05/04/2017

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Physiopathologie de l’IRA

Professeur Eric Rondeau

Urgences néphrologiques et Transplantation rénale

Hôpital Tenon, Paris

CUEN 2017

Les grands mécanismes de l’IRA

Diminution brutale du DFG

IRF: Baisse de la pression

de perfusion rénale

IRA organique: nécrose

tubulaire aigue +++

IRA obstructive

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Les grands mécanismes de l’IRA

Diminution brutale du DFG

IRF: Baisse de la pression

de perfusion rénale

IRA organique: nécrose

tubulaire aigue +++

IRA obstructive

Sepsis Toxiques

Ischémie

Hypotension

AKI: a new concept

Aggression Acute kidney Acute renalRisk injury failure

Lung, liver, brain MOFHeart, etc…

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Aplatissement des cellules épithéliales tubulaires

Disparition de l’épithélium

Lumière béante

NTA

Pr. I Brocheriou

Microscopie électronique du rein normal et

au cours de la NTA

Nl

AKI

TBM

AKI

Endo

AKI

Mac

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Pathology after ischemia in humans:

tubular changes

Nécrose tubulaire aigue induite par ischémie-reperf usion

CORTEX

Cortico-MedullaryJunction

ShamSurgery

Giemsa

- Lésions

épithéliales

- Lésions

endothéliales

- Infiltrats

inflammatoires

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Anatomie fonctionnelle du rein

Brezis. NEJM 1995

Sterile inflammation and ischemic AKI

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Renal function and leukocyte influx in kidneys from TLR2+/+

(white bars) and TLR2–/– (black bars) mice after IRI

Lemans, JCI, 2005

IRI

The increase in MPO activity during ischemic ARF is blocked in caspase- 1–/–

mice (a) and in mice treated with anti–IL-18 antiserum (b)

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Plasma creatinine after kidney IRI

in WT and Rag1–/– mice

Li, J. Clin. Invest. 120:331–342 (2010)

IL-17A is upstream of IFN-γ production

in kidney IRI

Li, J. Clin. Invest. 120:331–342 (2010)

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Inflammation in AKI

• Tubular cells contribute to inflammation

– Production of proinflammatory and chemotactic cytokines: TNF-a, MCP-1, IL-8, IL-6, IL-1b, TGF-b, RANTES

– Expression of Toll-like receptors (TLR and their ligands, DAMPS), complement components and receptors, costimulatory molecules

• The immune response

– Innate immunity: early response to injury by neutrophils, monocytes/macrophages, DCs, NK cells, and NKT cells

– Adaptative response: late phase including DC maturation and antigen presentation, T lymphocyte proliferation and activation, and T to B lymphocyte interactions

Les cellules immunitaires modulent la lésion et

la réparation épithéliale

Basementmembrane

TGF-β

ROS

b

CXCL12Inhibin ADecorin

Cyclin D1Survivin

MSP

DAMPs

TLR4agonists

CSF-1

IL-6

TLR2

CXCR4

IL-8CCL2CXCL2CXCL12

TLRTGFR

TLR4

M1 M2

IGF4

SIGIRRIRAK-3

Notch 2receptor

TNFR IL-1R IL-17R

Pentraxin-3

Recruitmentof bone marrowprogenitor cellsand leukocytes

IL-6RIL-10R

IL-22R Frizzled

Wnt

Dying tubularepithelial cell

Regenerativeepithelial cell

Notchligands

IL-22IL-10IL-1 IL-17TNF

TLR2agonists

NLRP3

TREG cell

B-1 cell

CD4+ T cell

NK cell

NKT cellHans-Joachim Anders, NRN, 2014

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Poulsom, J Pathol 2001

Imberti, JASN 2007

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Schéma des effets paracrines des cellules souches mésenchymateuses sur les

cellules tubulaires lésées et le tissu environnant

Fleiga, Humphreys, Nephron Clin Practice, 2014

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Thadhani R et al. N Engl J Med 1996

Le dogme de la récupération complète (Restitutio ad integrum)

- Pas de cellules

souches tubulaires

- Pas de repopulation

tubulaire par des

cellules médullaires

- Réparation “anormale”

possible

- Effet bénéfique des

cellules souches

mésenchymateuses

sur la régéneration

Healthykidney

Injuredkidney

Repairedkidney

Scarredkidney

Impaired repair and brosis

Tissue repair

Tubular injury

Endothelial cell activation

Leucocyte recruitment

Vascular injury

Macrophage M1 to M2 switching

Resolution of in ammatory in ltrate

Tubular proliferation

Endothelial repairand regeneration

Tubular obstruction

Lésions initiales et réparation secondaire du tissu rénal au cours

de l’IRA

David A. Ferenbach and Joseph V. Bonventre, NRN, 2014

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Réparation anormale et évolution vers la fibrose

du tissu rénal après IRA

AKI CKD

Necrotictubular cell

Apoptotictubular cell

Injured, adhesive endothelium

M1 macrophagerecruitment

Neutrophilrecruitment

Maladaptive repair

G2/ M-arrestedtubular cells

Pericyte/ capillar ydissociation

Persisting M1macrophages

Progressive scarring

Secretion of pro broticfactors by G2/ M cells

Collagendeposition

Myo broblastChronic

in ammation

Tubular loss

Healthy kidney

G2/ M cycle arrest

DNA damageIncreasing age

Previous AKI/ CKDSustained cell stress

Progressivebrosis

Pericyte proliferationand differentiation

David A. Ferenbach and Joseph V. Bonventre, NRN, 2014

Résumé

• Insuffisance rénale aigüe par NTA

– Incidence croissante

– Morbimortalité élevée

• Données récentes:

– Rôle majeur de l’inflammation +++

– Regéneration épithéliale, stimulée par les cellules souches mésenchymateuses

– Risque accru de fibrose rénale et d’IRC à long terme: modifications épigénétiques?