Place de l’ abatacept dans la prise en charge de la PR · Linsley PS, et al. J Exp Med. 1991 ; 174 (3) : 561–569. Protéine de fusion soluble constituée du domaine extracellulaire

Place de l’abatacept dans la prise en charge de la PR

Dr Emilie Acquacalda et Dr Olivier Brocq

Diagnostic précoce

Recours rapide au rhumatologue

Biologie

Imagerie

–Radiographie mains poignet F + ¾ thorax

–+/- Echographie

Rev Rhum, 2014 , on line

Critères ACR EULAR de classification de PR débutante (1)

Concept d’«érosions typique de PR »

–selon l’EULAR

– 3 articulations érosives : MCP, IPP, poignets et MTP

Echographie doppler

– Confirmer la présence de synovites

– Suivre l’activité de la PR

– Evaluer l’inflammation persistante

Critères ACR EULAR de classification de PR débutante (2)

Urgence thérapeutique

Tight control: Suivi tous les mois à 3 mois

Critères de suivi

–Toujours DAS 28 (CRP car plus permissif)

–Critère ACR EULAR trop restrictif

– NAG et sd inflammatoire +++

Radiographie

–1/6mois la première année

–1/an pendant 3 à 5 ans

0,15mg/kg 6 mois

Début 10-15mg/sem puis

0,3 mg/kg + > Acide folique

5mg/sem

SZP 3g/j

Algorithme de prise en charge de la PR 2014 selon les recommandations de la SFR

En association au MTX ≥ 10mg/sem

Essai ROC : Après un premier anti-TNF changer de classe surtout si échec primaire

Étude ROC : étude randomisée contrôlée comparant un 2nd anti-TNF à un autre biomédicament (1)

Essai contrôlé randomisé du CRI : 291 PR en réponse inadéquate à un 1er anti-TNF

DAS28 ≥ 3,2, dose stable de DMARD et de PDN (< 15 mg/j)

Âge moyen : 57 ans ; ancienneté PR : 10 ans ; FR+ ou ACPA+ : environ 80 %

Traitements concomitant : DMARD synthétique 77 % - PDN 52 %

DAS28 moyen à la randomisation : 5,1

Randomisation :

•2nd anti-TNF (molécule laissée au choix de l’investigateur) : n = 145

ADA : n = 57 – CZP : n = 23 – ETN : n = 53 – IFX : n = 8

•Autre biothérapie parmi RTX, ABA ou TCZ (choix laissé à l’investigateur) : n = 146

ABA : n = 35 – RTX : n = 41 – TCZ : n = 70

Critère de jugement principal : réponse EULAR à 6 mois

9

Post-America 2013 - D'après Gottenberg (1469, actualisé)

Étude ROC : étude randomisée contrôlée comparant un 2nd anti-TNF à un autre biomédicament (2)

Critère principal : réponse EULAR (bonne ou modérée) à 6 mois

- 2nd anti-TNF : 45,8 %

- Biothérapie avec un autre mode d’action : 59,9 % (p = 0,006)

En cas de réponse inadéquate à un 1er anti-TNF, ROC démontre la supériorité d’un changement de classe thérapeutique plutôt que d’une rotation d’anti-TNF

OR : 2,96 (IC95: 1,36-6,45)

Post-America 2013 - D'après Gottenberg (1469, actualisé)

Bonne réponse EULAR

Réponse EULAR modérée

Non-réponse EULAR

40,1 54,2

23,2

26,1

36,6

19,7

0

20

40

60

80

100

Autre

biomédicament

2nd anti-TNF

Patients

(%

)

10

L’allègement thérapeutique..?

Pas d’arrêt brutal des anti-TNF

Espacement des doses possible Fautrel B et al. Étude STRASS

• Etanercept et adalimumab

• Si rechute retour en arrière possible

Répéter les radiographies avant et pendant toute décroissance thérapeutique

L’immunogénicité des biomédicaments « rhumatologiques »

Associer le MTX permet un meilleur

maintient thérapeutique

Mr P. 65 ans polyarthrite rhumatoïde depuis 3 mois

Sous 20mg de MTX par semaine

Sévère DAS 28 CRP 5.9 et érosive

Comorbidités :

– HTA sous quadrithérapie

–Diverticulose colique

–Insuffisance veineuse chronique

ATCD :

–PFLA en 2011

–Tabagisme sevré depuis 2011

–Sigmoïdite diverticulaire en 2008

Au vu de sa présentation clinique :

Pensez vous qu’une biothérapie soit indiquée ?

Oui

Recommandations de la SFR

Critère de sévérité : Erosive +++

Pensez vous qu’une association à un DMARD soit la

meilleure option ?

oui

• Meilleure maintenance thérapeutique des biothérapies (bémol anti IL 6) en association aux DMARDs.

• Particulièrement avec le MTX ≥ 10mg/semaine

1. Essai CONCERTO : évaluation de plusieurs doses de méthotrexate en association avec l’adalimumab . Burmester

2. ADALIMUMAB SERUM CONCENTRATIONS IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS OR PSORIATIC ARTHRITIS TAKING

CONCOMITANT DMARD THERAPY C Krieckaert et al. EULAR 2014, Paris, 11-14 juin 2014

Quelles sont les biothérapies envisageables ?

a.Anti-TNF

b.Anti- Il 1

c.Anti-Il6

d.Anti-CD20

e.Anti CTLA4

Au vu des données actuelles de la littérature et

l’histoire clinique du patient quelles sont les 2

biothérapies les plus sûres ?

Etanercept et Abatacept

Risque infectieux +++

Données de la méta-analyse de la cochrane sur le risque infectieux selon les biothérapies.

Infliximab† + MTX

(n=165) Ab

atac

ep

t

ATTEST : ABA or IFX vs placebo, a Trial for Tolerability, Efficacy, and Safety, in Treating RA

Schiff M et al. Ann Rheum Dis 2007 published online 29 Nov 2007; doi : 10.1136/ard.2007.080002

Inclusion 6 mois

Critère principal : variation d’activité de la maladie

DAS28 [VS]

Abatacept* + MTX

(n=156)

Randomisation (3:3:2)

1 an Jour 1

Réponse insuffisante

au MTX

Placebo + MTX

(n=110) Abatacept

n=147

n= 107

n=152

n=104

n=139

n=141

Patients avec EI

De J1 à J197 De J1 à J365

Abatacept + MTX

(n=156) n (%)*

Placebo + MTX

(n=110) n (%)*

Infliximab + MTX

(n=165) n (%)*

Abatacept + MTX

(n=156) n (%)*

Infliximab + MTX

(n=165) n (%)*

Décès* 1 (0,6) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 2 (1,2)

EI graves 8 (5,1) 13 (11,8) 19 (11,5) 15 (9,6) 30 (18,2)

Arrêts pour EI graves

2 (1,3) 0 4 (2,4) 4 (2,6) 6 (3,6)

EI 129 (82,7) 92 (83,6) 140 (84,8) 139 (89,1) 154 (93,3)

Arrêt pour EI 3 (1,9) 1 (0,9) 8 (4,8) 5 (3,2) 12 (7,3)

• Abatacept :

– 1 patient avec AVC + sepsis lors d’une hospitalisation pour pneumonie

• Infliximab :

• 1 patient avec un choc septique après une intervention pour tuberculose péritonéale

• 1 patient avec un fibrosarcome


* % patients présentant ≥ 1 EI *Décès :

ATTEST : évènements indésirables

ATTEST : Incidence des infections

De J1 à J197 De J1 à J365

Nombre et

(%) d’événements

Abatacept + MTX

(n=156) n (%)

Placebo + MTX

(n=110) n (%)

Infliximab + MTX

(n=165) n (%)

Abatacept + MTX

(n=156) n (%)

Infliximab + MTX

(n=165) n (%)

Infections 75 (48,1) 57(51,8) 86 (52,1) 93 (59,6) 113 (68,5)

Infections graves

2 (1,3) 3 (2,7) 7 (4,2) 3 (1,9) 14 (8,5)


RCP Orencia®

Infections Infections sévères liées au traitement:

Tuberculose : pas d’augmentation

Hépatite B : possible cas de réactivation

Profil de tolérance d’ORENCIA® IV dans les 5 études pivots menées en double-aveugle et contrôlées vs placebo

Patients PR active

Groupe ORENCIA® IV : n=2111 patients et Groupe placebo : n=1099

Evénements indésirables les plus fréquents (≥5%) :

• Céphalées, nausées, infections des VAES

• 3,3% ont arrêté le traitement en raison d’EI (vs 2,0% pour placebo)

ORENCIA® IV

(n=2111)

Placebo

(n=1099)

Nombre (% de patients)

Total infections graves*** 58 (3) 19 (1,9)

Pneumonie 9 (0,5) 5 (0,5)

Cellulite 5 (0,3) 2 (0,2)

Infection de l’appareil urinaire 4 (0,2) 1 (0,1)

Bronchite 4 (0,2) 0

Diverticulite 3 (0,2) 0

Pyélonéphrite aiguë 3 (0,2) 0

Infection localisée 3 (0,2) 0

Broncho-pneumonie 2 (0,1) 0

Ulcère cutané infecté 2 (0,1) 0

Sinusite 2 (0,1) 0

Abcès sous cutané 2 (0,1) 0

ORENCIA® IV Placebo

1,8 % 1,1 % .

Schiff M et al. Ann Rheum Dis 2014

Etude AMPLE : ABA SC vs ADA en association au MTX dans la PR

A 2 ans : dose moyenne de MTX 16,3 ± 4,6 mg/s. Maintien tout à fait comparable des résultats à 2 ans


Sur 2 ans : • progression moyenne : +0,9 ± 4,1 sous ABA vs +1,1 ± 8,7 sous ADA • pourcentages de non progresseurs : 84,8% vs 83,8%


Etude AMPLE : Tolérance à 2 ans

Nombre d’événements (%)

Évènements Évènements ayant conduit à un arrêt de traitement

Abatacept SC +

MTX

Adalimumab

+ MTX

Abatacept SC

+ MTX

Adalimumab

+ MTX

Décés 1 (0.3) 1 (0.3) 1 (0.3) 1 (0.3)

EI 295 (92.8) 300 (91.5) 12 (3.8) 31 (9.5)

EIG 44 (13.8) 54 (16.5) 5 (1.6) 16 (4.9)

Infections graves 12 (3.8) 19 (5.8) 0 9 (2.7)

Infections opportunistes 4 (1.3) 4 (1.2) 0 2 (0.6)

Cancers 7 (2.2) 7 (2.1) 4 (1.3) 4 (1.2)

Evènements autoimmuns 12 (3.8) 6 (1.8) 1 (0.3) 1 (0.3)

Réactions au site d’Injection

13 (4.1) 34 (10.4) 0 3 (0.9)

Schiff M et al, EULAR 2013 OP0044

Après discussion avec le patient et son épouse, une forme IV est préférée. Vous optez donc pour une prise en charge par abatacept IV mensuel.

Traiter la PR 2 cibles : cellulaire ou humorale (cytokine)

Cible cellulaire

Inflammation

Destruction articulaire

Activation

Sécrétion

Activation

d’autres LB

Inflammation

via la sécrétion

de cytokines et du FR*

Inflammation

via l’activation cellulaire, la

production d’anticorps, l’activation

de médiateurs de l’inflammation

Cascade inflammatoire : centrale dans la PR

Cible humorale

28

Lymphocyte B Lymphocyte T TNF-a IL-1 IL-6

Le lymphocyte T : un rôle potentialisateur de la cascade inflammatoire dans la PR

1re étape Déclenchement de la cascade inflammatoire :

présentation d’un auto-Ag* par la CPA**

Production de

metalloprotéinases

→ lésions tissulaires

Sécrétion

TNF-a

IL-1

IL-6

2e étape Activation du LT → sécrétion de cytokines

+ activation d’autres cellules immunitaires

Activation

Activation Sécrétion

FR

Macrophage

4e étape Lésions tissulaires provoquées par la

stimulation des cellules synoviales activées3,6

3e étape Cytokines et FR → activation amplifiée + inflammation

et gonflements associés à la PR3,4,6

Lymphocyte B

TNF-a IL-2

Lymphocyte B

Cellules

synoviales

Macrophage

ORENCIA® Modulateur sélectif de la co-stimulation des lymphocytes T

CTLA4 = cytotoxic T lymphocyte associated Antigen 4 ; Ig = immunoglobuline Linsley PS, et al. J Exp Med. 1991 ; 174 (3) : 561–569.

Protéine de fusion soluble constituée du domaine extracellulaire du CTLA-4 humain lié au fragment Fc modifié d’une IgG1 humaine.

Extracellulaire

Membrane

Intracellulaire

Partie Fc modifiée

Abatacept

Modulation du lymphocyte T par l’abatacept

CD80/CD86

CD28

Lymphocyte T inactif

CPA

TCR

CMH

1- T-cell mediated immunity. In: Janeway CA, Travers P, Walport M, Shlomchik MJ. Immunobiology: The Immune System in Health & Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science Publishing; 2005 ; 8 : 319–365. 2- Weisman et al. J Rheumatol. 2006 33:2162–2166. Epub 2006 Oct 1.

• Ciblage sélectif de la co-stimulation des lymphocytes T en amont. • Modulation en aval les taux sériques des IL-2r, IL-6, FR, CRP, MMP3 et TNF-alpha

ORENCIA® en pratique

Indication

• En association avec le MTX

• PR active modérée à sévère

• En réponse inadéquate

à un DMARDs incluant le MTX

ou un inhibiteur du TNF

Pour une information complète sur la tolérance, veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit.

ORENCIA® IV en pratique : posologie

• Initiation et surveillance par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la PR.

• En l’absence de réponse à ORENCIA® dans les 6 mois : réévaluation de la poursuite du traitement.

Dose d’ORENCIA®

Poids du patient Dose* Nombre

de flacons**

< 60 kg 500 mg 2

De 60 kg à 100 kg 750 mg 3

> 100 kg 1 000 mg 4

*Environ 10 mg/kg

** Chaque flacon contient 250 mg d’ORENCIA®

Après la 1re perfusion, ORENCIA® doit être administré en semaine 2 et 4, puis toutes les 4 semaines

Reconstitution

du produit et

dilution avant

administration

Perfusion IV

de 30 minutes Sans

prémédication

nécessaire

Semaine 0 Semaine 2 Semaine 4 Semaine 8 Semaine 12

Selon vous le bilan pré-biothérapie diffère-t-il de celui réalisé pour les anti-TNF ?

Bilan pré-thérapeutique

Interrogatoire et examen clinique

• Rechercher les antécédents de : - cancer solide, hémopathie, lymphome - tuberculose (ou contact avec un cas) - SEP, névrite optique, neuropathie démyélinisante - infections sévères bactériennes ou virales (chroniques ou récidivantes) - affection prénéoplasique (polypose, BPCO oesophagite) - affection auto-immune systémique (lupus, hépatite, vascularite) - pneumopathie interstitielle, BPCO ou asthme sévère - dyspnée d’effort et autres signes fonctionnels d’insuffisance cardiaque

Vaccinations

• Mise à jour des vaccinations à proposer si possible avant le début du traitement

• Vaccination anti-pneumococcique et anti-grippale saisonnière recommandées

Examens complémentaires

• Systématiques en 1ère intention :

Hémogramme Transaminases Electrophorèse des protéines sériques Rx Thorax IDR à la tuberculine 5 UI (Tubertest®) ou test in vitro Quantiféron Gold® ou T-Spot-TB®

Sérologies hépatites B et C systématiques Sérologie VIH avec accord du patient, si sérologie ≥ 5 ans (sauf facteurs de risque) Anticorps anti-nucléaires et, si positifs, anticorps anti-ADN natifs. Dosage des IGG IGA IGM si rituximab avant

6

1 an après, alors que sa PR est en faible activité DAS 28 CRP 2.8, le patient présente un réchauffement de sa diverticulose colique (2ème sigmoïdite).

Une indication chirurgicale est donc retenue sans urgence après une première prise en charge par bi-antibiothérapie.

Le chirurgien vous appelle pour programmer le geste. Quel délai est à respecter après la dernière perfusion ?

Le patient vous appelle et est très inquiet d’arrêter son traitement. Il vous demande sous quel délai il pourra le reprendre ?

Gestions des situations a risques : abatacept

Chirurgie

½ vie = 13 jours

Délai de 2 à 3 mois entre perf ou sc et chirurgie

Reprise dès cicatrisation : 15 j ?

Vaccins

Vivants interdits (attendre 3 mois)

Inactivés autorisés

Gestions des situations a risques : abatacept

Grossesse Penser au MTX

Respecter 14 semaines après la dernière perfusion (contraception)

Soins dentaires

Soins usuels (caries, détartrage) : antibioprophylaxie

Soins à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès...) : décaler la perfusion d’abatacept ou SC et de proposer une antibioprophylaxie

Implants : pas de contre-indication sous abatacept si risque peu élevé.

Infections : pas de différence / anti TNF

Conduite à tenir en cas de chirurgie programmée sous anti-TNF ?

Délais d’arrêt recommandés par le CRI avant acte chirurgical :

Vaccins possibles et contre-indiqués sous biothérapies

À proposer systématiquement (CRI)

Pham T. Joint Bone Spine 2007; 74 (suppl 1):1-73. Fiche du CRI “Vaccinations” version 2010 sur le site : www.cri-net.com.

Vaccins possibles (vaccins « inactivés »)

Vaccins contre-indiqués (vaccins « vivants »)

Grippes

Hépatites B et C

Vaccin Pentavalent

Méningocoque

Pneumocoque

Fièvre Typhoïde

Polio par voie injectable

Haemophilus

BCG

Rougeole, Oreillons, Rubéole

Varicelle

Fièvre jaune

Polio par voie buccale (réservé uniquement

aux situations épidémiques)

2 ans plus tard le patient est en rémission, la tolérance

est excellente. Il vous apprend qu’il va se mettre au vert

et déménage dans le département voisin…

Que lui proposez vous alors ?

La forme sc hebdomadaire

ORENCIA® SC en pratique : posologie1

Contenu (1 ml) de la seringue pré-remplie : à administrer en totalité par injection SC seulement

1

Initiation du

traitement avec

une dose de

charge

administrée par

perfusion IV

2

La 1re

injection SC

de 125 mg

d’ORENCIA® :

administrée

dans les 24 h

3

Rythme

d’injection :

1 fois

par semaine

Situations particulières Posologie

Patients ne pouvant recevoir de perfusion Initiation des injections hebdomadaires SC sans la dose de charge IV

Patient sous traitement IV passant à une administration SC

Administration de la 1re dose SC à la place de la prochaine dose IV programmée

Patients avec une PR active

Screening

Phase en double-aveugle

ORENCIA® SC 125 mg/semaine + MTX après une dose de charge IV à J1

de traitement actif puis par la suite placebo IV à J15, J29 puis tous les 28 jours

(n=736)

ORENCIA® IV (≈10 mg/kg= + MTX

à J1, J15, J29 puis tous les 28 jours + placebo SC

(n=721)

Phase d’extension en ouvert

ORENCIA® SC + MTX

(125 mg/semaine)

Jour 1 Randomisation 1:1

stratification en fonction du poids

(<60 kg, 60 à 100 kg, >100 kg)

6 mois Critère principal : non infériorité SC versus IV pour

l’ACR 20

Essai ACQUIRE : efficacité clinique entre la forme ORENCIA SC et IV

Essai ACQUIRE : : efficacité clinique comparable entre la forme ORENCIA SC et IV

Non infériorité d’ORENCIA® SC vs ORENCIA® IV sur les réponses ACR • Patients inclus : réponse inadéquate au MTX$

Taux de réponse ACR 20 est similaire entre la forme SC et la forme IV


Le profil de tolérance comparable entre SC et IV

Evénements, n (%) ORENCIA® SC + MTX

(n=736)

ORENCIA® IV + MTX

(n=721)

Décès 2 (0,3) 5 (0,7)

Evénements indésirables graves (EIG) 31 (4,2) 35 (4,9)

Arrêts du traitement pour EIG 8 (1,1) 14 (1,9)

Evénements indésirables (EI) 493 (67,0) 470 (65,2)

Arrêts du traitement pour EI 15 (2,0) 25 (3,5)

Infections 234 (31,8) 221 (30,7) Infections graves 5 (0,7) 10 (1,4)

Tumeurs malignes 3 (0,4) 5 (0,7)

Maladies auto-immunes 7 (1,0) 6 (0,8)

Réactions au site d’injection SC 19 (2,6) 18 (2,5) Hématome 4 (0,5) 4 (0,6)

Prurit 6 (0,8) 1 (0,1)

Erythème 5 (0,7) 1 (0,1)

Douleur 1 (0,1) 4 (0,6)

Papule 1 (0,1) 3 (0,4)

Réaction 1 (0,1) 3 (0,4)

Rash 2 (0,3) 1 (0,1)

Urticaire 0 2 (0,3)

Autre* 4 (0,5) 0


Essai ACQUIRE : Immunogénicité et Abatacept

L’immunogénicité d’abatacept SC était cohérente avec les études sur l’abatacept IV il n’y a eu aucune corrélation entre l’immunogénicité et les effets pharmacocinétiques, l’innocuité ou l’efficacité de l’agent.

Traitement de la PR récente par abatacept sous-cutané : résultats de l’étude AVERT (1)

Objectif : obtenir la rémission à 1 an et observer le maintien de cette rémission après arrêt à 1 an de tous tt (suivi de 6 mois).

Critères d’inclusion : > 2 synovites, anti-CCP +, DAS28 ≥ 3,2, durée maladie <2 ans, naïfs de MTX et de biothérapie.

Randomisation en 3 bras :

–119 ABA SC à 125 mg/s et MTX 15 mg/s

–116 traités par ABA SC en monothérapie

–116 traités par MTX en monothérapie.

INDUCTION OF CLINICAL REMISSION FOLLOWED BY DRUG-FREE WITHDRAWAL WITH ABATACEPT COMBINATION AND MONOTHERAPY IN EARLY RA: RESULTS FROM THE AVERT STUDY OVER 18 MONTHS P. Emery et al. EULAR 2014

Traitement de la PR récente par abatacept sous-cutané : résultats de l’étude AVERT

Pourcentage de patients en rémission DAS28 à 1 an

•Différence significative entre ABA + MTX vs MTX monothérapie •Profil de tolérance : aucune infection sévère MTX monothérapie vs 0,8 % ABA + MTX et 3,4 % ABA monothérapie.

•Evaluation ancillaire par IRM dédiée / 6 mois sur la main et le poignet le plus atteints.

•Score érosions à 1 an :

–ABA + MTX : progression de +0,19

–ABA monothérapie : +1,42

–MTX monothérapie : +1,53


MRI RESULTS FROM THE AVERT STUDY: A RANDOMIZED, ACTIVE-CONTROLLED TRIAL TO EVALUATE INDUCTION OF REMISSION AND MAINTENANCE OF DRUG-FREE REMISSION USING ABATACEPT IN COMBINATION WITH METHOTREXATE OR AS MONOTHERAPY IN PATIENTS WITH EARLY RA C. Peterfy et al. EULAR 2014

Régression significative du score de synovites à 6 mois

et 1 an dans le bras ABA + MTX versus MTX monothérapie.


Merci

Variation moyenne du DAS 28 VS à 6 et 12 mois

-2,53 -1,48

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

Abatacept Placebo

Population en ITT, LOCF. * p<0,001, critère principal, abatacept + MTX vs placebo + MTX. **p<0,001, critère secondaire, infliximab + MTX vs placebo + MTX. †Placebo administré seulement pendant 6 mois. L’étude était conduite chez des patients atteints de PR avec réponse insuffisante au MTX et n’était pas conçue pour démontrer une non infériorité ou une supériorité d’abatacept vs infliximab

-1,48-2,25

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

Infliximab Placebo

6 mois (J197)

-2,88 -2,25

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

Abatacept Infliximab

1 an (J365)

Critère principal

** *

Critère secondaire

Critère exploratoire

Placebo + MTX (n=110)†

† †

Infliximab + MTX (n=165)

Var

iati

on

mo

yen

ne

aju

stée

du

DA

S 2

8V

S

par

rap

po

rt à

la v

aleu

r b

asal

e

ATTEST

Abatacept + MTX (n=156)


•Variation moyenne du DAS 28 VS à 6 et 12 mois

Population en ITT, LOCF. * p<0,001, critère principal, abatacept + MTX vs placebo + MTX. **p<0,001, critère secondaire, infliximab + MTX vs placebo + MTX. †Placebo administré seulement pendant 6 mois. L’étude était conduite chez des patients atteints de PR avec réponse insuffisante au MTX et n’était pas conçue pour démontrer une non infériorité ou une supériorité d’abatacept vs infliximab

6 mois (J197) 1 an (J365)

Critère principal

** *

Critère secondaire

Critère exploratoire

Placebo + MTX (n=110)†

† †

Infliximab + MTX (n=165)

ATTEST

Abatacept + MTX (n=156)


Profil de tolérance d’ORENCIA® IV dans les études cliniques menées en double-aveugle et contrôlées vs

placebo*1

Patients atteints de polyarthrite active

Groupe ORENCIA® IV : n=2111 patients

Groupe placebo : n=1099

Immunogénicité

Développement des anticorps anti-abatacept : 4,8% (n=187/3877) dans le groupe ORENCIA®.

Pour plus d’informations, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit. *Etudes menées sur 6 mois ou un an.

• Dosage des anticorps dirigés contre la molécule d'ORENCIA® par le test ELISA chez 3 985 patients atteints

de PR et traités jusqu'à 8 ans par l'ORENCIA® :

−187 patients sur 3 877 (4,8%) ont développé des anticorps anti-abatacept pendant le traitement.

− Chez les patients ayant eu un dosage d’anticorps anti-abatacept après l’arrêt d’ORENCIA® (> 42 jours après la

dernière dose) : 103 patients sur 1 888 (5,5%) étaient séropositifs.

• Recherche de la présence d'anticorps neutralisants dans les échantillons pour lesquels une liaison au CTLA-4

a été confirmée.

− 22 patients sur les 48 évaluables présentaient une activité neutralisante significative.

− Pertinence clinique de la présence d'anticorps neutralisants n'est pas connue.

• D'une manière générale, pas de corrélation entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou

l'apparition d'événements indésirables. Cependant, le nombre de patients ayant développé des anticorps était

trop limité pour en tirer des conclusions. Les analyses d’immunogénicité étant spécifiques à chaque produit, la

comparaison des taux d’anticorps avec ceux des autres produits n’est pas appropriée.

55

Profil de tolérance d’ORENCIA® IV dans les études cliniques menées en double-aveugle et contrôlées vs placebo*1,12


• Groupe ORENCIA® IV : n=2111 patients

• Groupe placebo : n=1099

*Etudes menées sur 6 mois ou un an.

Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit

pour obtenir des informations complètes sur la tolérance.

Tumeurs malignes

Patients connus pour être atteints de tumeur

maligne non inclus dans ces essais.

Nombre de tumeurs malignes observées cohérent

avec celui attendu dans une population de PR

comparable (âge et sexe).

Rôle potentiel d’ORENCIA® dans le développement

de tumeurs malignes non connu.

ORENCIA®

(n=2111)#

Placebo

(n=1099)#

Nombre (% de patients)

Total de tumeurs malignes** 27 (1,4) 11 (1,1)

Type de tumeurs malignes**

Cutanées hors mélanome 16 (0,8) 6 (0,6)

Poumon 4 (0,2) 0

Thyroïde 2 (0,1) 0

Lymphome*** 1 (<0,1) 0

Sein 1 (<0,1) 2 (0,2)

Prostate 1 (<0,1) 0

Vessie 1 (<0,1) 0

Rein§ 1 (<0,1) 0

Endomètre 0 2 (0,2)

Mélanome 0 1 (0,1)


1,4 % 1,1 %

Fréquence des tumeurs malignes

Tumeurs malignes au total.

Périodes en double-aveugle des 5 études pivots contrôlées avec ORENCIA® IV vs placebo

Pour plus d’informations, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit.

# Correspond respectivement à 1687 patients-années pour ORENCIA® et 794

patients-années pour le placebo.

** Un patient traité par ORENCIA® présentait à la fois un carcinome du poumon

et des reins : 3 patients du groupe ORENCIA® présentaient des tumeurs

malignes 56 jours après la dernière administration d’ORENCIA® (cancer du sein,

du col de l’utérus et du cholédoque).

***Survenu chez un patient souffrant de thyroïdite chronique de Hashimoto,

habituellement associée à une augmentation du risque de lymphome.

§ Stade non spécifié.

56

Profil de tolérance d’ORENCIA® IV dans les études cliniques menées en double-aveugle et contrôlées vs placebo*1


• Groupe ORENCIA® IV : n=2111 patients

• Groupe placebo : n=1099

Effets indésirables liés à la perfusion

EI survenus dans l’heure


51,4 % 47,1%

Effets indésirables chez les patients atteints de BPCO (y compris les exacerbations

de BPCO et dyspnée)

Pour plus d’informations, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit. *Etudes menées sur 6 mois ou un an.


9,4 % 7,2%

Evénements les plus fréquemment rapportés (1-2%)

avec ORENCIA® : étourdissements, céphalées, hypertension.

Anticorps antinucléaires et anti-ADNdb : pas d’augmentation

Réactions anaphylactiques : < 1/1000

• Restée rares entre l’expérience en double-aveugle et à long terme ouvert.

• Réactions d’hypersensibilité : rarement rapportées.

• Autres réactions potentiellement associées à une hypersensibilité du médicament (hypotension, urticaire et

dyspnée…) survenues dans les 24 h suivant la perfusion d’ORENCIA® : peu fréquentes.

• Arrêt du traitement pour réaction aiguë liée à la perfusion : 0,3% pour le groupe ORENCIA® vs 0,2% pour le

groupe placebo.

57

Abatacept

Comparaison de l’efficacité clinique et fonctionnelle de l’ABA s.c. (125 mg/sem.) administré avec (étude ACQUIRE, n = 736) et sans dose de charge i.v. (étude AMPLE, n = 318) chez des PR naïves de biothérapies et en insuffisance de réponse au MTX

ACR 2012 - D’après Schiff (2547)

L’ABA s.c. peut être utilisé avec efficacité avec ou sans dose de charge i.v.

Variation DAS28-CRP chez patients avec DAS28 initial > 5,1

v

0 15 29 57 85 113 141 169 Jours 0,0

-1,0

-2,0

-3,0

-4,0

-5,0

Variatio

n m

oyen

ne d

e DA

S28

ACQUIRE (dose de charge i.v.)

AMPLE (sans dose de charge i.v.)

La Lettre du Rhumatologue

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie auto-immune complexe1–3

Th = lymphocyte T helper ; OPGL= ligand de l’ostéoprotégérine [osteoprotegerin ligand]. 1- Smolen JS, et al. Nat Rev Drug Discov. 2003 ; 2 (6) : 473–488. 2- Firestein GS. Nature. 2003 ; 423(6937) : 356–361. 3- Choy EH, et al. N Engl J Med. 2001 ; 344 (12) : 907–916 ; reproduit en 2004 d’après Choy EH, et al. N Engl J Med. 2001; 344 (12) : 907–916 avec l’autorisation de la Massachusetts Medical Society. Copyright 2001 Massachusetts Medical Society. Tous droits réservés.

Facteur rhumatoïde et autres auto-anticorps

Interleukine-4 Interleukine-6 Interleukine-10

Interleukine-4 Interleukine-10

Plasmocyte

Interféron- Interleukine-12 Interféron-

TNF Interleukine-1 Interleukine-6

Ostéoclaste Fibroblaste

Synoviale

Production de métalloprotéinases et d’autres molécules effectrices

Migration de polynucléaires

Erosion de l’os et du cartilage

Registre RABBIT : risque de récidive de cancers sous biothérapie (1)

Post-America 2013 - D'après Stangfeld (806, actualisé)

Registre allemand : PR sous DMARD synthétiques ou biomédicaments

-Étude de comparaison du risque de récidive chez des patients avec antécédents de néoplasie traitée par biomédicaments vs DMARD

Nombre croissant de patients avec ATCD néoplasiques traités par biothérapie

Biais d’indication en faveur du RTX pour ce type de patients

Pas de signal d’une fréquence accrue des récidives

60

Documents

Place de l’ abatacept dans la prise en charge de la PR · Linsley PS, et al. J Exp Med. 1991 ; 174 (3) : 561–569. Protéine de fusion soluble constituée du domaine extracellulaire