaneous T-cell lymphoma and chronic graft-versus-host disease

Recommandation anglaise de la PCE

Toutes indications : LCCT, cGHHD, prévention du rejet greffe (cœur, rein, poumon), autres

- Revue systématique de la littérature et recommandations formulées par consensus d’experts

- Références incluses [1987-2007] : LCCT : 30 études (1987-2007) ; cGVHD : 23 études (1996-2007)

- Recommandations avec gradation (grade A, B, C, D, E ; qualification des évidences)†

- Indications

- Conditions de réalisation

- Protocoles d’études

- Méthodes d’évaluation

- Modalités de suivi

ECP Norcom* Policy Development Group, 2008 (41)

A review of extracorporeal photopheresis for cancer and other diseases, dernière révision nov. 2008

Recommendation PCE

LCCT

cGHHD


- Références incluses [1987-2003] : LCCT : 9 études (1987-1998) ; 1 enquête rétrospective 2004 ; cGVHD : 9 études (1996-2003), 1 enquête rétrospective

- Conclusion sans gradation

- Indications

- Conditions d’exécutions

- Protocoles d’études

- Méthodes d’évaluation et critères de jugement

- Modalités de suivi

McKenna et al., 2006 (42)

Evidence-based practice of photopheresis 1987-2001: a report of a workshop of the British Photodermatology Group and the U.K. Skin Lymphoma Group

Recommandation PCE

Toutes indications : LCCT, cGHHD, prévention du rejet greffe (cœur, rein, poumon), autres

- Revue systématique de la littérature et recommandations d’experts

- Références incluses [1987-2001] : LCCT : 7 études (1987-2000) ; cGVHD : 8 études (1996-1998)

- Recommandations avec gradation (grade A, B, C, D, E ; qualification des évidences)†

- Indications

- Conditions de réalisation

EORTC, 2006

(44)

EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides /Sézary syndrome

Recommandation sur la prise en charge thérapeutique des LCCT


- Références incluses LCCT : 5 études (1987-2003)

- Recommandations avec gradation (grade A, B, C, D, E ; qualification des évidences)

- Indications

- Stratégie de prise en charge selon les stades

British Association of Dermatologists, 2003 (43)

Joint British Association of Dermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the management of primary cutaneous T cell lymphomas

Recommandation sur la prise en charge thérapeutique des LCCT

- Revue systématique de la littérature et recommandations d’experts

- Références incluses : LCCT (MF, SS) : 5 études (1987-2001)

- Recommandations avec gradation (grade A, B, C, D, E ; qualification des évidences)

- Indications

- Stratégie de prise en charge selon les stades

Avec : * Policy Development Group. North Derbyshire, South Yorkshire and Bassetlaw Commissioning Consortium (NORCOM) ; † avec Strength of recommendation : Niveau de preuve A : Preuve favorable à l’utilisation de la procédure venant d’une étude de niveau de preuve I ; B : Preuve favorable à l’utilisation de la procédure venant d’une étude de niveau de preuve II-i ou II-ii ; C : Preuve favorable à l’utilisation de la procédure venant d’une étude de niveau de preuve II-iii, III ou IV ; D : Preuve défavorable à l’utilisation de la procédure venant d’une étude de niveau de preuve II-i, II-ii, II-iii ou III ; E : Preuves défavorables à l’utilisation de la procédure venant d’une étude de niveau de preuve I ; PCE : photochimiothérapie extracorporelle ; LCCT : lymphomes cutanés à cellules T ; GHVD : graft versus host disease ; MF : mycosis fongoide ; SS : syndrome de Sézary


IV. ANALYSE DES RECOMMANDATIONS METHODE AGREE

IV.1 Méthode AGREE La grille AGREE (Appraisal of Guidelines Research and Evaluation) est un outil destiné principalement à aider à l’élaboration et à l’évaluation de la qualité méthodologique (45).

La grille comprend 23 critères ou items qui sont organisés en 6 domaines. Ces domaines sont conçus pour décrire une dimension particulière de la qualité des recommandations pour la pratique clinique recensés : champs et objectifs, participation des groupes concernés, rigueur d’élaboration, clarté et présentation, applicabilité, indépendance éditoriale.

Domaines :

« Champ et objectifs » (3 items) concerne l'objectif global de la RPC, les questions cliniques abordées et les groupes de patients cibles.

« Participation des groupes concernés » (4 items) examine dans quelle mesure la RPC prend en considération les points de vue des utilisateurs potentiels.

« Rigueur d’élaboration » (7 items) décrit le processus de recherche et de synthèse des preuves scientifiques ainsi que les méthodes utilisées pour formuler les recommandations et pour les actualiser.

« Clarté et présentation » (4 items) étudie la formulation et le format des RPC.

« Applicabilité » (items 19-21) examine la prise en compte dans la RPC de ses conséquences en termes d’organisation, de changement d’attitude et de coût lors de son application.

« Indépendance éditoriale » (2 items) concerne l'indépendance d’une RPC et l’identification des possibles conflits d'intérêts au sein du groupe d’élaboration.

La liste des items est présentée dans le tableau ci dessous.

Chaque item est coté sur une échelle à 4 points allant de 1 « pas du tout d’accord » à 4 « tout à fait d’accord ». À partir des cotations des différents items, des scores standardisés par domaine peuvent être calculés.

Les 6 domaines sont indépendants et ne doivent pas être agrégés en un score global de qualité. Les scores par domaine peuvent être utiles pour comparer des RPC et aider à la décision d’utiliser ou non une RPC. Par ailleurs, une section « évaluation globale » se trouve à la fin de la grille et permet au lecteur de donner un jugement global sur la qualité de la RPC quant à son utilisation dans la pratique courante (fortement recommandée, recommandée avec certaines réserves ou après modification, non recommandée, incertain).


Tableau 8. Domaines et items de la grille AGREE.

Domaines Items

Champ et objectifs Les objectifs de la RPC sont décrits explicitement Les questions cliniques couvertes par la RPC sont décrits explicitement Les patients auxquels la RPC doit s'appliquer sont décrits explicitement Participation des groupes Le groupe ayant élaboré la RPC inclut des représentants de tous les groupes

professionnels concernés Les opinions et les préférences des patients ont été identifiées Les utilisateurs cibles de la RPC sont clairement définis La RPC a été testée auprès des utilisateurs cibles Rigueur d'élaboration Des méthodes systématiques ont été utilisées pour rechercher les preuves scientifiques Les critères de sélection des preuves sont clairement décrits Les méthodes utilisées pour formuler les recommandations sont clairement décrites Les bénéfices, les effets secondaires et les risques en termes de santé ont été pris en

considération dans la formulation des recommandations Il y a un lien explicite entre les recommandations et les preuves scientifiques sur lesquelles

elles reposent La RPC a été revue par des experts externes avant sa publication Une procédure d'actualisation de la RPC est décrite Clarté et présentation Les recommandations sont précises et sans ambiguïté Les différentes options pour la prise en charge de la situation clinique sont clairement

présentées Les recommandations clés sont facilement identifiables La RPC est accompagnée d'outils permettant son application Applicabilité Les barrières organisationnelles potentielles à l'application des recommandations ont été

discutées L'impact économique de l'application des recommandations a été examiné La RPC propose des critères permettant le suivi de l'adhésion aux recommandations et ou

la réalisation d'audit Indépendance éditoriale La rédaction de la RPC est indépendante des organismes de financement Les conflits d'intérêts des membres du groupe ayant élaboré la RPC ont été documentés Jugement global Recommanderiez-vous l'utilisation de cette RPC en pratique ?

IV.2 Analyse méthodologique des recommandations Les recommandations sélectionnées ont été analysées par 3 lecteurs qui ont répondu au questionnaire AGREE. Les résultats sont présentés en synthèse dans le tableau ci après.

L’analyse de différentes recommandations montre que les principales limites sont les suivantes : l’applicabilité et les informations concernant les groupes de travail et de lecture, les utilisateurs cible des recommandations, les attentes des patients.

De plus, certaines RPC ne font pas état de la méthodologie d’élaboration c'est à dire les détails de la stratégie de recherche, les critères d’inclusion et d’exclusion et les méthodes utilisées pour formuler et décider des recommandations.

De manière globale, l’ensemble des recommandations présentent des objectifs, champs et clarté des recommandations à des taux élevés.

Néanmoins, ces recommandations malgré certaines lacunes méthodologiques ont été réalisées par des institutions publiques ou sociétés savantes de notoriété importante et très souvent en partenariat avec divers organismes afin d’aboutir à un consensus et une représentativité de la profession.


Tableau 9. Analyse méthodologique des recommandations selon grille AGREE : compilation des résultats (3 lecteurs)

Domaines

Score(%)

Champ objectifs

Participation des groupes

Rigueur d'élaboration

Clarté présentation

Applicabilité Indépendance éditoriale

Évaluation globale

Scarisbrick et al., 2008

81 % 19 % 57 % 56 % 22 % 78 % Fortement recommandée

(2/3)

ECP Norcom,

2008 74 % 8 % 37 % 58 % 26 % 22 % Recommandée

avec certaines réserves (2/3)

McKenna et al., 2006

74 % 6 % 41 % 16 % 11 % 61 % Recommandée avec certaines réserves (2/3)

EORTC,

2006 78 % 22 % 32 % 8 % 4 % 56 % Recommandée


BAD,

2003 74 % 11 % 37 % 47 % 0 % 50 % Recommandée


IV.3 Gradation des recommandations La synthèse des gradations des 5 recommandations (40-44) selon les stades de la maladie et des traitements combinés et les niveaux d’évidence correspondant sont reprises dans le tableau ci après.

Tableau 10. Gradations des recommandations et indications de la PCE : lymphomes cutanés.

Indications : lymphomes cutanés à cellules T

Scarisbrick et al., 2008

ECP Norcom Policy Development Group, 2008

McKenna et al.,

2006

EORTC†,

2006

British Association of Dermatologists,

2003 PCE stades non érythrodermiques (stade IA-IIB)

E* I ND|| E I NR NR

stade érythrodermique stades‡ III C, 1er ligne 4

stade§ IVA-B T4N1 ou N3M0B1

C, 1er ligne 2b

stades III - IVA-B1-0 A I R** B II-ii PCE + autres traitements PCE + interferon alfa

stade non érythrodermique (stade IA-IIB)

C/B II-ii D II-ii

stades érythrodermiques (stades III-IVA-B1-0)

C II-ii C II-ii A II-ii

PCE+ électronthérapie corporelle totale (ECT)

B II-ii

PCE + PUVAthérapie stade érythrodermique C II-ii

PCE + fludarabine stade érythrodermique C II-ii

GVHD chronique atteinte cutanée A II-ii R B II-ii atteinte muqueuse A II-iii R B II-ii hépatique B II-iii R C II-iii digestive D II-ii C II-iii pulmonaire D II-ii D II-ii GVHD aiguë cutanée B II-iii R C II-iii hépatique B II-iii R C II-iii digestive C II-iii pulmonaire C II-iii Greffe organes Greffe cardiaque A I Greffe rénale C II-iii Greffe pulmonaire C II-iii Greffe hépatique C II-iii


Avec : * gradation A : favorable à l’utilisation de la procédure venant d’une étude de niveau de preuve I ; B : favorable à l’utilisation de la procédure venant d’une étude de niveau de preuve II-i ou II-ii ; C : favorable à l’utilisation de la procédure venant d’une étude de niveau de preuve II-iii, III ou IV ; D : défavorable à l’utilisation de la procédure venant d’une étude de niveau de preuve II-i, II-ii, II-iii ou III ; E : défavorable à l’utilisation de la procédure venant d’une étude de niveau de preuve I. Niveaux de preuve : I : obtenue par au moins une étude contrôlée randomisée ; II-i : obtenue par une étude contrôlée non randomisée ; II-ii : obtenue par une étude de cohortes ou cas contrôle, souvent multicentrique ; II-iii : obtenue par une étude de séries différentes avec ou sans utilisation de la procédure ; III : opinion d’experts basée sur l’expérience clinique, des études descriptives ou des rapports de comité d’experts ; †gradation et niveau d’évidence selon l’Oxford centre for evidence based medecine 2005 (1a, b, c ;2 abc ;3a,b ;4, 5) ; ‡stade mycosis fongoïde MF ; §stade syndrome de Sezary SS ; || ND non disponible ; **R recommandé.

V. CLASSIFICATION LCCT La classification TMN, Tumour Nodes Metastases, permet la classification de l’extension d’une tumeur, et ce quelle que soit la tumeur.

Le T cote la taille de la tumeur, le N concerne le statut ganglionnaire. N0 indique l’absence et un autre chiffre signifie la présence d’un envahissement ganglionnaire régional. En fonction des organes, la signification de ce chiffre peut varier. Le M signe la présence ou non de métastases. M0 signifie l’absence de métastases à distance tandis que M1 (et parfois M2) traduisent la présence de métastases à distance (avec parfois une appréciation de leur nombre).

La classification la plus récente du mycosis fongoïdes et du syndrome de Sezary adaptée de la classification TNM, Tumour Nodes Metastases est présentée dans le tableau 12 ci dessous (d’après International Society for Cutaneaous Lymphomas, 2007 (47).

Tableau 11. Classification TNMB.

Classification Description

T : Peau

T1 Macules, papules et/ou plaque limité (<10 % de la surface corporelle)

T2 Plaque généralisée (≥ 10 % de la surface corporelle)

T3 Tumeurs

T4 Erythrodermie généralisée

N : Ganglion

N0 Pas de ganglion palpable

N1 Adénopathie palpable, histologie négative

N1a clone négatif

N1b clone positif

N2 Adénopathie non palpable, biopsie positive

N2a clone négatif

N2b clone positif

N3 Adénopathie palpable et histologie positive

Nx Adénopathie périphérique avec absence de confirmation histologique

M : Atteinte viscérale

M0 Pas d’atteinte viscérale

M1 Atteinte viscérale prouvée histologiquement et organe spécifié

B : Sang

B0 Pas de cellules de Sézary (<5 % des lymphocytes sanguins)

B0a clone négatif

B0b clone positif

B1 Cellules de Sézary circulantes ( ≥ 5 % des lymphocytes totaux)

B1a clone négatif

B1b clone positif

B2 Cellules de Sézary circulantes ( ≥ 1 000/mm3) avec clone positif


Différents stades cliniques ont été définis (voir tableau 12 ci dessous).

Tableau 12. Classification clinique par stade du mycosis fongoïde.

Stade T N M B

IA 1 0 0 0-1

IB 2 0 0 0-1

IIA 1-2 1-2 0 0-1

IIB 3 0-2 0 0-1

III 4 0-2 0 0-1

IIIA 4 0-2 0 0

IIIB 4 0-2 0 1

IV A1 1-4 0-2 0 2

IVA2 1-4 3 0 0-2

IVB 1-4 0-3 1 0-2

VI. CLASSIFICATION GVHD GVHD aiguë

En fonction du nombre et de la sévérité des localisations de la maladie, on classe la GVHD aiguë en quatre stades 1 à 4 et grades I à IV (classification de Glucksberg) (70).

Tableau 13. Stades de sévérité des atteintes viscérales au cours de la GVHD aiguë et grade

Stades Peau Foie Intestin

1 Eruption maculo – papuleuse touchant moins de 25 % de la surface corporelle

Bilirubine 2-3 mg/dl

Diarrhée > 500 ml/jour

2 Eruption maculo – papuleuse touchant 25 % à 50 % de la surface corporelle

Bilirubine 3,1 – 6 mg/dl

Diarrhée > 1 000 ml/jour et <1 500 ml/jour

3 Eruption maculo – papuleuse touchant plus de 50 % de la surface corporelle

Bilirubine 6,1 – 15 mg/dl

Diarrhée > 1 500 ml/jour

4 Erythrodermie généralisée avec formation de bulles et desquamation

Bilirubine > 15 mg/dl

Diarrhée > 1 500 ml/jour + douleurs abdominales ± iléus

Grade I Stade 1-2 aucune aucun II Stade 3 ou stade 1 ou stade 1 III - stade 2-3 ou stade 2-4 IV Stade 4 ou stade 4 -

GVHD chronique

La GVHD chronique est classée selon le site et la sévérité des atteintes.

Tableau 14. Classification de la GVHD chronique.

Grade Type d’atteinte

Limité � Atteinte cutanée localisée et/ou atteinte hépatique

Extensif � Atteinte cutanée localisée � Atteinte hépatique, plus l’une ou l’autre des atteintes suivantes

� histologie hépatique montrant une hépatite chronique agressive, une nécrose ou une cirrhose

� atteinte oculaire (Schirmer<5 mm) � atteinte salivaire ou buccale démontrée par biopsie � atteinte de tout autre organe


VII. GVHD : PRESENTATION ET PRINCIPAUX RESULTATS DE S ETUDES ANALYSEES Tableau 15. Description des études et principaux résultats, hors recommandations et revue systématique, GVHD.

Etude Indications Type étude, NP

Patients Objectif Protocole Critères de jugement

Résultats

Flowers et al., 2008 (77)

GVHD chronique résistant à la corticothérapie

Essai contrôlé randomisé multicentrique (NTC 000054613) 23 centres nord américain, européen, australien NPI n=99 2 groupes n=48 PCE + traitement standard n=47 traitement standard Traitement standard : Mycophénolate mofétil, Ciclosporine A, FK-506 Homogénéité des groupes en particulier : Temps médian entre la greffe et la GVHDc Durée du traitement antérieur, Caractéristiques de la GVHD (statut vis à vis corticostéroïdes-dépendant, résistant, intolérant-, types, sévérité, sites hors cutanés-oculaire, foie, muqueuse orale-)

Déterminer l’efficacité sécurité de la PCE par rapport au traitement standard seul PCE : Durée de 12 à 24 semaines Système UVAR Therakos Protocole : 3/semaine 1ère semaine puis 3/ sur 2 jours consécutifs, semaine 2-12 Si patient PCE répondeur à 12 semaines �2/mois semaine 12-24 Si progression GVHD cutanée dans le groupe témoin (25 % détérioration du score cutané avant 12e semaine ; 15 % détérioration du TSS, réduction dose de corticostéroïdes <25 %, après 12e semaine � possibilité de recevoir la PCE Critères de jugement : Primaire : Score cutané, Total Skin Score, TSS (10 régions du corps), simple insu Secondaires : Consommation de corticostéroïdes Score qualité de vie, Targeted Symptoms Assessment, TSA

A 12 semaines Efficacité Amélioration TSS (médiane) : -14,5 % groupe PCE versus -8,5 % p = 0,48 Réduction de la dose de stéroïdes (> 50 %) : groupe PCE 25 % versus 12,8 % p = 0,13 Réduction dose de stéroïdes (> 25 % - < 50 %) : groupe PCE 12 % versus 0 % p = 0,04 Amélioration du TSS (> 25 %) + réduction dose stéroïdes (> 50 %) : groupe PCE 8,3 % versus 0 % p = 0,04 Réduction dose stéroïdes + dose finale (< 10 mg/jour) : groupe PCE 20,8 % versus 6,4 % p = 0,04 Amélioration TSA (médiane) : groupe PCE 19 % versus 2,5 % p = 0,01 Remarque : Autre évaluation cutanée (sans insu, critères de jugement non précisés) : amélioration de la réponse cutanée complète ou partielle, groupe PCE (40 %) versus groupe témoin (10 %) p = 0,02 Sécurité Taux d’événements indésirables : (12 semaines) : 28,4 % groupe PCE versus 26 % p = 0,78 avec majoritaires infections : groupe PCE 18,4 % versus 16 % Aucun relié à la PCE Mortalité globale (n = 4/99) : 2 % groupe PCE (n = 1, infection), 6 % (n = 3, infection et déficiences organes multiples) A 24 semaines Résultats groupe PCE uniquement, résultats non disponibles groupe témoin (n = 44� 36) Amélioration TSS (médiane) : groupe PCE -31,4 % Réduction de la dose de stéroïdes (> 50 %) : groupe PCE 39,6 %


Tableau 15 (suite). Description des études et principaux résultats, hors recommandations et revue systématique, GVHD.



Résultats

Perfetti et al., 2008 (79)

GVHD aiguë résistant à la corticothérapie

Etude rétrospective NP IV N = 23 Grade II (n = 10), Grade III (n = 7), Grade IV (n = 6) Traitement concomitant : ciclosporine A ± méthylprednisolone ± autres

Analyse rétrospective d’une série PCE Système ouvert (séparateur Cobe Spectra, irradiateur MacoPharma) Protocole : 1 cycle (2 séances consécutives)/semaine pendant 1 mois, puis 1 cycle toutes les 2 semaines pendant 2 mois, puis 1 cycle/mois jusqu’à rémission complète Critères de jugement : Réponse à la PCE avec : Complète = résolution GVHDa grade 0-I partielle = amélioration du grade Grade GVHD Réduction de stéroïde

Réponse complète globale (taux) : 52 % (12/23) Réponse complète (taux) : grade II 72 %, grade III 42 %, grade IV 0 % Réduction moyenne du grade GVHD : 2,8 (1er jour PCE) à 1,4 (90 jours) Réduction moyenne de la dose méthylprednisolone de 2,17 à 0,2 mg/kg p = 0, 004 Durée du traitement PCE (médiane) : 7 mois [0-33] Nombre de cycles (médiane) : 10 [1-25]

Kanold et al., 2007 (28)

GVHD chronique et aiguë Pédiatrie

Étude prospective non comparative inclus 10 études NPIV N = 27 GVHDa n = 12 Age médian : 13,5 ans [4-18] Poids médian :37 kg [13-60] Durée GVHD avant PCE (médiane) : 19 jours [6-50] GVHDc n = 15 Age médian : 14 ans [5-18] Poids médian :45 kg [14-75] Durée GVHD avant PCE (médiane) : 151 jours [37-1 399] Traitement concomitant : 1ère ligne (ciclosporine A+ stéroïdes) 2e ligne (± mycophénolate mofétil, ± autres (azathioprine, pentostatine, inolimomab, tacrolimus)

PCE Système ouvert (séparateur Cobe Spectra ou AutoPBSC program ; irradiateur MacoPharma) Protocole : 3 séances/semaine (1 jour d’intervalle entre 2 séances) pendant 3 semaines, puis réduction progressive en cas d’amélioration ou rémission complète Critères de jugement : Réponse à la PCE avec : Complète � résolution GVHD tous organes atteints partielle � amélioration > 50 % organes cibles absence � progression GVHD ou stabilité ou réduction des autres traitements < 50 % Réduction de stéroïdes

GVHD (n=27) Nombre de séances total : 750 Arrêt de procédures : 24/750 (3,2 %) avec 19/24 (2,5 %) accès vasculaire + 5/750 (0,06 %) événements indésirables Nombre de séances par patient (médiane) : 23 [10-68] GVHD aiguë Nombre de séances (médiane) : 24,5 [10-56] Réponse complète : 7/12 Réponse partielle : 3/12 Absence de réponse : 2/12 Réduction stéroïdes à 10e session (médiane) 63 % [0-100] avec une réduction > 50 % dès la 6e séance pour 9 répondeurs Réduction des stéroïdes (ratio à 10e session) : 0,4 [0-1] Survie : 75 % (8/12) médiane 16 mois [1-56] GVHD chronique Nombre de séances (médiane) : 24 [11-68] Réponse complète : 4/15 Réponse partielle : 7/15 Absence de réponse : 4/15 Réduction stéroïdes à 10e session (médiane) 30 % [0-60] avec une réduction > 50 % dès la 12e séance pour 9 répondeurs Réduction des stéroïdes (ratio à 10e session) : 0,7 [0,4-4,5] Survie : 67 % (8/12) médiane 52 mois [6-108]


Tableau 15 (suite). Description des études et principaux résultats, hors recommandations et revue systématique, GVHD.

Etude Indications Type étude, NP Patients

Objectif Protocole Critères de jugement

Résultats

Calore et al., 2008 (78)

GVHD aiguë Pédiatrie

Etude rétrospective comparative NPIII N = 31 GVHDa grade II à IV gp répondeur stéroïdes (n = 16) � T(-) gp non répondeur stéroïdes (n = 15) � PCE Age médian : 11,5 ans [1,4-18,3] Durée GVHD avant PCE (médiane) : 43 jours [13-85]

Déterminer l’impact de la PCE sur les patients GVHD aiguë de grade II à IV non répondeurs aux stéroïdes PCE Système ouvert (séparateur Cobe Spectra ou AutoPBSC program ; irradiateur MacoPharma) Protocole (6 mois) : 1 cycle (2 séances consécutives)/semaine pendant 1 mois, puis 1 cycle toutes les 2 semaines pendant 2 mois, puis 1 cycle/mois pendant 3 mois Critères de jugement : Réponse aux traitements (à 100 jours greffe) avec : - complète = résolution GVHD tous organes atteints - partielle = amélioration >50 % organes cibles - absence : progression GVHD ou stabilité Réduction de stéroïdes Survie

Traitements Réponse complète (à 100 jours) : groupe PCE 73 % (11/15) versus groupe T(-) 56 % (9/16) avec une réponse complète selon le stade pour le groupe PCE : 7/7 GVHD II, 1/3 grade III et 3/5 grade IV Stéroïdes : groupe PCE : arrêt de la méthylprednisolone 67 % (10/15) Effets indésirables PCE : 15 événements hypotension et douleur abdominale chez 8 patients (nombre séance PCE non indiqué) Survie Mortalité reliée à la transplantation (à 100 jours) : groupe PCE 0 % vs groupe T(-) 6 % [IC 0-18] Survie globale (2 ans) groupe PCE 85 % [IC 62-100] vs groupe T(-) 57 % [IC 30-84] p=0,2 Survie sans progression (2 ans) groupe PCE 87 % [IC 70-100] vs groupe T(-) 67 % [IC 43-91] p=0,4 Survie sans événement (2 ans) groupe PCE 87 % [IC 69-100] vs groupe T(-) 63 % [IC 39-86] p=0,3

Berger et al., 2007 (16)

GVHD résistante aux stéroïdes Pédiatrie

Étude rétrospective non comparative NPIV n=25 GVHDa n=15 GVHDc n=10 Traitement concomitant : ciclosporine A ± méthylprednisolone ± autres

Déterminer l’impact de la PCE sur les patients GVHD résistants aux stéroïdes PCE Système fermé UVAR Therakos si poids > 40kg Système ouvert si poids < 40kg Protocole (6 mois) : 1 cycle (2 séances consécutives)/semaine pendant 1 mois, puis 1 cycle toutes les 2 semaines pendant 2 mois, puis 1 cycle/mois pendant 3 mois Critères de jugement : Réponse à la PCE - complète (RC) = résolution GVHD tous organes atteints - partielle (RP) = amélioration >50 % organes cibles - absence (NR) : progression GVHD ou stabilité Survie Facteurs prédictifs d’une réponse à la PCE Impact de la PCE sur les enfants à bas poids

GVHD aiguë Nombre de séances (médiane) : 12 [4-21] Réponse selon le stade : GVHD grade II : RC 100 % (7/7), GVHD grade III : RC 50 % (2/4), RP 25 % (1/4), NR 25 % (1/4), GVHD grade IV : NR 100 % (4/4) Survie sans GVHDa 62 % globale, 100 % si grade II, 30 % si grade III-IV, 100 % si CR, 15 % si NR Facteurs prédictifs survie sans GVHDa : gravité de la GVHDa GVHD chronique Nombre de séances (médiane) : 22 [10-298] Réponse selon le stade : GVHD limitée : RC 100 % (3/3), GVHD étendue : RC 14 % (1/7), RP 14 % (1/7), NR 71 % (5/7), Survie sans GVHDc 40 % globale, 100 % si limitée, 28 % si étendue, 90 % si seule cible cutanée Facteurs prédictifs survie sans GVHDa : absence d’atteintes sévères hépatiques, pulmonaires et digestives Effets indésirables : douleur abdominale durant la procédure 20 % 5/25, absence d’événements d’hypotensions-infection sévère-nécessité de sédation, 2/25 remplacement de cathéter

NP : niveau de preuve ; PCE : photochimiothérapie extracorporelle ; GVHD : graft versus host disease ; gp : groupe


VIII. REJET DE GREFFE : PRESENTATION ET RESULTATS D ES ETUDES ANALYSEES Tableau 16. Description des études et principaux résultats, hors recommandations et revue systématique, transplantation organes.



Résultats

Barr et al., 1998 (84)

Cœur Essai contrôlé randomisé mulicentrique NP I n= 60 groupe PCE (standard +PCE) n= 33 groupe T (standard seul) n=27 Traitement standard concomitant : 3 immunosuppresseurs (ciclosporine A + azathioprine + prednisone)

Déterminer l’impact de la PCE sur les patients ayant subi une transplantation cardiaque sur les épisodes de rejets PCE Système fermé UVAR Therakos Protocole 1 cycle (2 séances consécutives)/semaine pendant 6 mois Critères de jugement : Épisodes de rejet aigu : nombre à 6 mois et 12 mois Survie à 6 mois et 12 mois

Épisodes de rejets (6 mois) : Nombre/patient (moyenne) : PCE 1,44±1,0 vs T 0,91±1,0 p=0,04 Durée au 1er rejet (jour) : PCE 38,9±42,1 vs T 30,40±32,8 p=non significative (ns) Dans le groupe T : Aucun rejet 18 % (55/27) ; 1 rejet 33 % (9/27) ; 2 rejets 33 % (9/27) ; 3 et + rejets 15 % (4/27) Dans le groupe PCE Aucun rejet 39 % (13/33) ; 1 rejet 42 % (14/33) ; 2 rejets 9 % (3/27) ; 3 et + rejets 9 % (3/27) « 1 ou aucun rejet » PCE 81 % vs T 51 % p=ns « 2 ou + rejets » : PCE 18 % vs T 48 % p=0,02 « 1 ou + rejet » et « 3 ou + rejets » : p=ns « pas de rejet » groupe PCE RR=2,1 IC 95 % [0,9-5,2] « 2 ou + rejets » groupe T RR=2,6 IC 95 % [1,2-6,0] Épisodes de rejets (6-12 mois) : Nombre/patient (moyenne) : PCE 0,27±0,52 vs T 0,22±0,58 p=0,72 Survie A 6 mois PCE 0,94±0,03 vs T 0,93±0,05 p=0,86 A 12 mois PCE 0,91 ± 0,05 vs T 0,93 ± 0,05 p=0,80 Effets indésirables PCE (patient) : 1/33 infection du cathéter ; 6/33 accès vasculaire difficile avec absence de compliance (4 cycles manqués)

Dall'Amico et al., 1997 (86)

Cœur Étude non comparative, rétrospective NP IV n=22 2 groupes selon protocole PCE Grade (2 à 3b) avec au moins 2 épisodes de rejets les 3 précédents mois Traitement préventif : méthylprednisolone Traitement rejet : OKT3 + ATG + methotrexate

Déterminer l’impact de la PCE sur les patients ayant subi une transplantation cardiaque PCE Système fermé UVAR Therakos Protocole (n=12) 1cycle (2 séances consécutives)/mois pendant 6 mois Protocole 2 (n=10) 1 cycle (2 séances consécutives)/semaine pendant 1 mois, puis 1 cycle toutes les 2 semaines pendant 2 mois, puis 1 cycle/mois pendant 3 mois Critères de jugement : Episodes de rejet aigu : nombre à 6 mois

Episodes de rejets (6 mois) : Nombre/patient (moyenne) groupe 1 : 1,36 groupe 2 : 0,8 Groupe 1 : 12 cycles PCE 1/12 arrêt pour cause de mauvais accès vasculaire Inversion de rejet 9/11 à 29,5 jours (moyenne) Groupe 2 22 cycles PCE Inversion de rejet 10/10, à 13,8 jours (moyenne)


Tableau 16 (suite). Description des études et principaux résultats, hors recommandations et revue systématique, transplantation organes.



Résultats

Dall'Amico et al., 2000 (87)

Cœur Étude non comparative, rétrospective NP IV n = 11 Grade (3A-3B) avec au moins 2 épisodes de rejet les 3 précédents mois Traitement préventif : méthylprednisolone, ciclosporine, azathioprine

Déterminer l’impact de la PCE sur les patients ayant subi une transplantation cardiaque PCE Système fermé UVAR Therakos Protocole 1 cycle (2 séances consécutives)/semaine pendant 1 mois, puis 1 cycle toutes les 2 semaines pendant 2 mois, puis 1 cycle/mois pendant 3 mois Critères de jugement : Gradation du rejet par biopsie endomyocardique (EMB) Dose d’immunosuppresseurs

Episodes de rejet (biopsies) Nombre de biopsies n=110 pré PCE et n=78 durant PCE Augmentation du taux EMB grade 0-1A de 46 % à 72 % Diminution du taux EMB grade 3A-3B de 42 % à 18 % Inversion de rejet (EMB 0 ou 1A) 100 % à 14,2 jours [7-32] Traitement immunosuppresseurs Diminution à 6 mois méthylprednisolone (de 13 à 8,25 mg/jour), ciclosporine (de 375 à 285 mg/jour), azathioprine (de 55 à 35mg/jour) Effets indésirables : épisodes d’hypotension chez un patient en anémie et poids faible

Benden et al., 2008 (88)

Poumon Étude non comparative, rétrospective NP IV n = 24 avec n=12 bronchiolite oblitérante (BOS) -grade 1 à 3- et n=12 rejet récurrent aigu RA (grade ≥2A, 1 ou 2 épisodes connus) Traitement préventif : Ciclosporine ± azathioprine ou mycophénolate ± prednisone

Déterminer l’impact de la PCE sur la survie du greffon et fonction pulmonaire PCE Système fermé UVAR Therakos Protocole 1 cycle (2 séances consécutives) toutes les 4 à 6 semaines Critères de jugement : Volume expiratoire par seconde, FEV1, forced expiratory volume in 1 seconde Survie du greffon Survie

Fonction pulmonaire (n=12 BOS) Déclin FEV1 12ml/mois (après PCE) vs 112ml/mois (avant PCE) p=0,001 Changement moyen FEV1 100 [28-171] Rejet aigu récurrent (n=12 RA) : n=2/12 avec « 1 épisode rejet RA grade ≥2A » stabilisation clinique, pas de BOS Survie (n=24) médiane de survie après PCE 4,9 années [0,5-8,4] n=4/24 décès, en raison de BOS n=2/24 nouvelle transplantation après la PCE en raison de BOS Pas d’effets indésirables à la PCE

Villanueva et al., 2000 (89)

Poumon Étude non comparative, rétrospective NP IV n=14 BOS : grade 0 à 3 Traitement préventif : Ciclosporine + azathioprine + prednisone Traitement de rejet : Stéroïdes i.v. ± ATG ± methotrexate

Déterminer l’impact de la PCE sur les patients en BOS PCE Système fermé UVAR Therakos Protocole 1 séance toutes les 2 semaines pendant 2 mois puis 1/mois � durée totale 6 mois Critères de jugement : Grade BOS Survie

Sous groupe BOS [0 à 1] n=8 Diminution ou stabilité du grade [0�0, 1�1, 1�0] n=4 Progression à grade supérieur [0�1 ; 1�2] n=3 Décès 1/8 pour cancer Survie médiane 43 mois ± 12 Sous groupe BOS [2-3] n=6 4 décès/6 pour BOS 1/6 décès pour cancer, 1/6 nouvelle transplantation Survie médiane 14 mois ± 10





Résultats

Salerno et al., 1999 (90)

Poumon Etude non comparative, rétrospective étude en compassionnel NP IV n=8 BOS grade 3 Traitement préventif : Ciclosporine ou tacrolimus + azathioprine ou mycophenolate + prednisone Traitement de rejet : Stéroïdes ± anticorps (anti thymocytes ou OKT3) ou methotrexate

Déterminer l’impact de la PCE sur la survie du greffon et fonction pulmonaire chez les patients BOS de grade 3 PCE Système fermé UVAR Therakos Protocole Non indiqué Critères de jugement : Variation du FEV1 Survie du greffon Survie (comparaison indirecte sur série sans PCE)

PCE Nombre de séances (médiane) = 6/patient [3-13] Fonction pulmonaire Amélioration FEV1 après la PCE (n=7) p=0,025 Rejet : n=4 fonction clinique stable dont n=2 avec réversion histologique du rejet récurrent n=3 nouvelle transplantation à 15, 21 et 25 mois après la PCE Survie médiane 36,4 mois [4-72] Groupe PCE 88 % (7/8) Autre série (sans PCE) : 45 % (11/20) comparaison indirecte

Urbani et al., 2007 (85)

Foie Etude comparative, prospective NP III n= 36 groupe + PCE n=18 groupe - PCE n=18 Traitement standard ATG (antiCD25) + azathioprine ou mycophenolate mofetil + prednisone Traitement CNI (pleine dose) Ciclosporine (10mg/kg/jour) + TAC (0,1mg/kg/jour)

Déterminer l’impact de la PCE sur le traitement immunosuppresseur préventif par les inhibiteurs de la calcineurine (CNI) PCE Système fermé UVAR Therakos et Système ouvert PIT Medt Tech Solutions Protocole 1 ou 2 cycles de 2 séances consécutives au 2e et 6e jour de greffe, 1/semaine pendant 1 mois puis selon état fonctionnel du foie 1/semaine ou 1/mois Critères de jugement : Absence ou réduction et délais d’introduction du CNI Episodes de rejet aigu

Traitement CNI groupe PCE Pas de CNI : 5 % (1/18) Report CNI ≤ 8 jours : 61 % (11/18) avec un médian 6e jour [6-8] Report CNI ≥8 jours : 33,3 % (6/18) avec un médian 22e jour [12-55] Intervalle moyen d’introduction CNI (jours) : 12,9 ± 12,8 [4-55] vs 1 p=0,001 Rejet aigu RA Nombre : 1/patient Incidence supérieure pour le groupe PCE : 27,8 % (5/18) vs 16,7 % (3/18) p=0,49 Délais moyen d’apparition du RA (jours) : 36 ± 31 vs 83 ± 65 p=0,49 Survie (Kaplan Meier) Décès n=3 groupe PCE, n=5 groupes sans PCE Survie à 6 mois 88,1 % (+PCE) vs 77,7 % p<0,0001 Survie à 12 mois 88,1 % (+PCE) vs 72,2 % p<0,0001 PCE 11,1 % (2/18) événements d’hypocalcémie Si absence d’accès vasculaire ou intolérance au citrate : Switch système PIT � Sytème Therakos





Résultats


Foie Etude non comparative, rétrospective NP IV n= 131 avec sous groupes Traitement standard ATG (antiCD25) + azathioprine ou mycophenolate mofetil + prednisone Traitement CNI (pleine dose) Ciclosporine (10mg/kg/jour) + TAC (0,1mg/kg/jour)

Déterminer l’impact de la PCE sur i) délais d’introduction traitement des inhibiteurs de la calcineurine CNI (n=48), ii) prévention du rejet aigu entre donneurs ABO incompatible (n=11), iii) réduction doses d’immunosuppresseurs et traitement antiviral préventif -interféron et ribavirine- chez des patients greffés HVC(+) (n=78) PCE Système fermé UVAR Therakos et Système ouvert PIT Medt Tech Solutions Protocole 1 ou 2 cycles de 2 séances consécutives au 2e et 6e jour de greffe, 1/semaine pendant 1 mois puis selon état fonctionnel du foie 1/semaine ou 1/mois Critères de jugement : Selon sous groupes et objectifs

Traitement CNI (n=42) Report CNI ≥8 jours : 33,3 % avec un médian 22e jour [12-55] (même résultat que ceux présentés dans Urbani et al., 2007 (85)) Rejet aigu ABO incompatible (n=11) Aucun épisode de rejet à suivi médian de 568 jours Contexte patients greffés HCV(+) (n=78) Age médian du donneur : 66 ans Introduction du traitement préventif antiviral chez 69 % (54/78) à un temps médian de 14 jours après la greffe [7-130] Traitement antiviral complet (durée médiane 346 jours) pour 66,7 % (36/54) avec une réponse EOT (End Of Treatment) de 50 % et une indétectabilité HCV- RNA de 39 % maintenue à 6 mois après le traitement. Survie globale : 92 % à 6 mois, 91 % à 12 mois, 88,5 % à 18 mois Incidence rejet aigu prouvée par biopsie : 9,0 %


Foie Etude non comparative, rétrospective NP IV n= 302 avec 3 sous groupes historiques groupe 1�Trithérapie (n=133) : stéroïdes + ciclosporine + azathioprine, pas PCE Groupe 2 �Bithérapie (n=91) : Stéroïdes + ciclosporine avec PCE en 3e ligne Groupe 3 �Monothérapie (n=78) : ciclosporine avec PCE en 1ère ligne Différence moyenne d’âge entre les groupes gpe1>gpe2>gpe3

Déterminer la meilleure stratégie traitement immunosuppresseurs + traitement antiviral préventif à combiner chez les patients à donneurs âgés PCE Système fermé UVAR Therakos et Système ouvert PIT Medt Tech Solutions Protocole PCE 1 ou 2 cycles de 2 séances consécutives au 2e et 6e jour de greffe, 1/semaine pendant 1 mois puis selon état fonctionnel du foie 1/semaine ou 1/mois Critères de jugement : Rejet et survie

Survie Mortalité totale groupe 1�29 %, groupe 2�22 %, groupe 3�10 %, p=0,003 Variables associées à une meilleure survie (analyse univariée) : genre masculin (p=0,032) ; appartenance au groupe 3(p=0,03) ; PCE (p=0,003) ; immunosuppresseur en monothérapie (p<0,027) Variables associées à une meilleure survie (analyse multivariée) : immunosuppresseur en monothérapie (p=0,05) Rejet aigu Incidence rejet aigu prouvée par biopsie : groupe 1�33,8 %, groupe 2�15,4 %, groupe 3�9,0 %





Résultats

Kumlien et al., 2005 (93)

Rein Étude non comparative, rétrospective NP IV N = 7 rejet de grade 1B à 2B Traitement préventif : Ciclosporine ou tacrolimus + azathioprine ou mycophenolate + prednisone Traitement de rejet : Stéroïdes ± anticorps (anti thymocytes ATG ou OKT3) ou methotrexate

Déterminer l’impact de la PCE dans le rejet de greffe rénale PCE Système ouvert (séparateur Cobe Spectra ou AutoPBSC program ; irradiateur MacoPharma) Protocole PCE 1 de 1 à 3 séances consécutives/semaine selon état réponse au traitement Critères de jugement : Taux de créatinine sérique

Fonction rénale Durée de suivi [9-43] mois 7/7 patients possèdent un greffon fonctionnel Taux créatinine sérique compris entre 105-312 µM amélioration 5/7 patients, stabilité 2/7

NP : niveau de preuve ; PCE : photochimiothérapie extracorporelle


IX. RECHERCHE DOCUMENTAIRE

IX.1 Bases de données bibliographiques La stratégie de recherche dans les bases de données bibliographiques est construite en utilisant, pour chaque sujet, soit des termes issus de thésaurus (descripteurs), soit des termes libres (du titre ou du résumé). Ils sont combinés avec les termes décrivant les types d’études.

Le tableau ci-dessous présente la stratégie de recherche dans la base de données Medline. Dans ce tableau, des références doublons peuvent être présentes entre les différents thèmes et/ou types d’études.

Tableau 17. Stratégie documentaire

Type d’étude / Sujet Termes utilisés

Période de recherche

Nb. de réf.

PHOTOCHIMIOTHERAPIE EXTRACORPORELLE

Recommandations

Janv. 07 – Févr. 09

5

Etape 1 (Uvadex OU 8-MOP OU 8MOP OU extracorporeal photoimmunotherapy OU extracorporeal photopheresis OU extracorporeal photochimiotherapy OU extracorporeal photochemotherapy)/titre,resume OU photopheresis/descripteur OU (photosensitizing agents OU photochemotherapy)/descripteur ET ((methoxsalen OU methoxsalen)/descripteur,titre,resume OU methoxypsoralen/titre,resume) OU methoxsalen/therapy, radiation effects, pharmacology, administration and dosage, therapeutic use/descripteur

ET Etape 2 (guideline* OU recommendation* OU manual)/titre OU (consensus conference*

OU consensus statement*)/titre,resume OU (practice guidelines as topic OU guidelines as topic OU health planning guidelines OU consensus development conferences as topic OU consensus development conferences, NIH as topic)/descripteur OU (consensus development conference OU consensus development conference, NIH OU technical report OU manuals as topic/descripteur OU guideline OU practice guideline)/TypePublication

Meta-analyses / Revues systématiques


1

Etape 1 ET Etape 3 (metaanalys* OU meta-analysis OU meta analysis OU systematical review* OU

systematic review*)/titre,resume OU meta-analysis as topic/descripteur OU meta-analysis/TypePublication

Autres revues de la littérature


16

Etape 1 ET Etape 4 review/titre OU review literature as topic/descripteur OU

review/TypePublication

Essais contrôlés randomisés


3

Etape 1 ET Etape 5 random*/titre OU (randomized controlled trials as topic OU single-blind method

OU double-blind method OU random allocation OU cross-over studies)/descripteur OU randomized controlled trial/TypePublication


Autres essais cliniques


28

Etape 1 ET Etape 6 (clinical trials as topic OU controlled clinical trials as topic OU multicenter

studies as topic OU case-control studies)/descripteur OU case control/titre,resume OU (controlled clinical trial OU multicenter study OU clinical trial OU comparative study)/TypePublication

Etudes de cohorte


2

Etape 1 ET Etape 7 (cohort study OU cohort studies)/titre OU (longitudinal studies OU follow-up

studies OU cohort studies)/descripteur

Tolerance


69

Etape 1 ET Etape 8 toxic*/titre OU (safe OU safety OU adverse effect* OU side effect* OU adverse

event* OU secur* OU innocuit* OU safe* OU iatrogen* OU tolerance)/titre,resume OU (iatrogenic disease OU safety management OU equipment safety OU malpractice OU medical errors OU treatment outcome OU prognosis OU survival rate OU survival analysis)/descripteur OU risk*/titre OU (risk OU risk management OU risk assessment OU risk adjustment OU safety management OU security measures OU computer security OU postoperative complications OU postoperative complication OU intraoperative complications OU peroperative complication OU equipment failure OU product surveillance, postmarketing OU adverse effects OU outcome and process assessment)/descripteur

OU Etape 9 photopheresis/adverse effects/descripteur OU methoxsalen/toxicity, poisoning,

adverse effects /descripteur

Autres publications


66

Etape 1 SAUF Etapes précédentes

LYMPHOME T

TRAITEMENTS AUTRES QUE PCE

Recommandations


2

Etape 10 (T-cell lymphoma OU T cell lymphoma OU sezary syndrome OU mycosis fungoides)/titre,resume ET ((management OU therap* OU treatment*)/titre OU therapeutics/descripteur_majoré) OU lymphoma, T-cell/therapy, rehabilitation, surgery/descripteur

ET Etape 2 Meta-analyses / Revues systématiques


0

Etape 10 ET Etape 3



86

Etape 10 ET Etape 4

POST TRANSPLANTATION



Recommandations


7

Etape 11 (transplantation OU transplants OU Host vs Graft Reaction)/descripteur_majoré ET ((management OU therap* OU treatment*)/titre OU (therapeutics OU Immunosuppression)/descripteur_majoré) OU (Host vs Graft Reaction/drug effects OU transplantation/rehabilitation) /descripteur_majoré



6

Etape 11 ET Etape 3



84

Etape 11 ET Etape 4

REACTION DU GREFFON CONTRE L’HOTE


Recommandations


6

Etape 12 (graft versus host reaction OU graft vs host reaction OU graft versus host disease OU graft vs host disease)/titre,resume ET ((management OU therap* OU treatment*)/titre OU therapeutics/descripteur_majoré) OU (graft vs host reaction OU graft vs host disease)/therapy, rehabilitation, surgery/descripteur



5

Etape 12 ET Etape 3



101

Etape 12 ET Etape 4

IX.2 Sources internet consultées

Adelaide Health Technology Assessment Agence Canadienne des Médicaments et des Technologies de Santé Agence d’Evaluation des Technologies et des Modes d’Intervention en Santé Agence de la Biomédecine Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé Agency for Healthcare Research and Quality Australian and New Zealand Horizon Scanning Network Australian Council on Healthcare Standards Australian Safety and Efficacy Register of New Interventional Procedures – Surgical Banque de Données en Santé publique Bibliothèque Médicale Lemanissier Blue Cross Blue Shield Association BMJ Clinical Evidence Care Quality Commission


Catalogue et index des sites médicaux francophones Centre fédéral d'expertise des soins de santé Centre for Clinical Effectiveness Centre for Reviews and Dissemination Clinical Knowledge Summaries CMA Infobase Cochrane database College of Physicians and Surgeons of Alberta Comité d’Evaluation et de Diffusion des Innovations Technologiques Documentation française Evaluation des Technologies de Santé pour l'Aide à la Décision GP Guidance Database Guidelines Advisory Committee Guidelines and Protocols Advisory Committeee British Columbia Guidelines International Network Haute Autorité de santé Health and Safety Executive Horizon Scanning Health Services Technology Assessment Text Institut national de la santé et de la recherche médicale Institute for Clinical Evaluative Sciences Institute for Clinical Systems Improvement Institute for Prospective Technological Studies Intute Database Medical Services Advisory Committee Minnesota Health Technology Advisory Committee Mission nationale d’expertise et d’audit hospitaliers National Guideline Clearinghouse National Horizon Scanning Centre National Institute for Health and Clinical Excellence New Zealand Guidelines group New Zealand Health technology Assessment NHS Health Technology Assessment Programme Ontario Health Technology Advisory Committee RefCISP Scottish Intercollegiate Guidelines Network Singapore Ministry of Health Surgical treatment. Evidence based and problem oriented Toward Optimized Practice Trip Database UK Department of Health UK National Health Services UK National Library for Health US Department of Veterans Affairs VA Technology Assessment Program VATAP


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