Immunoglobulines et réponse anticorps!P. Galanaud!

M1 Immunologie!Paris 11!

2010-2011!

Immunoglobulines et réponse anticorps!P. Galanaud!

le parcours d'une Immunoglobuline!

avant la rencontre avec l'antigène!

ADN génomique et ADN réarrangé!maturation lymphocytaire B!

réponse à l'antigène!

reconnaissance de l'antigène!activation et différenciation lymphocytaires B!

commutation isotypique et augmentation d'affinité!

la fonction anticorps!

lymphocytes B différenciés!fonction régulatrice!ciblage de l'antigène!

Domaines de l'IgM membranaire!d'après Abbas & Lichtman!

ADN en conformation germinale!d'après Abbas & Lichtman!

Réarrangement de l'ADN!d'après Abbas & Lichtman!

Recombinaison!par délétion!

d'après Abbas & Lichtman!

recombinase V(D)J!• spécifique des lymphos B et T!• exprimée au stade immature!• complexe RAG1 (endonucléase) !+ RAG2!• régulation par!expression en G0-G1!accessibilité de l'ADN!

autres enzymzes!non spécifiques de lignage!notamment réparation!ex : DNA-PK!

déficits!souris scid (mutation de DNA-PK)!souris KO pour RAG!

génération de la diversité!(avant contact avec l'antigène)!• combinatoire!• jonctionnelle!= addition/soustraction de!nucléotides P et N (TdT)!=> possibilité de réarrangements!non productifs!=> variabilité maximum dans!la région CDR3!

Immunoglobuline et maturation lymphocytaire B!d'après Abbas & Lichtman!

prolifération!

réarrangement H!

réarrangement L!

réarrangement H!

expression!de VpréB/λ5!

récepteur pré-B membranaire!

chaîne mu intra-cytoplasmique!

Immunoglobuline et maturation lymphocytaire B!d'après Abbas & Lichtman!

récepteur pré-B membranaire!

chaîne mu intra-cytoplasmique!

mutations de btk!=> agammaglobulinémie!liée à l'X!

sélection négative!ou survie!(± édition du récepteur)!

Immunoglobuline et maturation lymphocytaire B!d'après Abbas & Lichtman!

BCR (IgM membranaire)!

réarrangement L!κ puis λ!

capacité de!réponse à l'antigène!

Immunoglobuline et maturation lymphocytaire B!d'après Abbas & Lichtman!

BCR (IgM+IgD membranaires)!

maturation!en périphérie!

IgM et IgD membranaires du lymphocyte B mature!d'après Abbas & Lichtman!

Domaines de l'IgM membranaire!d'après Abbas & Lichtman!

La réponse lymphocytaire B!

aide!T 4!

antigène!

activation

prolifération

différenciation

production!importante!d'anticorps!

de forte affinité!d'isotype adapté!

réponse secondaire!plus rapide, plus élevée!

IgG ± IgA ± IgE!affinité plus élevée!

seulement pour antigènes protéiques!

Réponses anticorps primaire et secondaire!

Étapes de la réponse anticorps!aux antigènes T-dépendants!

d'après Abbas & Lichtman!

mIg = récepteur!(BCR)!

mIg = outil!du B APC!

mIgM ou sIgM!d'après Abbas & Lichtman!

Étapes de la réponse anticorps!aux antigènes T-dépendants!

d'après Abbas & Lichtman! Gènes CH et commutation isotypique

5' 3'

ARNm µ

ARNm ε

VDJ

VDJ

VDJ C µL

L

µ δ γ3 γ1 α1 γ2 γ4 ε α2

C ε

5' 3'VDJ ε α2 recombinaison µ / ε

Mécanisme de!la commutation!

de classe!d'après Abbas & Lichtman!

mutations de AID!(activation induced!(cytosine) deaminase)!=> syndrome d'hyper-IgM!

commutation pour mIg!avant sécrétion d'Ig!

Étapes de la réponse anticorps!aux antigènes T-dépendants!

d'après Abbas & Lichtman!

Mutations somatiques dans les gènes V des Ig!d'après Abbas & Lichtman!

NB: pas de!mutations somatiques!

pour le TCR!

Étapes de la réponse anticorps!aux antigènes T-dépendants!

d'après Abbas & Lichtman!

Sélection des lymphocytes B!dans le centre germinatif!

après mutations somatiques!d'après Abbas & Lichtman!

Lymphocytes B différenciés!

lymphoplasmocytes producteurs d'IgM!(zone interfolliculaire du ganglion)!

plasmocytes à longue durée de vie!(moelle osseuse)!

lymphocytes B mémoire!(organes lymphoïdes périphériques)!

commutation!forte affinité!

isotype et localisation adaptées!± tissus périphériques!

implications pour les vaccins!importance des rappels!

intérêt des vaccins conjugués pour les antigènes non protéiques!

Rétrorégulation négative!par les anticorps IgG!

d'après Abbas & Lichtman!

ne pas oublier la rétrorégulation!positive dans le centre germinatif!

Ciblage de l'antigène!

propriétés des quatre classes d'Ig sécrétées!structure, distribution, concentration, durée de vie!

propriétés effectrices dépendantes de Fc!particularités des sous-classes d'IgG!

les partenaires de l'immunité innée!les cellules effectrices!

le complément!

les récepteurs cellulaires!pour le Fc des IgG, pour le Fc des IgE!

pour les fragments de dégradation de C3!

les méthodes d'élimination de l'antigène!neutralisation!

toxicité en phase fluide!phagocytose!

toxicité médiée par une cellule!± inflammation!