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28/11/2013 Néphrologie, Rouen Lise Lelandais. Physiopathologie de la néphropathie lupique. Le lupus, une maladie auto-immune. Auto-Ac. Complexes immuns. Dépôts dans les organes. Dommages tissulaires. Plan. Généralités : la néphropathie lupique Auto-Ac lupiques Immuns complexes (IC) - PowerPoint PPT Presentation
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28112013Neacutephrologie Rouen
Lise Lelandais
Auto-Ac
Complexes immuns
Deacutepocircts dans les organes
Dommages tissulaires
Geacuteneacuteraliteacutes la neacutephropathie lupique Auto-Ac lupiques Immuns complexes (IC)
3 meacutecanismes de formation Acteurs de la reacuteponse inflammatoire Leacutesions tissulaires Conclusion scheacutema reacutecapitulatif
Neacutephropathie lupique Cause majeure de morbiditeacute et mortaliteacute dans le lupus 50 des patients lupiques 10-30 de progression vers insuffisance reacutenale terminale
Atteinte le plus souvent glomeacuterulaire 6 classes
Autres Neacutephrite tubulo-interstitielle Atteinte vasculaire (thrombi microvasculaires MAT)
Associeacutees le plus souvent agrave lrsquoatteinte glomeacuterulaire aggrave le pronostic
Dirigeacutes contre mateacuteriel nucleacuteaire
ADN natif = double brin = double strand DNA (dsDNA)
Rocircle controverseacute simple marqueur rocircle pathogegravene
Arguments en faveur du rocircle pathogegravene bullChez lrsquohomme (Melissa et al NEJM 2003)
bullEtude ameacutericainebull30 millions drsquoindividus dont 130 ont deacuteveloppeacute un lupusbull115 sur 130 des patients (88) ayant deacuteveloppeacute un lupus avaient des Auto-Ac lupiques avant la survenue de la maladie (moyenne 33ans) bullAccumulation progressive drsquoauto-Ac lupiques avant la survenue du lupus
bullChez la souris (Vlahakos et al J Am Soc Nephrol 1992) bullInjection drsquoAc monoclonaux anti-DNA drsquoorigine murine agrave des souris saines bullDeacutepocircts drsquoAc anti-DNA dans les glomeacuterules bullAnomalies morphologiques et fonctionnelles
Modegravele murin (Xie et al Arthritis Rheum 2003) Chez les patients lupiques (Winfield et al J Clin Invest 1977 January)
speacutecificiteacute
dsDNA
ELISA
ABC antigen binding capacity
Chez les patients lupiques (Winfield et al J Clin Invest 1977 January)
Association statistique entre taux drsquoAc antiDNA et lupus actif neacutephropathie lupique
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted Antigen theory
Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis research and therapy 2011
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum deacutepocircts secondaires dans les glomeacuterules
-Souris MRL lprlpr -Chez lrsquohomme
Fixation des auto-Ac agrave des antigegravenes glomeacuterulaires
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
α-actinine proteacuteine du
cytosquelette
Antiannexine A2
Laminine
Planted antigen theorybull Deacutepocircts drsquoAg dans la MBG bull fixation secondaire des auto-Ac aux Ag deacuteposeacutes
ndash Ag = deacutepocircts drsquoADNnucleacuteosomes circulants (apoptose cellules glomeacuterulaires neacutecrotiques)
- Haute affiniteacute de la MBG pour lrsquoADN in vitro (Izui et al J Exp Med 1976)
IEM (immune electronic microscopy) Technique de microscopie eacutelectronique permettant de mettre en eacutevidence une colocalisation entre des Ac et des structures vues en microscopie eacutelectronique
EDSs ( electron dense structures) deacutepocircts de chromatine extra-cellulaire (nucleacuteosome dsDNA+histones) dans la MBG et la matrice meacutesangiale
Colocalisation des Ac anti-dsDNA avec EDSs exclusivement
Kalaadji et al Kidney International 2007
EDS
Ac anti-dsDNA Ac anti-
dsDNA 163p77
Ac anti-TBP
Ac anti-histone H3
Destruction de la chromatine issue de lrsquoapoptose ou de la neacutecrose cellulaire
Forte expression reacutenale Correacutelation inverse chez les patients lupiques entre perte drsquoexpression de
la DNase 1 dans le rein et progression de la neacutephropathie lupique
Seredkina et al Mol2013 Jul
-Compleacutement-Meacutediateurs de lrsquoinflammation-Cellules laquo reacutesidentes raquo reacutenales- Cellules immunitaires laquo infiltrantes raquo
Prolifeacuteration cellulaireSecreacutetion drsquoacide hyaluronique fibronectine
Activation de la coagulation (synthegravese de moleacutecules drsquoadheacutesion vwF)
podocytopathieTransition eacutepitheacutelio-meacutesenchymateuse
Deacutepocircts drsquoIC
meacutesangium Sous-endotheacuteliaux Extra-membraneuxDeacutepocircts tubulo-interstitiels
Cellules meacutesangiales Cellules endotheacuteliales
podocytesCellules eacutepitheacuteliales tubulaires
Modifications structurelles et fonctionnelles
Synthegravese de cytokines pro-inflammatoires
Interaction cellules reacutenales reacutesidentes cellules inflammatoires infiltrantes =gt amplification de la reacuteponse inflammatoire
leacutesions tissulaires
Yasunori et al Journal of biomedicine and Biotechnology August 2011
Cheacutemokines recrutement cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
IL6 prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de la reacuteponse inflammatoire
IL1 β production drsquoauto-Ac par les LcB Production de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire par cellules meacutesangiales
Rocircle pathogegravene eacutevident Deacutepocircts glomeacuterulaires de proteacuteines du compleacutement (C3 C4 C1q) caracteacuteristiques de la neacutephropathie lupique Hypocompleacutementeacutemie de consommation
Voie alterne du compleacutement Blocage de la voie alterne par inhibiteur pharmacologique (CR2-fH) chez
modegraveles murins de lupus =gt diminution de la seacuteveacuteriteacute de lrsquoatteinte reacutenale (Hideharu et al Arthritis Rheum 2011 April )
Mais aussi rocircle protecteur Deacuteficiences de facteurs de la voie classique (mutations des gegravenes codant pour C1 C2
C4) augmentation de lrsquoincidence de lupus (gt80) Voie classique clairance des IC et du mateacuteriel issu de lrsquoapoptose cellulaire
Tveita et al Arthritis Res Ther 2008
bull Inflammation glomeacuterulaire et interstitielle
bullInduction de fibrose bullSecreacutetion drsquoacide hyaluronique de fibronectine par les cellules meacutesangiales
bullDestruction de la MBG Rocircle des MMP (matrix-meacutetallo proteacuteinases)
bullDeacutegradation proteacuteolytique de la MBG bullFacilitation de la formation des IC au niveau de la MBG et de la matrice meacutesangiale bullPerte des capaciteacutes de filtration de la barriegravere glomeacuterulaire
Auto-Ac (anti-dsDNA)
Formation drsquoIC
Activation de cellules reacutenales intrinsegraveques Activation du compleacutement
Production de meacutediateurs pro-inflammatoires et pro-fibrogegravenes
Infiltration de cellules inflammatoires dans le glomeacuterule et lrsquointerstitium
Leacutesions tissulaires Inflammation prolifeacuteration cellulaire fibrose
Activation de Lc B expansion clonale
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted antigen theory
Merci de votre attentionhellip
Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
Auto-Ac
Complexes immuns
Deacutepocircts dans les organes
Dommages tissulaires
Geacuteneacuteraliteacutes la neacutephropathie lupique Auto-Ac lupiques Immuns complexes (IC)
3 meacutecanismes de formation Acteurs de la reacuteponse inflammatoire Leacutesions tissulaires Conclusion scheacutema reacutecapitulatif
Neacutephropathie lupique Cause majeure de morbiditeacute et mortaliteacute dans le lupus 50 des patients lupiques 10-30 de progression vers insuffisance reacutenale terminale
Atteinte le plus souvent glomeacuterulaire 6 classes
Autres Neacutephrite tubulo-interstitielle Atteinte vasculaire (thrombi microvasculaires MAT)
Associeacutees le plus souvent agrave lrsquoatteinte glomeacuterulaire aggrave le pronostic
Dirigeacutes contre mateacuteriel nucleacuteaire
ADN natif = double brin = double strand DNA (dsDNA)
Rocircle controverseacute simple marqueur rocircle pathogegravene
Arguments en faveur du rocircle pathogegravene bullChez lrsquohomme (Melissa et al NEJM 2003)
bullEtude ameacutericainebull30 millions drsquoindividus dont 130 ont deacuteveloppeacute un lupusbull115 sur 130 des patients (88) ayant deacuteveloppeacute un lupus avaient des Auto-Ac lupiques avant la survenue de la maladie (moyenne 33ans) bullAccumulation progressive drsquoauto-Ac lupiques avant la survenue du lupus
bullChez la souris (Vlahakos et al J Am Soc Nephrol 1992) bullInjection drsquoAc monoclonaux anti-DNA drsquoorigine murine agrave des souris saines bullDeacutepocircts drsquoAc anti-DNA dans les glomeacuterules bullAnomalies morphologiques et fonctionnelles
Modegravele murin (Xie et al Arthritis Rheum 2003) Chez les patients lupiques (Winfield et al J Clin Invest 1977 January)
speacutecificiteacute
dsDNA
ELISA
ABC antigen binding capacity
Chez les patients lupiques (Winfield et al J Clin Invest 1977 January)
Association statistique entre taux drsquoAc antiDNA et lupus actif neacutephropathie lupique
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted Antigen theory
Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis research and therapy 2011
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum deacutepocircts secondaires dans les glomeacuterules
-Souris MRL lprlpr -Chez lrsquohomme
Fixation des auto-Ac agrave des antigegravenes glomeacuterulaires
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
α-actinine proteacuteine du
cytosquelette
Antiannexine A2
Laminine
Planted antigen theorybull Deacutepocircts drsquoAg dans la MBG bull fixation secondaire des auto-Ac aux Ag deacuteposeacutes
ndash Ag = deacutepocircts drsquoADNnucleacuteosomes circulants (apoptose cellules glomeacuterulaires neacutecrotiques)
- Haute affiniteacute de la MBG pour lrsquoADN in vitro (Izui et al J Exp Med 1976)
IEM (immune electronic microscopy) Technique de microscopie eacutelectronique permettant de mettre en eacutevidence une colocalisation entre des Ac et des structures vues en microscopie eacutelectronique
EDSs ( electron dense structures) deacutepocircts de chromatine extra-cellulaire (nucleacuteosome dsDNA+histones) dans la MBG et la matrice meacutesangiale
Colocalisation des Ac anti-dsDNA avec EDSs exclusivement
Kalaadji et al Kidney International 2007
EDS
Ac anti-dsDNA Ac anti-
dsDNA 163p77
Ac anti-TBP
Ac anti-histone H3
Destruction de la chromatine issue de lrsquoapoptose ou de la neacutecrose cellulaire
Forte expression reacutenale Correacutelation inverse chez les patients lupiques entre perte drsquoexpression de
la DNase 1 dans le rein et progression de la neacutephropathie lupique
Seredkina et al Mol2013 Jul
-Compleacutement-Meacutediateurs de lrsquoinflammation-Cellules laquo reacutesidentes raquo reacutenales- Cellules immunitaires laquo infiltrantes raquo
Prolifeacuteration cellulaireSecreacutetion drsquoacide hyaluronique fibronectine
Activation de la coagulation (synthegravese de moleacutecules drsquoadheacutesion vwF)
podocytopathieTransition eacutepitheacutelio-meacutesenchymateuse
Deacutepocircts drsquoIC
meacutesangium Sous-endotheacuteliaux Extra-membraneuxDeacutepocircts tubulo-interstitiels
Cellules meacutesangiales Cellules endotheacuteliales
podocytesCellules eacutepitheacuteliales tubulaires
Modifications structurelles et fonctionnelles
Synthegravese de cytokines pro-inflammatoires
Interaction cellules reacutenales reacutesidentes cellules inflammatoires infiltrantes =gt amplification de la reacuteponse inflammatoire
leacutesions tissulaires
Yasunori et al Journal of biomedicine and Biotechnology August 2011
Cheacutemokines recrutement cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
IL6 prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de la reacuteponse inflammatoire
IL1 β production drsquoauto-Ac par les LcB Production de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire par cellules meacutesangiales
Rocircle pathogegravene eacutevident Deacutepocircts glomeacuterulaires de proteacuteines du compleacutement (C3 C4 C1q) caracteacuteristiques de la neacutephropathie lupique Hypocompleacutementeacutemie de consommation
Voie alterne du compleacutement Blocage de la voie alterne par inhibiteur pharmacologique (CR2-fH) chez
modegraveles murins de lupus =gt diminution de la seacuteveacuteriteacute de lrsquoatteinte reacutenale (Hideharu et al Arthritis Rheum 2011 April )
Mais aussi rocircle protecteur Deacuteficiences de facteurs de la voie classique (mutations des gegravenes codant pour C1 C2
C4) augmentation de lrsquoincidence de lupus (gt80) Voie classique clairance des IC et du mateacuteriel issu de lrsquoapoptose cellulaire
Tveita et al Arthritis Res Ther 2008
bull Inflammation glomeacuterulaire et interstitielle
bullInduction de fibrose bullSecreacutetion drsquoacide hyaluronique de fibronectine par les cellules meacutesangiales
bullDestruction de la MBG Rocircle des MMP (matrix-meacutetallo proteacuteinases)
bullDeacutegradation proteacuteolytique de la MBG bullFacilitation de la formation des IC au niveau de la MBG et de la matrice meacutesangiale bullPerte des capaciteacutes de filtration de la barriegravere glomeacuterulaire
Auto-Ac (anti-dsDNA)
Formation drsquoIC
Activation de cellules reacutenales intrinsegraveques Activation du compleacutement
Production de meacutediateurs pro-inflammatoires et pro-fibrogegravenes
Infiltration de cellules inflammatoires dans le glomeacuterule et lrsquointerstitium
Leacutesions tissulaires Inflammation prolifeacuteration cellulaire fibrose
Activation de Lc B expansion clonale
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted antigen theory
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Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
Geacuteneacuteraliteacutes la neacutephropathie lupique Auto-Ac lupiques Immuns complexes (IC)
3 meacutecanismes de formation Acteurs de la reacuteponse inflammatoire Leacutesions tissulaires Conclusion scheacutema reacutecapitulatif
Neacutephropathie lupique Cause majeure de morbiditeacute et mortaliteacute dans le lupus 50 des patients lupiques 10-30 de progression vers insuffisance reacutenale terminale
Atteinte le plus souvent glomeacuterulaire 6 classes
Autres Neacutephrite tubulo-interstitielle Atteinte vasculaire (thrombi microvasculaires MAT)
Associeacutees le plus souvent agrave lrsquoatteinte glomeacuterulaire aggrave le pronostic
Dirigeacutes contre mateacuteriel nucleacuteaire
ADN natif = double brin = double strand DNA (dsDNA)
Rocircle controverseacute simple marqueur rocircle pathogegravene
Arguments en faveur du rocircle pathogegravene bullChez lrsquohomme (Melissa et al NEJM 2003)
bullEtude ameacutericainebull30 millions drsquoindividus dont 130 ont deacuteveloppeacute un lupusbull115 sur 130 des patients (88) ayant deacuteveloppeacute un lupus avaient des Auto-Ac lupiques avant la survenue de la maladie (moyenne 33ans) bullAccumulation progressive drsquoauto-Ac lupiques avant la survenue du lupus
bullChez la souris (Vlahakos et al J Am Soc Nephrol 1992) bullInjection drsquoAc monoclonaux anti-DNA drsquoorigine murine agrave des souris saines bullDeacutepocircts drsquoAc anti-DNA dans les glomeacuterules bullAnomalies morphologiques et fonctionnelles
Modegravele murin (Xie et al Arthritis Rheum 2003) Chez les patients lupiques (Winfield et al J Clin Invest 1977 January)
speacutecificiteacute
dsDNA
ELISA
ABC antigen binding capacity
Chez les patients lupiques (Winfield et al J Clin Invest 1977 January)
Association statistique entre taux drsquoAc antiDNA et lupus actif neacutephropathie lupique
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted Antigen theory
Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis research and therapy 2011
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum deacutepocircts secondaires dans les glomeacuterules
-Souris MRL lprlpr -Chez lrsquohomme
Fixation des auto-Ac agrave des antigegravenes glomeacuterulaires
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
α-actinine proteacuteine du
cytosquelette
Antiannexine A2
Laminine
Planted antigen theorybull Deacutepocircts drsquoAg dans la MBG bull fixation secondaire des auto-Ac aux Ag deacuteposeacutes
ndash Ag = deacutepocircts drsquoADNnucleacuteosomes circulants (apoptose cellules glomeacuterulaires neacutecrotiques)
- Haute affiniteacute de la MBG pour lrsquoADN in vitro (Izui et al J Exp Med 1976)
IEM (immune electronic microscopy) Technique de microscopie eacutelectronique permettant de mettre en eacutevidence une colocalisation entre des Ac et des structures vues en microscopie eacutelectronique
EDSs ( electron dense structures) deacutepocircts de chromatine extra-cellulaire (nucleacuteosome dsDNA+histones) dans la MBG et la matrice meacutesangiale
Colocalisation des Ac anti-dsDNA avec EDSs exclusivement
Kalaadji et al Kidney International 2007
EDS
Ac anti-dsDNA Ac anti-
dsDNA 163p77
Ac anti-TBP
Ac anti-histone H3
Destruction de la chromatine issue de lrsquoapoptose ou de la neacutecrose cellulaire
Forte expression reacutenale Correacutelation inverse chez les patients lupiques entre perte drsquoexpression de
la DNase 1 dans le rein et progression de la neacutephropathie lupique
Seredkina et al Mol2013 Jul
-Compleacutement-Meacutediateurs de lrsquoinflammation-Cellules laquo reacutesidentes raquo reacutenales- Cellules immunitaires laquo infiltrantes raquo
Prolifeacuteration cellulaireSecreacutetion drsquoacide hyaluronique fibronectine
Activation de la coagulation (synthegravese de moleacutecules drsquoadheacutesion vwF)
podocytopathieTransition eacutepitheacutelio-meacutesenchymateuse
Deacutepocircts drsquoIC
meacutesangium Sous-endotheacuteliaux Extra-membraneuxDeacutepocircts tubulo-interstitiels
Cellules meacutesangiales Cellules endotheacuteliales
podocytesCellules eacutepitheacuteliales tubulaires
Modifications structurelles et fonctionnelles
Synthegravese de cytokines pro-inflammatoires
Interaction cellules reacutenales reacutesidentes cellules inflammatoires infiltrantes =gt amplification de la reacuteponse inflammatoire
leacutesions tissulaires
Yasunori et al Journal of biomedicine and Biotechnology August 2011
Cheacutemokines recrutement cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
IL6 prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de la reacuteponse inflammatoire
IL1 β production drsquoauto-Ac par les LcB Production de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire par cellules meacutesangiales
Rocircle pathogegravene eacutevident Deacutepocircts glomeacuterulaires de proteacuteines du compleacutement (C3 C4 C1q) caracteacuteristiques de la neacutephropathie lupique Hypocompleacutementeacutemie de consommation
Voie alterne du compleacutement Blocage de la voie alterne par inhibiteur pharmacologique (CR2-fH) chez
modegraveles murins de lupus =gt diminution de la seacuteveacuteriteacute de lrsquoatteinte reacutenale (Hideharu et al Arthritis Rheum 2011 April )
Mais aussi rocircle protecteur Deacuteficiences de facteurs de la voie classique (mutations des gegravenes codant pour C1 C2
C4) augmentation de lrsquoincidence de lupus (gt80) Voie classique clairance des IC et du mateacuteriel issu de lrsquoapoptose cellulaire
Tveita et al Arthritis Res Ther 2008
bull Inflammation glomeacuterulaire et interstitielle
bullInduction de fibrose bullSecreacutetion drsquoacide hyaluronique de fibronectine par les cellules meacutesangiales
bullDestruction de la MBG Rocircle des MMP (matrix-meacutetallo proteacuteinases)
bullDeacutegradation proteacuteolytique de la MBG bullFacilitation de la formation des IC au niveau de la MBG et de la matrice meacutesangiale bullPerte des capaciteacutes de filtration de la barriegravere glomeacuterulaire
Auto-Ac (anti-dsDNA)
Formation drsquoIC
Activation de cellules reacutenales intrinsegraveques Activation du compleacutement
Production de meacutediateurs pro-inflammatoires et pro-fibrogegravenes
Infiltration de cellules inflammatoires dans le glomeacuterule et lrsquointerstitium
Leacutesions tissulaires Inflammation prolifeacuteration cellulaire fibrose
Activation de Lc B expansion clonale
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted antigen theory
Merci de votre attentionhellip
Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
Neacutephropathie lupique Cause majeure de morbiditeacute et mortaliteacute dans le lupus 50 des patients lupiques 10-30 de progression vers insuffisance reacutenale terminale
Atteinte le plus souvent glomeacuterulaire 6 classes
Autres Neacutephrite tubulo-interstitielle Atteinte vasculaire (thrombi microvasculaires MAT)
Associeacutees le plus souvent agrave lrsquoatteinte glomeacuterulaire aggrave le pronostic
Dirigeacutes contre mateacuteriel nucleacuteaire
ADN natif = double brin = double strand DNA (dsDNA)
Rocircle controverseacute simple marqueur rocircle pathogegravene
Arguments en faveur du rocircle pathogegravene bullChez lrsquohomme (Melissa et al NEJM 2003)
bullEtude ameacutericainebull30 millions drsquoindividus dont 130 ont deacuteveloppeacute un lupusbull115 sur 130 des patients (88) ayant deacuteveloppeacute un lupus avaient des Auto-Ac lupiques avant la survenue de la maladie (moyenne 33ans) bullAccumulation progressive drsquoauto-Ac lupiques avant la survenue du lupus
bullChez la souris (Vlahakos et al J Am Soc Nephrol 1992) bullInjection drsquoAc monoclonaux anti-DNA drsquoorigine murine agrave des souris saines bullDeacutepocircts drsquoAc anti-DNA dans les glomeacuterules bullAnomalies morphologiques et fonctionnelles
Modegravele murin (Xie et al Arthritis Rheum 2003) Chez les patients lupiques (Winfield et al J Clin Invest 1977 January)
speacutecificiteacute
dsDNA
ELISA
ABC antigen binding capacity
Chez les patients lupiques (Winfield et al J Clin Invest 1977 January)
Association statistique entre taux drsquoAc antiDNA et lupus actif neacutephropathie lupique
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted Antigen theory
Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis research and therapy 2011
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum deacutepocircts secondaires dans les glomeacuterules
-Souris MRL lprlpr -Chez lrsquohomme
Fixation des auto-Ac agrave des antigegravenes glomeacuterulaires
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
α-actinine proteacuteine du
cytosquelette
Antiannexine A2
Laminine
Planted antigen theorybull Deacutepocircts drsquoAg dans la MBG bull fixation secondaire des auto-Ac aux Ag deacuteposeacutes
ndash Ag = deacutepocircts drsquoADNnucleacuteosomes circulants (apoptose cellules glomeacuterulaires neacutecrotiques)
- Haute affiniteacute de la MBG pour lrsquoADN in vitro (Izui et al J Exp Med 1976)
IEM (immune electronic microscopy) Technique de microscopie eacutelectronique permettant de mettre en eacutevidence une colocalisation entre des Ac et des structures vues en microscopie eacutelectronique
EDSs ( electron dense structures) deacutepocircts de chromatine extra-cellulaire (nucleacuteosome dsDNA+histones) dans la MBG et la matrice meacutesangiale
Colocalisation des Ac anti-dsDNA avec EDSs exclusivement
Kalaadji et al Kidney International 2007
EDS
Ac anti-dsDNA Ac anti-
dsDNA 163p77
Ac anti-TBP
Ac anti-histone H3
Destruction de la chromatine issue de lrsquoapoptose ou de la neacutecrose cellulaire
Forte expression reacutenale Correacutelation inverse chez les patients lupiques entre perte drsquoexpression de
la DNase 1 dans le rein et progression de la neacutephropathie lupique
Seredkina et al Mol2013 Jul
-Compleacutement-Meacutediateurs de lrsquoinflammation-Cellules laquo reacutesidentes raquo reacutenales- Cellules immunitaires laquo infiltrantes raquo
Prolifeacuteration cellulaireSecreacutetion drsquoacide hyaluronique fibronectine
Activation de la coagulation (synthegravese de moleacutecules drsquoadheacutesion vwF)
podocytopathieTransition eacutepitheacutelio-meacutesenchymateuse
Deacutepocircts drsquoIC
meacutesangium Sous-endotheacuteliaux Extra-membraneuxDeacutepocircts tubulo-interstitiels
Cellules meacutesangiales Cellules endotheacuteliales
podocytesCellules eacutepitheacuteliales tubulaires
Modifications structurelles et fonctionnelles
Synthegravese de cytokines pro-inflammatoires
Interaction cellules reacutenales reacutesidentes cellules inflammatoires infiltrantes =gt amplification de la reacuteponse inflammatoire
leacutesions tissulaires
Yasunori et al Journal of biomedicine and Biotechnology August 2011
Cheacutemokines recrutement cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
IL6 prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de la reacuteponse inflammatoire
IL1 β production drsquoauto-Ac par les LcB Production de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire par cellules meacutesangiales
Rocircle pathogegravene eacutevident Deacutepocircts glomeacuterulaires de proteacuteines du compleacutement (C3 C4 C1q) caracteacuteristiques de la neacutephropathie lupique Hypocompleacutementeacutemie de consommation
Voie alterne du compleacutement Blocage de la voie alterne par inhibiteur pharmacologique (CR2-fH) chez
modegraveles murins de lupus =gt diminution de la seacuteveacuteriteacute de lrsquoatteinte reacutenale (Hideharu et al Arthritis Rheum 2011 April )
Mais aussi rocircle protecteur Deacuteficiences de facteurs de la voie classique (mutations des gegravenes codant pour C1 C2
C4) augmentation de lrsquoincidence de lupus (gt80) Voie classique clairance des IC et du mateacuteriel issu de lrsquoapoptose cellulaire
Tveita et al Arthritis Res Ther 2008
bull Inflammation glomeacuterulaire et interstitielle
bullInduction de fibrose bullSecreacutetion drsquoacide hyaluronique de fibronectine par les cellules meacutesangiales
bullDestruction de la MBG Rocircle des MMP (matrix-meacutetallo proteacuteinases)
bullDeacutegradation proteacuteolytique de la MBG bullFacilitation de la formation des IC au niveau de la MBG et de la matrice meacutesangiale bullPerte des capaciteacutes de filtration de la barriegravere glomeacuterulaire
Auto-Ac (anti-dsDNA)
Formation drsquoIC
Activation de cellules reacutenales intrinsegraveques Activation du compleacutement
Production de meacutediateurs pro-inflammatoires et pro-fibrogegravenes
Infiltration de cellules inflammatoires dans le glomeacuterule et lrsquointerstitium
Leacutesions tissulaires Inflammation prolifeacuteration cellulaire fibrose
Activation de Lc B expansion clonale
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted antigen theory
Merci de votre attentionhellip
Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
Dirigeacutes contre mateacuteriel nucleacuteaire
ADN natif = double brin = double strand DNA (dsDNA)
Rocircle controverseacute simple marqueur rocircle pathogegravene
Arguments en faveur du rocircle pathogegravene bullChez lrsquohomme (Melissa et al NEJM 2003)
bullEtude ameacutericainebull30 millions drsquoindividus dont 130 ont deacuteveloppeacute un lupusbull115 sur 130 des patients (88) ayant deacuteveloppeacute un lupus avaient des Auto-Ac lupiques avant la survenue de la maladie (moyenne 33ans) bullAccumulation progressive drsquoauto-Ac lupiques avant la survenue du lupus
bullChez la souris (Vlahakos et al J Am Soc Nephrol 1992) bullInjection drsquoAc monoclonaux anti-DNA drsquoorigine murine agrave des souris saines bullDeacutepocircts drsquoAc anti-DNA dans les glomeacuterules bullAnomalies morphologiques et fonctionnelles
Modegravele murin (Xie et al Arthritis Rheum 2003) Chez les patients lupiques (Winfield et al J Clin Invest 1977 January)
speacutecificiteacute
dsDNA
ELISA
ABC antigen binding capacity
Chez les patients lupiques (Winfield et al J Clin Invest 1977 January)
Association statistique entre taux drsquoAc antiDNA et lupus actif neacutephropathie lupique
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted Antigen theory
Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis research and therapy 2011
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum deacutepocircts secondaires dans les glomeacuterules
-Souris MRL lprlpr -Chez lrsquohomme
Fixation des auto-Ac agrave des antigegravenes glomeacuterulaires
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
α-actinine proteacuteine du
cytosquelette
Antiannexine A2
Laminine
Planted antigen theorybull Deacutepocircts drsquoAg dans la MBG bull fixation secondaire des auto-Ac aux Ag deacuteposeacutes
ndash Ag = deacutepocircts drsquoADNnucleacuteosomes circulants (apoptose cellules glomeacuterulaires neacutecrotiques)
- Haute affiniteacute de la MBG pour lrsquoADN in vitro (Izui et al J Exp Med 1976)
IEM (immune electronic microscopy) Technique de microscopie eacutelectronique permettant de mettre en eacutevidence une colocalisation entre des Ac et des structures vues en microscopie eacutelectronique
EDSs ( electron dense structures) deacutepocircts de chromatine extra-cellulaire (nucleacuteosome dsDNA+histones) dans la MBG et la matrice meacutesangiale
Colocalisation des Ac anti-dsDNA avec EDSs exclusivement
Kalaadji et al Kidney International 2007
EDS
Ac anti-dsDNA Ac anti-
dsDNA 163p77
Ac anti-TBP
Ac anti-histone H3
Destruction de la chromatine issue de lrsquoapoptose ou de la neacutecrose cellulaire
Forte expression reacutenale Correacutelation inverse chez les patients lupiques entre perte drsquoexpression de
la DNase 1 dans le rein et progression de la neacutephropathie lupique
Seredkina et al Mol2013 Jul
-Compleacutement-Meacutediateurs de lrsquoinflammation-Cellules laquo reacutesidentes raquo reacutenales- Cellules immunitaires laquo infiltrantes raquo
Prolifeacuteration cellulaireSecreacutetion drsquoacide hyaluronique fibronectine
Activation de la coagulation (synthegravese de moleacutecules drsquoadheacutesion vwF)
podocytopathieTransition eacutepitheacutelio-meacutesenchymateuse
Deacutepocircts drsquoIC
meacutesangium Sous-endotheacuteliaux Extra-membraneuxDeacutepocircts tubulo-interstitiels
Cellules meacutesangiales Cellules endotheacuteliales
podocytesCellules eacutepitheacuteliales tubulaires
Modifications structurelles et fonctionnelles
Synthegravese de cytokines pro-inflammatoires
Interaction cellules reacutenales reacutesidentes cellules inflammatoires infiltrantes =gt amplification de la reacuteponse inflammatoire
leacutesions tissulaires
Yasunori et al Journal of biomedicine and Biotechnology August 2011
Cheacutemokines recrutement cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
IL6 prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de la reacuteponse inflammatoire
IL1 β production drsquoauto-Ac par les LcB Production de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire par cellules meacutesangiales
Rocircle pathogegravene eacutevident Deacutepocircts glomeacuterulaires de proteacuteines du compleacutement (C3 C4 C1q) caracteacuteristiques de la neacutephropathie lupique Hypocompleacutementeacutemie de consommation
Voie alterne du compleacutement Blocage de la voie alterne par inhibiteur pharmacologique (CR2-fH) chez
modegraveles murins de lupus =gt diminution de la seacuteveacuteriteacute de lrsquoatteinte reacutenale (Hideharu et al Arthritis Rheum 2011 April )
Mais aussi rocircle protecteur Deacuteficiences de facteurs de la voie classique (mutations des gegravenes codant pour C1 C2
C4) augmentation de lrsquoincidence de lupus (gt80) Voie classique clairance des IC et du mateacuteriel issu de lrsquoapoptose cellulaire
Tveita et al Arthritis Res Ther 2008
bull Inflammation glomeacuterulaire et interstitielle
bullInduction de fibrose bullSecreacutetion drsquoacide hyaluronique de fibronectine par les cellules meacutesangiales
bullDestruction de la MBG Rocircle des MMP (matrix-meacutetallo proteacuteinases)
bullDeacutegradation proteacuteolytique de la MBG bullFacilitation de la formation des IC au niveau de la MBG et de la matrice meacutesangiale bullPerte des capaciteacutes de filtration de la barriegravere glomeacuterulaire
Auto-Ac (anti-dsDNA)
Formation drsquoIC
Activation de cellules reacutenales intrinsegraveques Activation du compleacutement
Production de meacutediateurs pro-inflammatoires et pro-fibrogegravenes
Infiltration de cellules inflammatoires dans le glomeacuterule et lrsquointerstitium
Leacutesions tissulaires Inflammation prolifeacuteration cellulaire fibrose
Activation de Lc B expansion clonale
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted antigen theory
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Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
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Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
Rocircle controverseacute simple marqueur rocircle pathogegravene
Arguments en faveur du rocircle pathogegravene bullChez lrsquohomme (Melissa et al NEJM 2003)
bullEtude ameacutericainebull30 millions drsquoindividus dont 130 ont deacuteveloppeacute un lupusbull115 sur 130 des patients (88) ayant deacuteveloppeacute un lupus avaient des Auto-Ac lupiques avant la survenue de la maladie (moyenne 33ans) bullAccumulation progressive drsquoauto-Ac lupiques avant la survenue du lupus
bullChez la souris (Vlahakos et al J Am Soc Nephrol 1992) bullInjection drsquoAc monoclonaux anti-DNA drsquoorigine murine agrave des souris saines bullDeacutepocircts drsquoAc anti-DNA dans les glomeacuterules bullAnomalies morphologiques et fonctionnelles
Modegravele murin (Xie et al Arthritis Rheum 2003) Chez les patients lupiques (Winfield et al J Clin Invest 1977 January)
speacutecificiteacute
dsDNA
ELISA
ABC antigen binding capacity
Chez les patients lupiques (Winfield et al J Clin Invest 1977 January)
Association statistique entre taux drsquoAc antiDNA et lupus actif neacutephropathie lupique
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted Antigen theory
Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis research and therapy 2011
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum deacutepocircts secondaires dans les glomeacuterules
-Souris MRL lprlpr -Chez lrsquohomme
Fixation des auto-Ac agrave des antigegravenes glomeacuterulaires
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
α-actinine proteacuteine du
cytosquelette
Antiannexine A2
Laminine
Planted antigen theorybull Deacutepocircts drsquoAg dans la MBG bull fixation secondaire des auto-Ac aux Ag deacuteposeacutes
ndash Ag = deacutepocircts drsquoADNnucleacuteosomes circulants (apoptose cellules glomeacuterulaires neacutecrotiques)
- Haute affiniteacute de la MBG pour lrsquoADN in vitro (Izui et al J Exp Med 1976)
IEM (immune electronic microscopy) Technique de microscopie eacutelectronique permettant de mettre en eacutevidence une colocalisation entre des Ac et des structures vues en microscopie eacutelectronique
EDSs ( electron dense structures) deacutepocircts de chromatine extra-cellulaire (nucleacuteosome dsDNA+histones) dans la MBG et la matrice meacutesangiale
Colocalisation des Ac anti-dsDNA avec EDSs exclusivement
Kalaadji et al Kidney International 2007
EDS
Ac anti-dsDNA Ac anti-
dsDNA 163p77
Ac anti-TBP
Ac anti-histone H3
Destruction de la chromatine issue de lrsquoapoptose ou de la neacutecrose cellulaire
Forte expression reacutenale Correacutelation inverse chez les patients lupiques entre perte drsquoexpression de
la DNase 1 dans le rein et progression de la neacutephropathie lupique
Seredkina et al Mol2013 Jul
-Compleacutement-Meacutediateurs de lrsquoinflammation-Cellules laquo reacutesidentes raquo reacutenales- Cellules immunitaires laquo infiltrantes raquo
Prolifeacuteration cellulaireSecreacutetion drsquoacide hyaluronique fibronectine
Activation de la coagulation (synthegravese de moleacutecules drsquoadheacutesion vwF)
podocytopathieTransition eacutepitheacutelio-meacutesenchymateuse
Deacutepocircts drsquoIC
meacutesangium Sous-endotheacuteliaux Extra-membraneuxDeacutepocircts tubulo-interstitiels
Cellules meacutesangiales Cellules endotheacuteliales
podocytesCellules eacutepitheacuteliales tubulaires
Modifications structurelles et fonctionnelles
Synthegravese de cytokines pro-inflammatoires
Interaction cellules reacutenales reacutesidentes cellules inflammatoires infiltrantes =gt amplification de la reacuteponse inflammatoire
leacutesions tissulaires
Yasunori et al Journal of biomedicine and Biotechnology August 2011
Cheacutemokines recrutement cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
IL6 prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de la reacuteponse inflammatoire
IL1 β production drsquoauto-Ac par les LcB Production de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire par cellules meacutesangiales
Rocircle pathogegravene eacutevident Deacutepocircts glomeacuterulaires de proteacuteines du compleacutement (C3 C4 C1q) caracteacuteristiques de la neacutephropathie lupique Hypocompleacutementeacutemie de consommation
Voie alterne du compleacutement Blocage de la voie alterne par inhibiteur pharmacologique (CR2-fH) chez
modegraveles murins de lupus =gt diminution de la seacuteveacuteriteacute de lrsquoatteinte reacutenale (Hideharu et al Arthritis Rheum 2011 April )
Mais aussi rocircle protecteur Deacuteficiences de facteurs de la voie classique (mutations des gegravenes codant pour C1 C2
C4) augmentation de lrsquoincidence de lupus (gt80) Voie classique clairance des IC et du mateacuteriel issu de lrsquoapoptose cellulaire
Tveita et al Arthritis Res Ther 2008
bull Inflammation glomeacuterulaire et interstitielle
bullInduction de fibrose bullSecreacutetion drsquoacide hyaluronique de fibronectine par les cellules meacutesangiales
bullDestruction de la MBG Rocircle des MMP (matrix-meacutetallo proteacuteinases)
bullDeacutegradation proteacuteolytique de la MBG bullFacilitation de la formation des IC au niveau de la MBG et de la matrice meacutesangiale bullPerte des capaciteacutes de filtration de la barriegravere glomeacuterulaire
Auto-Ac (anti-dsDNA)
Formation drsquoIC
Activation de cellules reacutenales intrinsegraveques Activation du compleacutement
Production de meacutediateurs pro-inflammatoires et pro-fibrogegravenes
Infiltration de cellules inflammatoires dans le glomeacuterule et lrsquointerstitium
Leacutesions tissulaires Inflammation prolifeacuteration cellulaire fibrose
Activation de Lc B expansion clonale
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted antigen theory
Merci de votre attentionhellip
Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
Modegravele murin (Xie et al Arthritis Rheum 2003) Chez les patients lupiques (Winfield et al J Clin Invest 1977 January)
speacutecificiteacute
dsDNA
ELISA
ABC antigen binding capacity
Chez les patients lupiques (Winfield et al J Clin Invest 1977 January)
Association statistique entre taux drsquoAc antiDNA et lupus actif neacutephropathie lupique
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted Antigen theory
Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis research and therapy 2011
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum deacutepocircts secondaires dans les glomeacuterules
-Souris MRL lprlpr -Chez lrsquohomme
Fixation des auto-Ac agrave des antigegravenes glomeacuterulaires
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
α-actinine proteacuteine du
cytosquelette
Antiannexine A2
Laminine
Planted antigen theorybull Deacutepocircts drsquoAg dans la MBG bull fixation secondaire des auto-Ac aux Ag deacuteposeacutes
ndash Ag = deacutepocircts drsquoADNnucleacuteosomes circulants (apoptose cellules glomeacuterulaires neacutecrotiques)
- Haute affiniteacute de la MBG pour lrsquoADN in vitro (Izui et al J Exp Med 1976)
IEM (immune electronic microscopy) Technique de microscopie eacutelectronique permettant de mettre en eacutevidence une colocalisation entre des Ac et des structures vues en microscopie eacutelectronique
EDSs ( electron dense structures) deacutepocircts de chromatine extra-cellulaire (nucleacuteosome dsDNA+histones) dans la MBG et la matrice meacutesangiale
Colocalisation des Ac anti-dsDNA avec EDSs exclusivement
Kalaadji et al Kidney International 2007
EDS
Ac anti-dsDNA Ac anti-
dsDNA 163p77
Ac anti-TBP
Ac anti-histone H3
Destruction de la chromatine issue de lrsquoapoptose ou de la neacutecrose cellulaire
Forte expression reacutenale Correacutelation inverse chez les patients lupiques entre perte drsquoexpression de
la DNase 1 dans le rein et progression de la neacutephropathie lupique
Seredkina et al Mol2013 Jul
-Compleacutement-Meacutediateurs de lrsquoinflammation-Cellules laquo reacutesidentes raquo reacutenales- Cellules immunitaires laquo infiltrantes raquo
Prolifeacuteration cellulaireSecreacutetion drsquoacide hyaluronique fibronectine
Activation de la coagulation (synthegravese de moleacutecules drsquoadheacutesion vwF)
podocytopathieTransition eacutepitheacutelio-meacutesenchymateuse
Deacutepocircts drsquoIC
meacutesangium Sous-endotheacuteliaux Extra-membraneuxDeacutepocircts tubulo-interstitiels
Cellules meacutesangiales Cellules endotheacuteliales
podocytesCellules eacutepitheacuteliales tubulaires
Modifications structurelles et fonctionnelles
Synthegravese de cytokines pro-inflammatoires
Interaction cellules reacutenales reacutesidentes cellules inflammatoires infiltrantes =gt amplification de la reacuteponse inflammatoire
leacutesions tissulaires
Yasunori et al Journal of biomedicine and Biotechnology August 2011
Cheacutemokines recrutement cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
IL6 prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de la reacuteponse inflammatoire
IL1 β production drsquoauto-Ac par les LcB Production de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire par cellules meacutesangiales
Rocircle pathogegravene eacutevident Deacutepocircts glomeacuterulaires de proteacuteines du compleacutement (C3 C4 C1q) caracteacuteristiques de la neacutephropathie lupique Hypocompleacutementeacutemie de consommation
Voie alterne du compleacutement Blocage de la voie alterne par inhibiteur pharmacologique (CR2-fH) chez
modegraveles murins de lupus =gt diminution de la seacuteveacuteriteacute de lrsquoatteinte reacutenale (Hideharu et al Arthritis Rheum 2011 April )
Mais aussi rocircle protecteur Deacuteficiences de facteurs de la voie classique (mutations des gegravenes codant pour C1 C2
C4) augmentation de lrsquoincidence de lupus (gt80) Voie classique clairance des IC et du mateacuteriel issu de lrsquoapoptose cellulaire
Tveita et al Arthritis Res Ther 2008
bull Inflammation glomeacuterulaire et interstitielle
bullInduction de fibrose bullSecreacutetion drsquoacide hyaluronique de fibronectine par les cellules meacutesangiales
bullDestruction de la MBG Rocircle des MMP (matrix-meacutetallo proteacuteinases)
bullDeacutegradation proteacuteolytique de la MBG bullFacilitation de la formation des IC au niveau de la MBG et de la matrice meacutesangiale bullPerte des capaciteacutes de filtration de la barriegravere glomeacuterulaire
Auto-Ac (anti-dsDNA)
Formation drsquoIC
Activation de cellules reacutenales intrinsegraveques Activation du compleacutement
Production de meacutediateurs pro-inflammatoires et pro-fibrogegravenes
Infiltration de cellules inflammatoires dans le glomeacuterule et lrsquointerstitium
Leacutesions tissulaires Inflammation prolifeacuteration cellulaire fibrose
Activation de Lc B expansion clonale
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted antigen theory
Merci de votre attentionhellip
Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
ABC antigen binding capacity
Chez les patients lupiques (Winfield et al J Clin Invest 1977 January)
Association statistique entre taux drsquoAc antiDNA et lupus actif neacutephropathie lupique
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted Antigen theory
Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis research and therapy 2011
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum deacutepocircts secondaires dans les glomeacuterules
-Souris MRL lprlpr -Chez lrsquohomme
Fixation des auto-Ac agrave des antigegravenes glomeacuterulaires
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
α-actinine proteacuteine du
cytosquelette
Antiannexine A2
Laminine
Planted antigen theorybull Deacutepocircts drsquoAg dans la MBG bull fixation secondaire des auto-Ac aux Ag deacuteposeacutes
ndash Ag = deacutepocircts drsquoADNnucleacuteosomes circulants (apoptose cellules glomeacuterulaires neacutecrotiques)
- Haute affiniteacute de la MBG pour lrsquoADN in vitro (Izui et al J Exp Med 1976)
IEM (immune electronic microscopy) Technique de microscopie eacutelectronique permettant de mettre en eacutevidence une colocalisation entre des Ac et des structures vues en microscopie eacutelectronique
EDSs ( electron dense structures) deacutepocircts de chromatine extra-cellulaire (nucleacuteosome dsDNA+histones) dans la MBG et la matrice meacutesangiale
Colocalisation des Ac anti-dsDNA avec EDSs exclusivement
Kalaadji et al Kidney International 2007
EDS
Ac anti-dsDNA Ac anti-
dsDNA 163p77
Ac anti-TBP
Ac anti-histone H3
Destruction de la chromatine issue de lrsquoapoptose ou de la neacutecrose cellulaire
Forte expression reacutenale Correacutelation inverse chez les patients lupiques entre perte drsquoexpression de
la DNase 1 dans le rein et progression de la neacutephropathie lupique
Seredkina et al Mol2013 Jul
-Compleacutement-Meacutediateurs de lrsquoinflammation-Cellules laquo reacutesidentes raquo reacutenales- Cellules immunitaires laquo infiltrantes raquo
Prolifeacuteration cellulaireSecreacutetion drsquoacide hyaluronique fibronectine
Activation de la coagulation (synthegravese de moleacutecules drsquoadheacutesion vwF)
podocytopathieTransition eacutepitheacutelio-meacutesenchymateuse
Deacutepocircts drsquoIC
meacutesangium Sous-endotheacuteliaux Extra-membraneuxDeacutepocircts tubulo-interstitiels
Cellules meacutesangiales Cellules endotheacuteliales
podocytesCellules eacutepitheacuteliales tubulaires
Modifications structurelles et fonctionnelles
Synthegravese de cytokines pro-inflammatoires
Interaction cellules reacutenales reacutesidentes cellules inflammatoires infiltrantes =gt amplification de la reacuteponse inflammatoire
leacutesions tissulaires
Yasunori et al Journal of biomedicine and Biotechnology August 2011
Cheacutemokines recrutement cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
IL6 prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de la reacuteponse inflammatoire
IL1 β production drsquoauto-Ac par les LcB Production de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire par cellules meacutesangiales
Rocircle pathogegravene eacutevident Deacutepocircts glomeacuterulaires de proteacuteines du compleacutement (C3 C4 C1q) caracteacuteristiques de la neacutephropathie lupique Hypocompleacutementeacutemie de consommation
Voie alterne du compleacutement Blocage de la voie alterne par inhibiteur pharmacologique (CR2-fH) chez
modegraveles murins de lupus =gt diminution de la seacuteveacuteriteacute de lrsquoatteinte reacutenale (Hideharu et al Arthritis Rheum 2011 April )
Mais aussi rocircle protecteur Deacuteficiences de facteurs de la voie classique (mutations des gegravenes codant pour C1 C2
C4) augmentation de lrsquoincidence de lupus (gt80) Voie classique clairance des IC et du mateacuteriel issu de lrsquoapoptose cellulaire
Tveita et al Arthritis Res Ther 2008
bull Inflammation glomeacuterulaire et interstitielle
bullInduction de fibrose bullSecreacutetion drsquoacide hyaluronique de fibronectine par les cellules meacutesangiales
bullDestruction de la MBG Rocircle des MMP (matrix-meacutetallo proteacuteinases)
bullDeacutegradation proteacuteolytique de la MBG bullFacilitation de la formation des IC au niveau de la MBG et de la matrice meacutesangiale bullPerte des capaciteacutes de filtration de la barriegravere glomeacuterulaire
Auto-Ac (anti-dsDNA)
Formation drsquoIC
Activation de cellules reacutenales intrinsegraveques Activation du compleacutement
Production de meacutediateurs pro-inflammatoires et pro-fibrogegravenes
Infiltration de cellules inflammatoires dans le glomeacuterule et lrsquointerstitium
Leacutesions tissulaires Inflammation prolifeacuteration cellulaire fibrose
Activation de Lc B expansion clonale
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted antigen theory
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Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted Antigen theory
Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis research and therapy 2011
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum deacutepocircts secondaires dans les glomeacuterules
-Souris MRL lprlpr -Chez lrsquohomme
Fixation des auto-Ac agrave des antigegravenes glomeacuterulaires
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
α-actinine proteacuteine du
cytosquelette
Antiannexine A2
Laminine
Planted antigen theorybull Deacutepocircts drsquoAg dans la MBG bull fixation secondaire des auto-Ac aux Ag deacuteposeacutes
ndash Ag = deacutepocircts drsquoADNnucleacuteosomes circulants (apoptose cellules glomeacuterulaires neacutecrotiques)
- Haute affiniteacute de la MBG pour lrsquoADN in vitro (Izui et al J Exp Med 1976)
IEM (immune electronic microscopy) Technique de microscopie eacutelectronique permettant de mettre en eacutevidence une colocalisation entre des Ac et des structures vues en microscopie eacutelectronique
EDSs ( electron dense structures) deacutepocircts de chromatine extra-cellulaire (nucleacuteosome dsDNA+histones) dans la MBG et la matrice meacutesangiale
Colocalisation des Ac anti-dsDNA avec EDSs exclusivement
Kalaadji et al Kidney International 2007
EDS
Ac anti-dsDNA Ac anti-
dsDNA 163p77
Ac anti-TBP
Ac anti-histone H3
Destruction de la chromatine issue de lrsquoapoptose ou de la neacutecrose cellulaire
Forte expression reacutenale Correacutelation inverse chez les patients lupiques entre perte drsquoexpression de
la DNase 1 dans le rein et progression de la neacutephropathie lupique
Seredkina et al Mol2013 Jul
-Compleacutement-Meacutediateurs de lrsquoinflammation-Cellules laquo reacutesidentes raquo reacutenales- Cellules immunitaires laquo infiltrantes raquo
Prolifeacuteration cellulaireSecreacutetion drsquoacide hyaluronique fibronectine
Activation de la coagulation (synthegravese de moleacutecules drsquoadheacutesion vwF)
podocytopathieTransition eacutepitheacutelio-meacutesenchymateuse
Deacutepocircts drsquoIC
meacutesangium Sous-endotheacuteliaux Extra-membraneuxDeacutepocircts tubulo-interstitiels
Cellules meacutesangiales Cellules endotheacuteliales
podocytesCellules eacutepitheacuteliales tubulaires
Modifications structurelles et fonctionnelles
Synthegravese de cytokines pro-inflammatoires
Interaction cellules reacutenales reacutesidentes cellules inflammatoires infiltrantes =gt amplification de la reacuteponse inflammatoire
leacutesions tissulaires
Yasunori et al Journal of biomedicine and Biotechnology August 2011
Cheacutemokines recrutement cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
IL6 prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de la reacuteponse inflammatoire
IL1 β production drsquoauto-Ac par les LcB Production de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire par cellules meacutesangiales
Rocircle pathogegravene eacutevident Deacutepocircts glomeacuterulaires de proteacuteines du compleacutement (C3 C4 C1q) caracteacuteristiques de la neacutephropathie lupique Hypocompleacutementeacutemie de consommation
Voie alterne du compleacutement Blocage de la voie alterne par inhibiteur pharmacologique (CR2-fH) chez
modegraveles murins de lupus =gt diminution de la seacuteveacuteriteacute de lrsquoatteinte reacutenale (Hideharu et al Arthritis Rheum 2011 April )
Mais aussi rocircle protecteur Deacuteficiences de facteurs de la voie classique (mutations des gegravenes codant pour C1 C2
C4) augmentation de lrsquoincidence de lupus (gt80) Voie classique clairance des IC et du mateacuteriel issu de lrsquoapoptose cellulaire
Tveita et al Arthritis Res Ther 2008
bull Inflammation glomeacuterulaire et interstitielle
bullInduction de fibrose bullSecreacutetion drsquoacide hyaluronique de fibronectine par les cellules meacutesangiales
bullDestruction de la MBG Rocircle des MMP (matrix-meacutetallo proteacuteinases)
bullDeacutegradation proteacuteolytique de la MBG bullFacilitation de la formation des IC au niveau de la MBG et de la matrice meacutesangiale bullPerte des capaciteacutes de filtration de la barriegravere glomeacuterulaire
Auto-Ac (anti-dsDNA)
Formation drsquoIC
Activation de cellules reacutenales intrinsegraveques Activation du compleacutement
Production de meacutediateurs pro-inflammatoires et pro-fibrogegravenes
Infiltration de cellules inflammatoires dans le glomeacuterule et lrsquointerstitium
Leacutesions tissulaires Inflammation prolifeacuteration cellulaire fibrose
Activation de Lc B expansion clonale
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted antigen theory
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Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
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Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum deacutepocircts secondaires dans les glomeacuterules
-Souris MRL lprlpr -Chez lrsquohomme
Fixation des auto-Ac agrave des antigegravenes glomeacuterulaires
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
α-actinine proteacuteine du
cytosquelette
Antiannexine A2
Laminine
Planted antigen theorybull Deacutepocircts drsquoAg dans la MBG bull fixation secondaire des auto-Ac aux Ag deacuteposeacutes
ndash Ag = deacutepocircts drsquoADNnucleacuteosomes circulants (apoptose cellules glomeacuterulaires neacutecrotiques)
- Haute affiniteacute de la MBG pour lrsquoADN in vitro (Izui et al J Exp Med 1976)
IEM (immune electronic microscopy) Technique de microscopie eacutelectronique permettant de mettre en eacutevidence une colocalisation entre des Ac et des structures vues en microscopie eacutelectronique
EDSs ( electron dense structures) deacutepocircts de chromatine extra-cellulaire (nucleacuteosome dsDNA+histones) dans la MBG et la matrice meacutesangiale
Colocalisation des Ac anti-dsDNA avec EDSs exclusivement
Kalaadji et al Kidney International 2007
EDS
Ac anti-dsDNA Ac anti-
dsDNA 163p77
Ac anti-TBP
Ac anti-histone H3
Destruction de la chromatine issue de lrsquoapoptose ou de la neacutecrose cellulaire
Forte expression reacutenale Correacutelation inverse chez les patients lupiques entre perte drsquoexpression de
la DNase 1 dans le rein et progression de la neacutephropathie lupique
Seredkina et al Mol2013 Jul
-Compleacutement-Meacutediateurs de lrsquoinflammation-Cellules laquo reacutesidentes raquo reacutenales- Cellules immunitaires laquo infiltrantes raquo
Prolifeacuteration cellulaireSecreacutetion drsquoacide hyaluronique fibronectine
Activation de la coagulation (synthegravese de moleacutecules drsquoadheacutesion vwF)
podocytopathieTransition eacutepitheacutelio-meacutesenchymateuse
Deacutepocircts drsquoIC
meacutesangium Sous-endotheacuteliaux Extra-membraneuxDeacutepocircts tubulo-interstitiels
Cellules meacutesangiales Cellules endotheacuteliales
podocytesCellules eacutepitheacuteliales tubulaires
Modifications structurelles et fonctionnelles
Synthegravese de cytokines pro-inflammatoires
Interaction cellules reacutenales reacutesidentes cellules inflammatoires infiltrantes =gt amplification de la reacuteponse inflammatoire
leacutesions tissulaires
Yasunori et al Journal of biomedicine and Biotechnology August 2011
Cheacutemokines recrutement cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
IL6 prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de la reacuteponse inflammatoire
IL1 β production drsquoauto-Ac par les LcB Production de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire par cellules meacutesangiales
Rocircle pathogegravene eacutevident Deacutepocircts glomeacuterulaires de proteacuteines du compleacutement (C3 C4 C1q) caracteacuteristiques de la neacutephropathie lupique Hypocompleacutementeacutemie de consommation
Voie alterne du compleacutement Blocage de la voie alterne par inhibiteur pharmacologique (CR2-fH) chez
modegraveles murins de lupus =gt diminution de la seacuteveacuteriteacute de lrsquoatteinte reacutenale (Hideharu et al Arthritis Rheum 2011 April )
Mais aussi rocircle protecteur Deacuteficiences de facteurs de la voie classique (mutations des gegravenes codant pour C1 C2
C4) augmentation de lrsquoincidence de lupus (gt80) Voie classique clairance des IC et du mateacuteriel issu de lrsquoapoptose cellulaire
Tveita et al Arthritis Res Ther 2008
bull Inflammation glomeacuterulaire et interstitielle
bullInduction de fibrose bullSecreacutetion drsquoacide hyaluronique de fibronectine par les cellules meacutesangiales
bullDestruction de la MBG Rocircle des MMP (matrix-meacutetallo proteacuteinases)
bullDeacutegradation proteacuteolytique de la MBG bullFacilitation de la formation des IC au niveau de la MBG et de la matrice meacutesangiale bullPerte des capaciteacutes de filtration de la barriegravere glomeacuterulaire
Auto-Ac (anti-dsDNA)
Formation drsquoIC
Activation de cellules reacutenales intrinsegraveques Activation du compleacutement
Production de meacutediateurs pro-inflammatoires et pro-fibrogegravenes
Infiltration de cellules inflammatoires dans le glomeacuterule et lrsquointerstitium
Leacutesions tissulaires Inflammation prolifeacuteration cellulaire fibrose
Activation de Lc B expansion clonale
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted antigen theory
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Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
Fixation des auto-Ac agrave des antigegravenes glomeacuterulaires
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
α-actinine proteacuteine du
cytosquelette
Antiannexine A2
Laminine
Planted antigen theorybull Deacutepocircts drsquoAg dans la MBG bull fixation secondaire des auto-Ac aux Ag deacuteposeacutes
ndash Ag = deacutepocircts drsquoADNnucleacuteosomes circulants (apoptose cellules glomeacuterulaires neacutecrotiques)
- Haute affiniteacute de la MBG pour lrsquoADN in vitro (Izui et al J Exp Med 1976)
IEM (immune electronic microscopy) Technique de microscopie eacutelectronique permettant de mettre en eacutevidence une colocalisation entre des Ac et des structures vues en microscopie eacutelectronique
EDSs ( electron dense structures) deacutepocircts de chromatine extra-cellulaire (nucleacuteosome dsDNA+histones) dans la MBG et la matrice meacutesangiale
Colocalisation des Ac anti-dsDNA avec EDSs exclusivement
Kalaadji et al Kidney International 2007
EDS
Ac anti-dsDNA Ac anti-
dsDNA 163p77
Ac anti-TBP
Ac anti-histone H3
Destruction de la chromatine issue de lrsquoapoptose ou de la neacutecrose cellulaire
Forte expression reacutenale Correacutelation inverse chez les patients lupiques entre perte drsquoexpression de
la DNase 1 dans le rein et progression de la neacutephropathie lupique
Seredkina et al Mol2013 Jul
-Compleacutement-Meacutediateurs de lrsquoinflammation-Cellules laquo reacutesidentes raquo reacutenales- Cellules immunitaires laquo infiltrantes raquo
Prolifeacuteration cellulaireSecreacutetion drsquoacide hyaluronique fibronectine
Activation de la coagulation (synthegravese de moleacutecules drsquoadheacutesion vwF)
podocytopathieTransition eacutepitheacutelio-meacutesenchymateuse
Deacutepocircts drsquoIC
meacutesangium Sous-endotheacuteliaux Extra-membraneuxDeacutepocircts tubulo-interstitiels
Cellules meacutesangiales Cellules endotheacuteliales
podocytesCellules eacutepitheacuteliales tubulaires
Modifications structurelles et fonctionnelles
Synthegravese de cytokines pro-inflammatoires
Interaction cellules reacutenales reacutesidentes cellules inflammatoires infiltrantes =gt amplification de la reacuteponse inflammatoire
leacutesions tissulaires
Yasunori et al Journal of biomedicine and Biotechnology August 2011
Cheacutemokines recrutement cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
IL6 prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de la reacuteponse inflammatoire
IL1 β production drsquoauto-Ac par les LcB Production de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire par cellules meacutesangiales
Rocircle pathogegravene eacutevident Deacutepocircts glomeacuterulaires de proteacuteines du compleacutement (C3 C4 C1q) caracteacuteristiques de la neacutephropathie lupique Hypocompleacutementeacutemie de consommation
Voie alterne du compleacutement Blocage de la voie alterne par inhibiteur pharmacologique (CR2-fH) chez
modegraveles murins de lupus =gt diminution de la seacuteveacuteriteacute de lrsquoatteinte reacutenale (Hideharu et al Arthritis Rheum 2011 April )
Mais aussi rocircle protecteur Deacuteficiences de facteurs de la voie classique (mutations des gegravenes codant pour C1 C2
C4) augmentation de lrsquoincidence de lupus (gt80) Voie classique clairance des IC et du mateacuteriel issu de lrsquoapoptose cellulaire
Tveita et al Arthritis Res Ther 2008
bull Inflammation glomeacuterulaire et interstitielle
bullInduction de fibrose bullSecreacutetion drsquoacide hyaluronique de fibronectine par les cellules meacutesangiales
bullDestruction de la MBG Rocircle des MMP (matrix-meacutetallo proteacuteinases)
bullDeacutegradation proteacuteolytique de la MBG bullFacilitation de la formation des IC au niveau de la MBG et de la matrice meacutesangiale bullPerte des capaciteacutes de filtration de la barriegravere glomeacuterulaire
Auto-Ac (anti-dsDNA)
Formation drsquoIC
Activation de cellules reacutenales intrinsegraveques Activation du compleacutement
Production de meacutediateurs pro-inflammatoires et pro-fibrogegravenes
Infiltration de cellules inflammatoires dans le glomeacuterule et lrsquointerstitium
Leacutesions tissulaires Inflammation prolifeacuteration cellulaire fibrose
Activation de Lc B expansion clonale
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted antigen theory
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Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
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Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
α-actinine proteacuteine du
cytosquelette
Antiannexine A2
Laminine
Planted antigen theorybull Deacutepocircts drsquoAg dans la MBG bull fixation secondaire des auto-Ac aux Ag deacuteposeacutes
ndash Ag = deacutepocircts drsquoADNnucleacuteosomes circulants (apoptose cellules glomeacuterulaires neacutecrotiques)
- Haute affiniteacute de la MBG pour lrsquoADN in vitro (Izui et al J Exp Med 1976)
IEM (immune electronic microscopy) Technique de microscopie eacutelectronique permettant de mettre en eacutevidence une colocalisation entre des Ac et des structures vues en microscopie eacutelectronique
EDSs ( electron dense structures) deacutepocircts de chromatine extra-cellulaire (nucleacuteosome dsDNA+histones) dans la MBG et la matrice meacutesangiale
Colocalisation des Ac anti-dsDNA avec EDSs exclusivement
Kalaadji et al Kidney International 2007
EDS
Ac anti-dsDNA Ac anti-
dsDNA 163p77
Ac anti-TBP
Ac anti-histone H3
Destruction de la chromatine issue de lrsquoapoptose ou de la neacutecrose cellulaire
Forte expression reacutenale Correacutelation inverse chez les patients lupiques entre perte drsquoexpression de
la DNase 1 dans le rein et progression de la neacutephropathie lupique
Seredkina et al Mol2013 Jul
-Compleacutement-Meacutediateurs de lrsquoinflammation-Cellules laquo reacutesidentes raquo reacutenales- Cellules immunitaires laquo infiltrantes raquo
Prolifeacuteration cellulaireSecreacutetion drsquoacide hyaluronique fibronectine
Activation de la coagulation (synthegravese de moleacutecules drsquoadheacutesion vwF)
podocytopathieTransition eacutepitheacutelio-meacutesenchymateuse
Deacutepocircts drsquoIC
meacutesangium Sous-endotheacuteliaux Extra-membraneuxDeacutepocircts tubulo-interstitiels
Cellules meacutesangiales Cellules endotheacuteliales
podocytesCellules eacutepitheacuteliales tubulaires
Modifications structurelles et fonctionnelles
Synthegravese de cytokines pro-inflammatoires
Interaction cellules reacutenales reacutesidentes cellules inflammatoires infiltrantes =gt amplification de la reacuteponse inflammatoire
leacutesions tissulaires
Yasunori et al Journal of biomedicine and Biotechnology August 2011
Cheacutemokines recrutement cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
IL6 prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de la reacuteponse inflammatoire
IL1 β production drsquoauto-Ac par les LcB Production de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire par cellules meacutesangiales
Rocircle pathogegravene eacutevident Deacutepocircts glomeacuterulaires de proteacuteines du compleacutement (C3 C4 C1q) caracteacuteristiques de la neacutephropathie lupique Hypocompleacutementeacutemie de consommation
Voie alterne du compleacutement Blocage de la voie alterne par inhibiteur pharmacologique (CR2-fH) chez
modegraveles murins de lupus =gt diminution de la seacuteveacuteriteacute de lrsquoatteinte reacutenale (Hideharu et al Arthritis Rheum 2011 April )
Mais aussi rocircle protecteur Deacuteficiences de facteurs de la voie classique (mutations des gegravenes codant pour C1 C2
C4) augmentation de lrsquoincidence de lupus (gt80) Voie classique clairance des IC et du mateacuteriel issu de lrsquoapoptose cellulaire
Tveita et al Arthritis Res Ther 2008
bull Inflammation glomeacuterulaire et interstitielle
bullInduction de fibrose bullSecreacutetion drsquoacide hyaluronique de fibronectine par les cellules meacutesangiales
bullDestruction de la MBG Rocircle des MMP (matrix-meacutetallo proteacuteinases)
bullDeacutegradation proteacuteolytique de la MBG bullFacilitation de la formation des IC au niveau de la MBG et de la matrice meacutesangiale bullPerte des capaciteacutes de filtration de la barriegravere glomeacuterulaire
Auto-Ac (anti-dsDNA)
Formation drsquoIC
Activation de cellules reacutenales intrinsegraveques Activation du compleacutement
Production de meacutediateurs pro-inflammatoires et pro-fibrogegravenes
Infiltration de cellules inflammatoires dans le glomeacuterule et lrsquointerstitium
Leacutesions tissulaires Inflammation prolifeacuteration cellulaire fibrose
Activation de Lc B expansion clonale
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted antigen theory
Merci de votre attentionhellip
Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
α-actinine proteacuteine du
cytosquelette
Antiannexine A2
Laminine
Planted antigen theorybull Deacutepocircts drsquoAg dans la MBG bull fixation secondaire des auto-Ac aux Ag deacuteposeacutes
ndash Ag = deacutepocircts drsquoADNnucleacuteosomes circulants (apoptose cellules glomeacuterulaires neacutecrotiques)
- Haute affiniteacute de la MBG pour lrsquoADN in vitro (Izui et al J Exp Med 1976)
IEM (immune electronic microscopy) Technique de microscopie eacutelectronique permettant de mettre en eacutevidence une colocalisation entre des Ac et des structures vues en microscopie eacutelectronique
EDSs ( electron dense structures) deacutepocircts de chromatine extra-cellulaire (nucleacuteosome dsDNA+histones) dans la MBG et la matrice meacutesangiale
Colocalisation des Ac anti-dsDNA avec EDSs exclusivement
Kalaadji et al Kidney International 2007
EDS
Ac anti-dsDNA Ac anti-
dsDNA 163p77
Ac anti-TBP
Ac anti-histone H3
Destruction de la chromatine issue de lrsquoapoptose ou de la neacutecrose cellulaire
Forte expression reacutenale Correacutelation inverse chez les patients lupiques entre perte drsquoexpression de
la DNase 1 dans le rein et progression de la neacutephropathie lupique
Seredkina et al Mol2013 Jul
-Compleacutement-Meacutediateurs de lrsquoinflammation-Cellules laquo reacutesidentes raquo reacutenales- Cellules immunitaires laquo infiltrantes raquo
Prolifeacuteration cellulaireSecreacutetion drsquoacide hyaluronique fibronectine
Activation de la coagulation (synthegravese de moleacutecules drsquoadheacutesion vwF)
podocytopathieTransition eacutepitheacutelio-meacutesenchymateuse
Deacutepocircts drsquoIC
meacutesangium Sous-endotheacuteliaux Extra-membraneuxDeacutepocircts tubulo-interstitiels
Cellules meacutesangiales Cellules endotheacuteliales
podocytesCellules eacutepitheacuteliales tubulaires
Modifications structurelles et fonctionnelles
Synthegravese de cytokines pro-inflammatoires
Interaction cellules reacutenales reacutesidentes cellules inflammatoires infiltrantes =gt amplification de la reacuteponse inflammatoire
leacutesions tissulaires
Yasunori et al Journal of biomedicine and Biotechnology August 2011
Cheacutemokines recrutement cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
IL6 prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de la reacuteponse inflammatoire
IL1 β production drsquoauto-Ac par les LcB Production de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire par cellules meacutesangiales
Rocircle pathogegravene eacutevident Deacutepocircts glomeacuterulaires de proteacuteines du compleacutement (C3 C4 C1q) caracteacuteristiques de la neacutephropathie lupique Hypocompleacutementeacutemie de consommation
Voie alterne du compleacutement Blocage de la voie alterne par inhibiteur pharmacologique (CR2-fH) chez
modegraveles murins de lupus =gt diminution de la seacuteveacuteriteacute de lrsquoatteinte reacutenale (Hideharu et al Arthritis Rheum 2011 April )
Mais aussi rocircle protecteur Deacuteficiences de facteurs de la voie classique (mutations des gegravenes codant pour C1 C2
C4) augmentation de lrsquoincidence de lupus (gt80) Voie classique clairance des IC et du mateacuteriel issu de lrsquoapoptose cellulaire
Tveita et al Arthritis Res Ther 2008
bull Inflammation glomeacuterulaire et interstitielle
bullInduction de fibrose bullSecreacutetion drsquoacide hyaluronique de fibronectine par les cellules meacutesangiales
bullDestruction de la MBG Rocircle des MMP (matrix-meacutetallo proteacuteinases)
bullDeacutegradation proteacuteolytique de la MBG bullFacilitation de la formation des IC au niveau de la MBG et de la matrice meacutesangiale bullPerte des capaciteacutes de filtration de la barriegravere glomeacuterulaire
Auto-Ac (anti-dsDNA)
Formation drsquoIC
Activation de cellules reacutenales intrinsegraveques Activation du compleacutement
Production de meacutediateurs pro-inflammatoires et pro-fibrogegravenes
Infiltration de cellules inflammatoires dans le glomeacuterule et lrsquointerstitium
Leacutesions tissulaires Inflammation prolifeacuteration cellulaire fibrose
Activation de Lc B expansion clonale
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted antigen theory
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Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
Planted antigen theorybull Deacutepocircts drsquoAg dans la MBG bull fixation secondaire des auto-Ac aux Ag deacuteposeacutes
ndash Ag = deacutepocircts drsquoADNnucleacuteosomes circulants (apoptose cellules glomeacuterulaires neacutecrotiques)
- Haute affiniteacute de la MBG pour lrsquoADN in vitro (Izui et al J Exp Med 1976)
IEM (immune electronic microscopy) Technique de microscopie eacutelectronique permettant de mettre en eacutevidence une colocalisation entre des Ac et des structures vues en microscopie eacutelectronique
EDSs ( electron dense structures) deacutepocircts de chromatine extra-cellulaire (nucleacuteosome dsDNA+histones) dans la MBG et la matrice meacutesangiale
Colocalisation des Ac anti-dsDNA avec EDSs exclusivement
Kalaadji et al Kidney International 2007
EDS
Ac anti-dsDNA Ac anti-
dsDNA 163p77
Ac anti-TBP
Ac anti-histone H3
Destruction de la chromatine issue de lrsquoapoptose ou de la neacutecrose cellulaire
Forte expression reacutenale Correacutelation inverse chez les patients lupiques entre perte drsquoexpression de
la DNase 1 dans le rein et progression de la neacutephropathie lupique
Seredkina et al Mol2013 Jul
-Compleacutement-Meacutediateurs de lrsquoinflammation-Cellules laquo reacutesidentes raquo reacutenales- Cellules immunitaires laquo infiltrantes raquo
Prolifeacuteration cellulaireSecreacutetion drsquoacide hyaluronique fibronectine
Activation de la coagulation (synthegravese de moleacutecules drsquoadheacutesion vwF)
podocytopathieTransition eacutepitheacutelio-meacutesenchymateuse
Deacutepocircts drsquoIC
meacutesangium Sous-endotheacuteliaux Extra-membraneuxDeacutepocircts tubulo-interstitiels
Cellules meacutesangiales Cellules endotheacuteliales
podocytesCellules eacutepitheacuteliales tubulaires
Modifications structurelles et fonctionnelles
Synthegravese de cytokines pro-inflammatoires
Interaction cellules reacutenales reacutesidentes cellules inflammatoires infiltrantes =gt amplification de la reacuteponse inflammatoire
leacutesions tissulaires
Yasunori et al Journal of biomedicine and Biotechnology August 2011
Cheacutemokines recrutement cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
IL6 prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de la reacuteponse inflammatoire
IL1 β production drsquoauto-Ac par les LcB Production de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire par cellules meacutesangiales
Rocircle pathogegravene eacutevident Deacutepocircts glomeacuterulaires de proteacuteines du compleacutement (C3 C4 C1q) caracteacuteristiques de la neacutephropathie lupique Hypocompleacutementeacutemie de consommation
Voie alterne du compleacutement Blocage de la voie alterne par inhibiteur pharmacologique (CR2-fH) chez
modegraveles murins de lupus =gt diminution de la seacuteveacuteriteacute de lrsquoatteinte reacutenale (Hideharu et al Arthritis Rheum 2011 April )
Mais aussi rocircle protecteur Deacuteficiences de facteurs de la voie classique (mutations des gegravenes codant pour C1 C2
C4) augmentation de lrsquoincidence de lupus (gt80) Voie classique clairance des IC et du mateacuteriel issu de lrsquoapoptose cellulaire
Tveita et al Arthritis Res Ther 2008
bull Inflammation glomeacuterulaire et interstitielle
bullInduction de fibrose bullSecreacutetion drsquoacide hyaluronique de fibronectine par les cellules meacutesangiales
bullDestruction de la MBG Rocircle des MMP (matrix-meacutetallo proteacuteinases)
bullDeacutegradation proteacuteolytique de la MBG bullFacilitation de la formation des IC au niveau de la MBG et de la matrice meacutesangiale bullPerte des capaciteacutes de filtration de la barriegravere glomeacuterulaire
Auto-Ac (anti-dsDNA)
Formation drsquoIC
Activation de cellules reacutenales intrinsegraveques Activation du compleacutement
Production de meacutediateurs pro-inflammatoires et pro-fibrogegravenes
Infiltration de cellules inflammatoires dans le glomeacuterule et lrsquointerstitium
Leacutesions tissulaires Inflammation prolifeacuteration cellulaire fibrose
Activation de Lc B expansion clonale
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted antigen theory
Merci de votre attentionhellip
Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
IEM (immune electronic microscopy) Technique de microscopie eacutelectronique permettant de mettre en eacutevidence une colocalisation entre des Ac et des structures vues en microscopie eacutelectronique
EDSs ( electron dense structures) deacutepocircts de chromatine extra-cellulaire (nucleacuteosome dsDNA+histones) dans la MBG et la matrice meacutesangiale
Colocalisation des Ac anti-dsDNA avec EDSs exclusivement
Kalaadji et al Kidney International 2007
EDS
Ac anti-dsDNA Ac anti-
dsDNA 163p77
Ac anti-TBP
Ac anti-histone H3
Destruction de la chromatine issue de lrsquoapoptose ou de la neacutecrose cellulaire
Forte expression reacutenale Correacutelation inverse chez les patients lupiques entre perte drsquoexpression de
la DNase 1 dans le rein et progression de la neacutephropathie lupique
Seredkina et al Mol2013 Jul
-Compleacutement-Meacutediateurs de lrsquoinflammation-Cellules laquo reacutesidentes raquo reacutenales- Cellules immunitaires laquo infiltrantes raquo
Prolifeacuteration cellulaireSecreacutetion drsquoacide hyaluronique fibronectine
Activation de la coagulation (synthegravese de moleacutecules drsquoadheacutesion vwF)
podocytopathieTransition eacutepitheacutelio-meacutesenchymateuse
Deacutepocircts drsquoIC
meacutesangium Sous-endotheacuteliaux Extra-membraneuxDeacutepocircts tubulo-interstitiels
Cellules meacutesangiales Cellules endotheacuteliales
podocytesCellules eacutepitheacuteliales tubulaires
Modifications structurelles et fonctionnelles
Synthegravese de cytokines pro-inflammatoires
Interaction cellules reacutenales reacutesidentes cellules inflammatoires infiltrantes =gt amplification de la reacuteponse inflammatoire
leacutesions tissulaires
Yasunori et al Journal of biomedicine and Biotechnology August 2011
Cheacutemokines recrutement cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
IL6 prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de la reacuteponse inflammatoire
IL1 β production drsquoauto-Ac par les LcB Production de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire par cellules meacutesangiales
Rocircle pathogegravene eacutevident Deacutepocircts glomeacuterulaires de proteacuteines du compleacutement (C3 C4 C1q) caracteacuteristiques de la neacutephropathie lupique Hypocompleacutementeacutemie de consommation
Voie alterne du compleacutement Blocage de la voie alterne par inhibiteur pharmacologique (CR2-fH) chez
modegraveles murins de lupus =gt diminution de la seacuteveacuteriteacute de lrsquoatteinte reacutenale (Hideharu et al Arthritis Rheum 2011 April )
Mais aussi rocircle protecteur Deacuteficiences de facteurs de la voie classique (mutations des gegravenes codant pour C1 C2
C4) augmentation de lrsquoincidence de lupus (gt80) Voie classique clairance des IC et du mateacuteriel issu de lrsquoapoptose cellulaire
Tveita et al Arthritis Res Ther 2008
bull Inflammation glomeacuterulaire et interstitielle
bullInduction de fibrose bullSecreacutetion drsquoacide hyaluronique de fibronectine par les cellules meacutesangiales
bullDestruction de la MBG Rocircle des MMP (matrix-meacutetallo proteacuteinases)
bullDeacutegradation proteacuteolytique de la MBG bullFacilitation de la formation des IC au niveau de la MBG et de la matrice meacutesangiale bullPerte des capaciteacutes de filtration de la barriegravere glomeacuterulaire
Auto-Ac (anti-dsDNA)
Formation drsquoIC
Activation de cellules reacutenales intrinsegraveques Activation du compleacutement
Production de meacutediateurs pro-inflammatoires et pro-fibrogegravenes
Infiltration de cellules inflammatoires dans le glomeacuterule et lrsquointerstitium
Leacutesions tissulaires Inflammation prolifeacuteration cellulaire fibrose
Activation de Lc B expansion clonale
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted antigen theory
Merci de votre attentionhellip
Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
Destruction de la chromatine issue de lrsquoapoptose ou de la neacutecrose cellulaire
Forte expression reacutenale Correacutelation inverse chez les patients lupiques entre perte drsquoexpression de
la DNase 1 dans le rein et progression de la neacutephropathie lupique
Seredkina et al Mol2013 Jul
-Compleacutement-Meacutediateurs de lrsquoinflammation-Cellules laquo reacutesidentes raquo reacutenales- Cellules immunitaires laquo infiltrantes raquo
Prolifeacuteration cellulaireSecreacutetion drsquoacide hyaluronique fibronectine
Activation de la coagulation (synthegravese de moleacutecules drsquoadheacutesion vwF)
podocytopathieTransition eacutepitheacutelio-meacutesenchymateuse
Deacutepocircts drsquoIC
meacutesangium Sous-endotheacuteliaux Extra-membraneuxDeacutepocircts tubulo-interstitiels
Cellules meacutesangiales Cellules endotheacuteliales
podocytesCellules eacutepitheacuteliales tubulaires
Modifications structurelles et fonctionnelles
Synthegravese de cytokines pro-inflammatoires
Interaction cellules reacutenales reacutesidentes cellules inflammatoires infiltrantes =gt amplification de la reacuteponse inflammatoire
leacutesions tissulaires
Yasunori et al Journal of biomedicine and Biotechnology August 2011
Cheacutemokines recrutement cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
IL6 prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de la reacuteponse inflammatoire
IL1 β production drsquoauto-Ac par les LcB Production de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire par cellules meacutesangiales
Rocircle pathogegravene eacutevident Deacutepocircts glomeacuterulaires de proteacuteines du compleacutement (C3 C4 C1q) caracteacuteristiques de la neacutephropathie lupique Hypocompleacutementeacutemie de consommation
Voie alterne du compleacutement Blocage de la voie alterne par inhibiteur pharmacologique (CR2-fH) chez
modegraveles murins de lupus =gt diminution de la seacuteveacuteriteacute de lrsquoatteinte reacutenale (Hideharu et al Arthritis Rheum 2011 April )
Mais aussi rocircle protecteur Deacuteficiences de facteurs de la voie classique (mutations des gegravenes codant pour C1 C2
C4) augmentation de lrsquoincidence de lupus (gt80) Voie classique clairance des IC et du mateacuteriel issu de lrsquoapoptose cellulaire
Tveita et al Arthritis Res Ther 2008
bull Inflammation glomeacuterulaire et interstitielle
bullInduction de fibrose bullSecreacutetion drsquoacide hyaluronique de fibronectine par les cellules meacutesangiales
bullDestruction de la MBG Rocircle des MMP (matrix-meacutetallo proteacuteinases)
bullDeacutegradation proteacuteolytique de la MBG bullFacilitation de la formation des IC au niveau de la MBG et de la matrice meacutesangiale bullPerte des capaciteacutes de filtration de la barriegravere glomeacuterulaire
Auto-Ac (anti-dsDNA)
Formation drsquoIC
Activation de cellules reacutenales intrinsegraveques Activation du compleacutement
Production de meacutediateurs pro-inflammatoires et pro-fibrogegravenes
Infiltration de cellules inflammatoires dans le glomeacuterule et lrsquointerstitium
Leacutesions tissulaires Inflammation prolifeacuteration cellulaire fibrose
Activation de Lc B expansion clonale
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted antigen theory
Merci de votre attentionhellip
Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
-Compleacutement-Meacutediateurs de lrsquoinflammation-Cellules laquo reacutesidentes raquo reacutenales- Cellules immunitaires laquo infiltrantes raquo
Prolifeacuteration cellulaireSecreacutetion drsquoacide hyaluronique fibronectine
Activation de la coagulation (synthegravese de moleacutecules drsquoadheacutesion vwF)
podocytopathieTransition eacutepitheacutelio-meacutesenchymateuse
Deacutepocircts drsquoIC
meacutesangium Sous-endotheacuteliaux Extra-membraneuxDeacutepocircts tubulo-interstitiels
Cellules meacutesangiales Cellules endotheacuteliales
podocytesCellules eacutepitheacuteliales tubulaires
Modifications structurelles et fonctionnelles
Synthegravese de cytokines pro-inflammatoires
Interaction cellules reacutenales reacutesidentes cellules inflammatoires infiltrantes =gt amplification de la reacuteponse inflammatoire
leacutesions tissulaires
Yasunori et al Journal of biomedicine and Biotechnology August 2011
Cheacutemokines recrutement cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
IL6 prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de la reacuteponse inflammatoire
IL1 β production drsquoauto-Ac par les LcB Production de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire par cellules meacutesangiales
Rocircle pathogegravene eacutevident Deacutepocircts glomeacuterulaires de proteacuteines du compleacutement (C3 C4 C1q) caracteacuteristiques de la neacutephropathie lupique Hypocompleacutementeacutemie de consommation
Voie alterne du compleacutement Blocage de la voie alterne par inhibiteur pharmacologique (CR2-fH) chez
modegraveles murins de lupus =gt diminution de la seacuteveacuteriteacute de lrsquoatteinte reacutenale (Hideharu et al Arthritis Rheum 2011 April )
Mais aussi rocircle protecteur Deacuteficiences de facteurs de la voie classique (mutations des gegravenes codant pour C1 C2
C4) augmentation de lrsquoincidence de lupus (gt80) Voie classique clairance des IC et du mateacuteriel issu de lrsquoapoptose cellulaire
Tveita et al Arthritis Res Ther 2008
bull Inflammation glomeacuterulaire et interstitielle
bullInduction de fibrose bullSecreacutetion drsquoacide hyaluronique de fibronectine par les cellules meacutesangiales
bullDestruction de la MBG Rocircle des MMP (matrix-meacutetallo proteacuteinases)
bullDeacutegradation proteacuteolytique de la MBG bullFacilitation de la formation des IC au niveau de la MBG et de la matrice meacutesangiale bullPerte des capaciteacutes de filtration de la barriegravere glomeacuterulaire
Auto-Ac (anti-dsDNA)
Formation drsquoIC
Activation de cellules reacutenales intrinsegraveques Activation du compleacutement
Production de meacutediateurs pro-inflammatoires et pro-fibrogegravenes
Infiltration de cellules inflammatoires dans le glomeacuterule et lrsquointerstitium
Leacutesions tissulaires Inflammation prolifeacuteration cellulaire fibrose
Activation de Lc B expansion clonale
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted antigen theory
Merci de votre attentionhellip
Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
Prolifeacuteration cellulaireSecreacutetion drsquoacide hyaluronique fibronectine
Activation de la coagulation (synthegravese de moleacutecules drsquoadheacutesion vwF)
podocytopathieTransition eacutepitheacutelio-meacutesenchymateuse
Deacutepocircts drsquoIC
meacutesangium Sous-endotheacuteliaux Extra-membraneuxDeacutepocircts tubulo-interstitiels
Cellules meacutesangiales Cellules endotheacuteliales
podocytesCellules eacutepitheacuteliales tubulaires
Modifications structurelles et fonctionnelles
Synthegravese de cytokines pro-inflammatoires
Interaction cellules reacutenales reacutesidentes cellules inflammatoires infiltrantes =gt amplification de la reacuteponse inflammatoire
leacutesions tissulaires
Yasunori et al Journal of biomedicine and Biotechnology August 2011
Cheacutemokines recrutement cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
IL6 prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de la reacuteponse inflammatoire
IL1 β production drsquoauto-Ac par les LcB Production de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire par cellules meacutesangiales
Rocircle pathogegravene eacutevident Deacutepocircts glomeacuterulaires de proteacuteines du compleacutement (C3 C4 C1q) caracteacuteristiques de la neacutephropathie lupique Hypocompleacutementeacutemie de consommation
Voie alterne du compleacutement Blocage de la voie alterne par inhibiteur pharmacologique (CR2-fH) chez
modegraveles murins de lupus =gt diminution de la seacuteveacuteriteacute de lrsquoatteinte reacutenale (Hideharu et al Arthritis Rheum 2011 April )
Mais aussi rocircle protecteur Deacuteficiences de facteurs de la voie classique (mutations des gegravenes codant pour C1 C2
C4) augmentation de lrsquoincidence de lupus (gt80) Voie classique clairance des IC et du mateacuteriel issu de lrsquoapoptose cellulaire
Tveita et al Arthritis Res Ther 2008
bull Inflammation glomeacuterulaire et interstitielle
bullInduction de fibrose bullSecreacutetion drsquoacide hyaluronique de fibronectine par les cellules meacutesangiales
bullDestruction de la MBG Rocircle des MMP (matrix-meacutetallo proteacuteinases)
bullDeacutegradation proteacuteolytique de la MBG bullFacilitation de la formation des IC au niveau de la MBG et de la matrice meacutesangiale bullPerte des capaciteacutes de filtration de la barriegravere glomeacuterulaire
Auto-Ac (anti-dsDNA)
Formation drsquoIC
Activation de cellules reacutenales intrinsegraveques Activation du compleacutement
Production de meacutediateurs pro-inflammatoires et pro-fibrogegravenes
Infiltration de cellules inflammatoires dans le glomeacuterule et lrsquointerstitium
Leacutesions tissulaires Inflammation prolifeacuteration cellulaire fibrose
Activation de Lc B expansion clonale
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted antigen theory
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Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
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Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
Interaction cellules reacutenales reacutesidentes cellules inflammatoires infiltrantes =gt amplification de la reacuteponse inflammatoire
leacutesions tissulaires
Yasunori et al Journal of biomedicine and Biotechnology August 2011
Cheacutemokines recrutement cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
IL6 prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de la reacuteponse inflammatoire
IL1 β production drsquoauto-Ac par les LcB Production de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire par cellules meacutesangiales
Rocircle pathogegravene eacutevident Deacutepocircts glomeacuterulaires de proteacuteines du compleacutement (C3 C4 C1q) caracteacuteristiques de la neacutephropathie lupique Hypocompleacutementeacutemie de consommation
Voie alterne du compleacutement Blocage de la voie alterne par inhibiteur pharmacologique (CR2-fH) chez
modegraveles murins de lupus =gt diminution de la seacuteveacuteriteacute de lrsquoatteinte reacutenale (Hideharu et al Arthritis Rheum 2011 April )
Mais aussi rocircle protecteur Deacuteficiences de facteurs de la voie classique (mutations des gegravenes codant pour C1 C2
C4) augmentation de lrsquoincidence de lupus (gt80) Voie classique clairance des IC et du mateacuteriel issu de lrsquoapoptose cellulaire
Tveita et al Arthritis Res Ther 2008
bull Inflammation glomeacuterulaire et interstitielle
bullInduction de fibrose bullSecreacutetion drsquoacide hyaluronique de fibronectine par les cellules meacutesangiales
bullDestruction de la MBG Rocircle des MMP (matrix-meacutetallo proteacuteinases)
bullDeacutegradation proteacuteolytique de la MBG bullFacilitation de la formation des IC au niveau de la MBG et de la matrice meacutesangiale bullPerte des capaciteacutes de filtration de la barriegravere glomeacuterulaire
Auto-Ac (anti-dsDNA)
Formation drsquoIC
Activation de cellules reacutenales intrinsegraveques Activation du compleacutement
Production de meacutediateurs pro-inflammatoires et pro-fibrogegravenes
Infiltration de cellules inflammatoires dans le glomeacuterule et lrsquointerstitium
Leacutesions tissulaires Inflammation prolifeacuteration cellulaire fibrose
Activation de Lc B expansion clonale
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted antigen theory
Merci de votre attentionhellip
Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
Rocircle pathogegravene eacutevident Deacutepocircts glomeacuterulaires de proteacuteines du compleacutement (C3 C4 C1q) caracteacuteristiques de la neacutephropathie lupique Hypocompleacutementeacutemie de consommation
Voie alterne du compleacutement Blocage de la voie alterne par inhibiteur pharmacologique (CR2-fH) chez
modegraveles murins de lupus =gt diminution de la seacuteveacuteriteacute de lrsquoatteinte reacutenale (Hideharu et al Arthritis Rheum 2011 April )
Mais aussi rocircle protecteur Deacuteficiences de facteurs de la voie classique (mutations des gegravenes codant pour C1 C2
C4) augmentation de lrsquoincidence de lupus (gt80) Voie classique clairance des IC et du mateacuteriel issu de lrsquoapoptose cellulaire
Tveita et al Arthritis Res Ther 2008
bull Inflammation glomeacuterulaire et interstitielle
bullInduction de fibrose bullSecreacutetion drsquoacide hyaluronique de fibronectine par les cellules meacutesangiales
bullDestruction de la MBG Rocircle des MMP (matrix-meacutetallo proteacuteinases)
bullDeacutegradation proteacuteolytique de la MBG bullFacilitation de la formation des IC au niveau de la MBG et de la matrice meacutesangiale bullPerte des capaciteacutes de filtration de la barriegravere glomeacuterulaire
Auto-Ac (anti-dsDNA)
Formation drsquoIC
Activation de cellules reacutenales intrinsegraveques Activation du compleacutement
Production de meacutediateurs pro-inflammatoires et pro-fibrogegravenes
Infiltration de cellules inflammatoires dans le glomeacuterule et lrsquointerstitium
Leacutesions tissulaires Inflammation prolifeacuteration cellulaire fibrose
Activation de Lc B expansion clonale
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted antigen theory
Merci de votre attentionhellip
Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
Tveita et al Arthritis Res Ther 2008
bull Inflammation glomeacuterulaire et interstitielle
bullInduction de fibrose bullSecreacutetion drsquoacide hyaluronique de fibronectine par les cellules meacutesangiales
bullDestruction de la MBG Rocircle des MMP (matrix-meacutetallo proteacuteinases)
bullDeacutegradation proteacuteolytique de la MBG bullFacilitation de la formation des IC au niveau de la MBG et de la matrice meacutesangiale bullPerte des capaciteacutes de filtration de la barriegravere glomeacuterulaire
Auto-Ac (anti-dsDNA)
Formation drsquoIC
Activation de cellules reacutenales intrinsegraveques Activation du compleacutement
Production de meacutediateurs pro-inflammatoires et pro-fibrogegravenes
Infiltration de cellules inflammatoires dans le glomeacuterule et lrsquointerstitium
Leacutesions tissulaires Inflammation prolifeacuteration cellulaire fibrose
Activation de Lc B expansion clonale
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted antigen theory
Merci de votre attentionhellip
Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
Auto-Ac (anti-dsDNA)
Formation drsquoIC
Activation de cellules reacutenales intrinsegraveques Activation du compleacutement
Production de meacutediateurs pro-inflammatoires et pro-fibrogegravenes
Infiltration de cellules inflammatoires dans le glomeacuterule et lrsquointerstitium
Leacutesions tissulaires Inflammation prolifeacuteration cellulaire fibrose
Activation de Lc B expansion clonale
IC preacute-formeacutes dans le seacuterum
Formation in situ
Planted antigen theory
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Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
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Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
Deacutepocircts drsquoimmuns complexes
Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Internalisation par endocytose voies de signalisation intra-cellulaire TLR
FcR
Young et al Clinical and developmental immunology 2012
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
TLR classe de reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee Expression
Leucocytes +++ (macrophages cellules dendritiques Lc B) cellules reacutenales reacutesidentes
TLR9 cellules eacutepitheacuteliales tubulaires et cellules glomeacuterulaires TLR4 et 6 cellules meacutesangiales et cellules eacutepitheacuteliales tubulaires
TLR 9 activeacute par dsDNA (motifs CpG hypomeacutethyleacutes ) Surexprimeacutes par les Lc B chez les patients atteints de lupus
Papadimitraki et al Arthritis Rheum Nov 2006
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
Activation des Lc B en double eacutetape avec co-signal par TLR Activation des cellules reacutenales reacutesidentes
Lc BTLR 9
FcγR
dsDNAmotifs CpG hypomeacutethyleacutes
Activation production drsquoAc anti-dsDNA
Pui Y Lee et al J Exp Med 2008 December
Cellule reacutenale reacutesidente
TLR 79dsDNA
activation
dsDNA motifs CpG
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
Deacutepocircts sus-eacutepitheacuteliaux
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux de cellules infiltrantes
Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales glomeacuterulaires (podocytes)
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
H-J Anders et al The FASEB Journal January 2004
bull Modegravele murin de neacutephropathie lupiquebull Injection intra-peacuteritoneacuteale de
oCpG-DNA marqueacutes (activateur de TLR9)oE Coli controcircle positif (activation TLR9)oGpC controcircle neacutegatif
Induction drsquoexpression reacutenale de TLR9
Production drsquoAc anti-DNA
Induction drsquoexpression de cheacutemokines pro-inflammatoires
Acceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la neacutephropathie lupique croissants fibrose interstitielleAcceacuteleacuteration du deacuteveloppement de la
neacutephropathie lupique proteacuteinurie score drsquoactiviteacute
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
Merci de votre attentionhellip
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
Immunohistochimie biopsies reacutenales de patients atteints de NL classe 4 fixation drsquoIgG aux CETP Augmentation de production drsquoIL6 par les
CETP
Culture cellulaire de CETP fixation des Auto-Ac aux CETP changements dans la morphologie
cellulaire (eacutelongation perte drsquoadheacuterence entre cellules)
Production de cytokines pro-inflammatoires (IL6 IL1β TNFα)
Yung S et al Journal of the American Society of Nephrology 2005
control NL classe 4
IgG
IL6
control
Ex cellules tubulaires eacutepitheacuteliales proximales (CETP) - activation par les IC - production de cytokines =gtinflammation
interstitielle
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
Arbuckle et al Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus N Engl J med 2003 Oct Nowling et al Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis Arthritis Res Ther 2011 Dec Zhao et al Cross-reactivity of human lupus anti-DNA antibodies with alpha-actinin and nephritogenic potential Arthritis Rheum 2005 Feb Hideharu et al The benefit of targeted and selective inhibition of the alternative complement pathway for modulating autoimmunity and renal disease in MRLlpr mice1 Arthritis
Rheum 2011 April Lihua et al Complement Factor H Deficiency Accelerates Development of Lupus Nephritis J Am Soc Nephrol 2011 Pui et al TLR7-dependent and FcγR-independent production of type I interferon in experimental mouse lupus J Exp med 2008 Dec Tveita et al Glomerular matrix metalloproteinases and their regulators in the pathogenesis of lupus nephritis Arthritis Res Ther 2008 Dec Yung S Tsang RCW Sun Y Leung JKH Chan TM Effect of human anti-DNA antibodies on proximal renal tubular epithelial cell cytokine expression implications on
tubulointerstitial inflammation in lupus nephritis Journal of the American Society of Nephrology 200516(11)3281ndash3294 Timmerman JJ Van Gijlswijk-Janssen DJ Van Der Kooij SW Van Es LA Daha MR Antigen-antibody complexes enhance the production of complement component C3 by human
mesangial cells Journal of the American Society of Nephrology 1997 Ryffel B Car BD Gunn H Roman D Hiestand P Mihatsch MJ Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZBtimesNZW)F1 mice The American Journal of Pathology 1994 Tian J Avalos AM Mao SY et al Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE Nature Immunology 2007 Benigni A Caroli C Longaretti L et al Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in systemic lupus Arthritis and Rheumatism
2007 Izui S Lambert PH Miescher PA In vitro demonstration of a particular affinity of glomerular basement membrane and collagen for DNA a possible basis for a local formation of
DNA-anti-DNA complexes in systemic lupus erythematosus J Exp Med 1976 Winfield et al Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus Association of high avidity antinative DNA
antibody with glomerulonephritis J Clin Invest 1977 January Vlahakos et al Murine monoclonal anti-DNA antibodies penetrate cells bind to nuclei and induce glomerular proliferation and proteinuria in vivo J Am Soc Nephrol 1992 Feb Seredkina et al Lupus nephritis enigmas conflicting models and an emerging concept Mol Med 2013 Jul Yasunori et al The Role of cytokines in the lupus nephritis Journal of biomedicine and Biotechnology august 2011 The FASEB Journal express article 101096fj03-0646fje Published online January 20 2004 Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice Hans-Joachim Anders Arthritis Rheum 2006 Nov54(11)3601-11 Expansion of toll-like receptor 9-expressing B cells in active systemic lupus erythematosus implications for the induction and maintenance of the
autoimmune process Papadimitraki ED Choulaki C Koutala E Bertsias G Tsatsanis C Gergianaki I Raptopoulou A Kritikos HD Mamalaki C Sidiropoulos P Boumpas DT Source University of Crete Medical School Heraklion Greece
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lup
us+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674 httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
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+ +
Mauvais clairance des IC deacutepocircts intra-tissulaires dont reacutenaux
Activation du compleacutement (facteurs cheacutemotactiques infiltration par leucocytes cellules mononucleacuteeacutees qui phagocytent les complexes immuns)
Perpeacutetuation de lrsquoinflammation glomeacuterulaire (induction de la glomeacuteruloscleacuterose fibrose intersticielle)
Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
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httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
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+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
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Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
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Formation dans la circulation Deacutepocircts tissulaires secondaires par deacutefaut de
clairance des IC Formation in situ
Deacutepocircts drsquoAg dans le glomeacuterule liaison secondaire de lrsquoauto-Ac
Liaison de lrsquoauto-Ac agrave un Ag glomeacuterulaire
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
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httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
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Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
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Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+ +
Rocircle preacutecurseur dans lrsquoinflammation IL6 IL1β TNFα IFN IL18 hellip Production
cellules reacutenales reacutesidentes Leucocytes
Activation de voies de signalisation intra-cellulaire (P38 MAPK) IL6
prolifeacuteration des cellules meacutesangiales amplification de lrsquoinflammation glomeacuterulaire
IL1 β stimulation de la production drsquoauto-Ac par les LcB Surproduction de proteacuteines de la matrice extra-cellulaire (acide hyaluronique) par les cellules
meacutesangiales
Cheacutemokines recrutement des cellules inflammatoires MCP-1 CCL2 CCL4 CCL5 CYCL10
Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
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httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
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httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
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Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
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Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
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Fixation agrave lrsquo α-actinine
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Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulaires Proteacuteinurie
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Tableau 1Classification 2004 des neacutephropathies lupiques [11]
Classe Nom Description
I GNL meacutesangiale minime Glomeacuterules optiquement normaux mais deacutepocircts immuns en IF
II GNL meacutesangioprolifeacuterative Hypercellulariteacute meacutesangiale avec preacutesence de deacutepocircts immuns meacutesangiaux en IF
III GNL focaleGlomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant lt50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immuns meacutesangiaux
IV GNL diffuse
Glomeacuteruloneacutephrite avec prolifeacuteration endoou extracapillaire inteacuteressant ge50 des glomeacuterules avec deacutepocircts immunsOn distingue les atteintes diffuse segmentaires (IV-S) ou globales (IV-G) quand respectivement ge 50 des glomeacuterules atteints ont des leacutesions touchant un segment (S) ou la globaliteacute (G) du floculus glomeacuterulaire
V GNL extramembraneuseDeacutepocircts immuns de localisation extramembraneuse Ce type de NL peut ecirctre associeacute agrave une prolifeacuteration endo- ou extracapillaire on parle alors drsquoune combinaison V-III ou V-IV
VI GNL scleacutereuse Plus de 90 de glomeacuterules sont deacutetruits complegravetement scleacutereux
IC au contact de lrsquoespace vasculaire
IC seacutepareacutes de lrsquoespace vasculaire par MBG
Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
Kalaaji M Mortensen E Joslashrgensen L Olsen R Rekvig OP
Reacuteactiviteacute croiseacutee des auto-Ac agrave des Ag glomeacuterulaires
Kalaaji et al Arthritis Rheum 2005
Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
httpwwwsoc-nephrologieorgPDFepartassocCJN2007_eze01-danielpdf
httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
httpvincentbourquinfileswordpresscom201304glomc3a9rulonc3a9phrites-en-brefpdf
httpwwwchu-lyonfrwebattached_file11_Nephropathie_lupiquepdfComponentId=kmelia16ampattachmentId=19674
httpwwwcuenfrumvfspipphprubrique185
Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
Deacutepocircts glomeacuterulairesProteacuteinurie
Zhao et al Arthritis Rheum 2005 Feb
+
Etude in vitro de lrsquoaffiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene de la MBG (Izui et al J Exp Med 1976)
MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
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Communication avec lrsquoespace vasculaire Reacuteponse cellulaire induite par lrsquoactivation
du compleacutement Afflux de PNN et cellules mononucleacuteeacutees prolifeacuteration cellulaire
GN meacutesangiale ou prolifeacuterative focalediffuse Classe 2 hypercellulariteacute meacutesangiale Classe 3 et 4 prolifeacuteration cellulaire endo-
capillaire +- extra-capillaire
Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
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recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
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httpwwwuptodatecomcontentsdiagnosis-and-classification-of-renal-disease-in-systemic-lupus-erythematosusdetectedLanguage=frampsource=search_resultamptranslation=lupus+nephritisampsearch=nC3A9phropathie+lupiqueampselectedTitle=2~125ampprovider=google
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ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
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MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
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Interposition de la MBG entre lieu des deacutepocircts et espace vasculaire
Pas drsquoafflux cellulaire Leacutesions limiteacutees aux cellules eacutepitheacuteliales
glomeacuterulaires (podocytes) GEM (classe 5)
Caracteacuteristiques physico-chimiques de lrsquoAg PM Charge
Speacutecificiteacute de lrsquoAg Ag glomeacuterulaire (cellules eacutepitheacuteliales)
Am J Pathol 2006 Jun168(6)1779-92 KalNephritogenic lupus antibodies
recognize glomerular basement membrane-associated chromatin fragments released from apoptotic intraglomerular cells
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Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis Kalaadji et al 2006
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+=
+ =+ DNAse
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ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
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+ DNAse
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MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
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Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
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+=
+ =+ DNAse
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ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
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ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
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MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
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Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
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ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
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MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
Reacuteactiviteacute croiseacutee des Ac anti-dsDNA avec α-actinine (ELISA)
Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
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Lc T
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+=
+ =+ DNAse
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Fixation in vitro des Ac anti-dsDNA au niveau des glomeacuterules et des cellules meacutesangiales de souris deacutependante de la speacutecificiteacute pour α-actinine
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MBG isoleacutee agrave partir de reins humains sains Haute affiniteacute de lrsquoADN pour le collagegravene et la MBG avec
ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
Lc
ELISA
Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
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ssDNAgtdsDNA Affiniteacute diminueacutee par pH bas et deacutetergents anioniques =gt
importance des charges neacutegatives de lrsquoADN interagissant avec sites basiques du collagegravene et MBG
Moindre affiniteacute des complexes immuns DNA-Ac antiDNA pour le collagegravene et la MBG que lrsquoADN seul
MAIS ADN deacutejagrave fixeacute sur le collagegravene ou MBG fixe speacutecifiquement les Ac anti-DNA avec formation de IC stables
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Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
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Fixation agrave lrsquo α-actinine
+ DNAse
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