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ECOLE NATIONALE VETERINAIRE DE LYON
Année 2006 - Thèse n° 85
ORGANISATION DU SYSTEME
IMMUNITAIRE FELIN
THESE
Présentée à l’UNIVERSITE CLAUDE-BERNARD - LYON I (Médecine - Pharmacie)
et soutenue publiquement le 19 octobre 2006 pour obtenir le grade de Docteur Vétérinaire
par
Emilie PAILLOUX
Née le 17 juin 1981 à NANCY (Meurthe et Moselle)
A monsieur le Professeur Michel RICHARD
De la Faculté de médecine de Lyon
Qui nous a fait l’honneur d’accepter la présidence de notre jury de thèse.
Hommages respectueux.
A monsieur le Docteur Luc CHABANNE
Maître de Conférences de l’Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon,
Qui a bien voulu accepter d’encadrer cette thèse.
Merci pour son soutien, sa gentillesse et sa disponibilité.
Qu’il trouve ici l’expression de ma reconnaissance et de mon respect les plus sincères.
A Monsieur le Professeur Philippe JAUSSAUD
De l’Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon
Qui a aimablement accepté de participer à notre jury de thèse
Avec nos sincères remerciements.
A mes parents, Pour votre amour, votre confiance et votre soutien. Vous m’avez permis de devenir ce que je suis, je sais que je peux toujours compter sur vous. Pour cela et pour le reste, merci. Cette thèse vous est dédiée. A ma sœur Marie-chou, Pour ton soutien, ton écoute et tes bons conseils. Tu auras toujours une place spéciale dans mon cœur. A mes frères Antoine et Eloi, Parce que les week-ends passés avec vous sont pour moi des moments précieux de détente et de bonheur. A mes grands-parents, Vous êtes chaque jour dans mes pensées et dans mon cœur. A Sylvaine et François… pour la vocation ! A toute ma famille. A Sylvain, Parce que la vie avec toi me comble chaque jour un peu plus. A notre belle histoire. A tout ce qui reste à venir.
A Steph, ma super carrée, ma première amitié véto… et la plus précieuse… A tout ce qui nous lie depuis 7 ans déjà : nos secrets, nos espoirs, nos moments de déprimes et ceux d’euphorie, et surtout nos délires… Je resterai toujours ta petite BG, celle avec qui tu pourras toujours manger des sushis, danser sous les feux des projecteurs, rigoler de ta dernière mésaventure, discuter jusqu’à deux heures du mat’ en buvant du thé ou écrire sur un mouton ! A Guillaume, A ton humour, qui sait toujours me rendre le sourire, même dans les moments les plus difficiles. A notre complicité, à notre monde imaginaire ! A Ingrid, La plus compréhensive, la plus patiente et la plus dévouée des amies. Mon seul regret est de ne pas t’avoir découverte plus tôt, mais nous avons tellement bien rattrapé le temps perdu ! Te voilà partie bien loin de moi, mais je sais que notre amitié sera plus forte que les kilomètres… A Claire, ma marseillaise préférée, A tous nos apéros, nos longues discussions, et nos folles nuits de révision… Bonne chance pour ta nouvelle vie dans le sud, et n’oublie pas de revenir nous voir souvent ! A Marie-Do, ma co-interne, et à notre passion commune pour la médecine… A Marion, mon irremplaçable colloc’. A Lolo et Garga. A ma famille véto : mon papa Tom, qui m’a tout appris, mon fiston Jamy, à qui j’espère en avoir appris un peu, ma bizuthe Perrine et mon poulot Toinou. A tous mes amis de Marcy : Aude-Marie, Hélène et Doumé, Mag, la Masclette, Bart, Julie, Cindouille, Amélimélo, la Vaccar’, Zilou, Yse, Laeti, Marie-Flore, Aline et Xav, Lob, pH et Alex. Et enfin… aux girls : Didine, Nath et Karine. Allez les filles, on trinque ?
1
PLAN
Première partie : Organisation anatomique et histologique des organes lymphoïdes du chat
I. Les organes lymphoïdes primaires ou centraux
A. La moelle osseuse
1. Anatomie .................................................................................... 5
2. Structure histologique ................................................................ 5
3. Vascularisation, innervation....................................................... 6
4. Embryogenèse ............................................................................ 6
5. Rôles........................................................................................... 7
B. Le thymus
1. Anatomie .................................................................................... 7
2. Structure histologique ................................................................ 7
3. Vascularisation, innervation....................................................... 8
4. Embryogenèse ............................................................................ 8
5. Rôles........................................................................................... 9
II. Les organes lymphoïdes secondaires ou périphériques
A. Les nœuds lymphatiques
1. Anatomie .................................................................................... 10
2. Structure histologique ................................................................ 17
3. Irrigation, innervation................................................................. 18
4. Embryogenèse ............................................................................ 20
5. Rôles........................................................................................... 20
B. La rate
1. Anatomie .................................................................................... 21
2. Structure histologique ................................................................ 21
3. Vascularisation, innervation....................................................... 23
4. Embryogenèse ............................................................................ 23
5. Rôles........................................................................................... 24
C. Le tissu lymphoïde associé aux muqueuses
1. Tube digestif et GALT ............................................................... 25
a. Le tissu lymphoïde diffus .................................................. 25
b. Le tissu lymphoïde organisé.............................................. 29
2. Tractus respiratoire et BALT ..................................................... 31
3. Glandes salivaires....................................................................... 32
4. Sphère oculaire ........................................................................... 32
5. Tissu lymphoïde cutané............................................................. 33
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Deuxième partie : Les cellules de l’immunité
I. Présentation générale, morphologie, origine et rôles des différentes cellules
A. Rappel sur l’hématopoïèse
1. L’hématopoïèse pré-natale ....................................................... 35
2. L’hématopoïèse post-natale...................................................... 35
B. Les lymphocytes
1. Morphologie ............................................................................. 37
2. Différenciation lymphocytaire ................................................. 37
a. Phase centrale de différenciation..................................... 38
b. Phase périphérique de différenciation ............................. 39
3. Rôles......................................................................................... 40
a. Rôles des lymphocytes T................................................. 40
b. Rôles des lymphocytes B ................................................ 41
c. Rôles des LGL................................................................. 41
C. Les cellules présentatrices d’antigène
1. Les cellules dendritiques .......................................................... 42
2. Les monocytes-macrophages ................................................... 43
3. Les lymphocytes B ................................................................... 45
D. Les autres cellules de l’immunité
1. Les cellules de soutien.............................................................. 45
2. Les granulocytes ...................................................................... 46
a. La granulopoïèse ............................................................. 46
b. Les granulocytes neutrophiles ......................................... 46
c. Les granulocytes éosinophiles......................................... 48
d. Les granulocytes basophiles............................................ 49
3. Les plaquettes et les cellules endothéliales .............................. 49
II. Caractérisation phénotypique des différentes cellules : les antigènes leucocytaires
A. Récepteurs pour l’antigène
1. Le récepteur des cellules T ou TCR ......................................... 51
2. Le récepteur des cellules B ou BCR......................................... 52
B. Le complexe majeur d’histocompatibilité
1. Définition ................................................................................. 54
2. Les antigènes de classe I et II du CMH félin ........................... 54
3. Organisation génique du CMH félin ........................................ 56
C. Autres molécules de surface : les CD...................................................... 58
3
III. Facteurs solubles du système immunitaire
A. Les immunoglobulines
1. Les différentes classes d’Ig ...................................................... 74
2. Répartition des Ig ..................................................................... 77
3. Expression des différentes classe d’Ig par les cellules B ......... 78
4. Le transfert passif d’immunité ................................................. 78
B. Le complément ....................................................................................... 80
C. Les cytokines .......................................................................................... 82
IV. Les groupes sanguins ................................................................................... 91
Bibliographie ............................................................................................................. 94
4
INTRODUCTION
L'immunité peut être définie comme l'ensemble des mécanismes biologiques
permettant à un organisme pluricellulaire de maintenir la cohérence de ses cellules et tissus et
d'assurer son intégrité en éliminant ses propres constituants altérés et les substances étrangères
auxquelles il est exposé.
La réponse immunitaire fait intervenir deux types de mécanismes qui sont
d'apparitions successives au cours de l'évolution des espèces et sont intimement connectés
chez les organismes supérieurs :
- l'immunité naturelle (ou immunité innée), qui repose sur une reconnaissance du soi et
du non-soi. Elle est immédiate et non spécifique.
- l'immunité acquise, qui est adaptative et spécifique de l’antigène, qu’elle garde en
mémoire. Ses mécanismes effecteurs se répartissent entre une réponse humorale et une
réponse cellulaire.
Le système immunitaire regroupe l’ensemble des moyens de défense de l’organisme
contre les agressions extérieures. C’est un système diffus, complexe, qui n'a pas
d'individualité anatomique stricte.
Notre travail s’intéresse aux particularités de ce système dans l’espèce féline, en
particulier par comparaison avec ce qui est connu dans d’autres espèces.
Dans une première partie, nous envisagerons l’organisation anatomique de ce système,
ses particularités histologiques et les principales étapes de son développement. La deuxième
partie fera le point sur les connaissances actuelles concernant les cellules du système
immunitaire félin, ainsi que sur ses molécules, qu’elles soient présentes en surface des cellules
ou produits de sécrétions.
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Première partie : Organisation anatomique des organes lymphoïdes du chat
On distingue deux catégories d'organes lymphoïdes : les organes lymphoïdes primaires
ou centraux et les organes lymphoïdes secondaires ou périphériques.
Les précurseurs lymphocytaires subissent leur maturation au contact du micro-
environnement des organes lymphoïdes primaires indépendamment de la présence des
antigènes.
Les lymphocytes matures fonctionnels qui en ressortent colonisent les organes
lymphoïdes secondaires qui sont placés sur les voies de pénétration des antigènes dans
l'organisme.
Leurs fonctions sont donc de drainer les antigènes, d'optimiser et de réguler les
interactions cellulaires indispensables à l'apparition d'une réponse immunitaire spécifique et
de distribuer dans les tissus appropriés les cellules effectrices.
I. Les organes lymphoïdes primaires ou centraux
Les organes lymphoïdes centraux sont le site de maturation et de différenciation des
lymphocytes. Le développement de ces derniers est totalement indépendant de la présence des
antigènes.
Ces organes sont le siège d'une intense activité mitotique favorisant les réarrangements
géniques indispensables à la création des glycoprotéines de membrane reconnaissant
spécifiquement l'antigène : les immunoglobulines de surface et le récepteur T de l'antigène
(TCR). Seuls les lymphocytes porteurs de réarrangements fonctionnels migreront hors de ces
organes qui sont donc le lieu d'acquisition du répertoire antigénique mais aussi
d'apprentissage de la tolérance au soi.
A. La moelle osseuse
La moelle osseuse, cavité centrale des os longs, est la source de toutes les cellules
souches lymphoïdes {198}. Les lymphocytes destinés à devenir lymphocytes T migrent dans
le thymus, tandis que les lymphocytes B se développent au sein de la moelle osseuse.
1. Anatomie
La plupart des os du nouveau-né contient de la moelle produisant des cellules
sanguines. La production des os longs diminue chez le jeune adulte, et persiste uniquement
dans les épiphyses. Les côtes, le bassin et surtout les vertèbres et les sternèbres sont les
principaux sites de l’hématopoïèse chez l’adulte {9}.
2. Structure
On distingue une moelle rouge, active, hématopoïétique, et une moelle jaune, inactive,
graisseuse.
6
L’os spongieux forme de minces logettes tapissées par l’endoste et contenant le
parenchyme médullaire. Celui-ci est constitué par les éléments des différentes lignées et leurs
précurseurs, assemblés en îlots, entourés par un réseau de fibres de réticuline et de collagène.
Au sein de ce réseau sont présents différents types cellulaires : des cellules réticulaires,
ainsi que des fibroblastes, des macrophages et des adipocytes {76 ; 206}.
La quantité d’adipocytes est variable : en cas d’augmentation de l’activité
hématopoïétique, leur nombre diminue, et il augmente pour coloniser l’espace vacant quand
l’activité est moindre {93}.
Selon les lignées, les cellules hématopoïétiques se regroupent en îlots de localisation
préférentielle : les érythrocytes et les mégacaryocytes sont proches des cellules réticulaires
des sinus veineux, les granulocytes sont à distance des sinus veineux alors que les
lymphocytes sont regroupés autour des artères radiales.
Les éléments figurés matures quittent la moelle osseuse en franchissant l'endothélium
des sinus veineux. Le passage dans la circulation sanguine est un phénomène actif.
Les cellules souches mésenchymateuses, également appelées cellules stromales de la
moelle osseuse, sont des cellules souches pouvant donner naissance aux tissus d’origine
mésodermique (os, cartilage, tissu adipeux…). Ces cellules se différencient à partir des CFU-
F (colony-forming unit-fibroblast).
Les cellules souches mésenchymateuses félines ont été isolées et caractérisées chez le
chat {117}. Elles possèdent les mêmes caractéristiques que leurs homologues humaines et
murines. Ce sont des cellules morphologiquement proches des fibroblastes, qui représentent
une cellule sur 3,8.105 dans la moelle osseuse féline, et sont capables de se différencier in
vitro en adipocyte, ostéocyte ou neurone.
Ces cellules sont CD9+, CD44+, MHCI+, CD4-,CD45- et MHCII-.
3. Vascularisation, innervation
L’apport du sang à la moelle osseuse est assuré par les artères nourricières de l’os
{48 ; 93}. Elles s’étendent le long de l’axe de l’os et donnent des ramifications radiales puis
des artérioles et des capillaires qui se transforment en sinusoïdes lorsqu’ils pénètrent dans la
moelle. Ces sinusoïdes sont d’abord contournés avec de multiples divisions et anastomoses.
Ils sont collectés dans les sinusoïdes droits, puis dans les sinus centraux et enfin dans les
veinules et veines émergeant de l’os. Le capillaire sinusoïde est constitué d’une seule couche
de cellules endothéliales, imparfaitement jointives : on parle de capillaires fenêtrés.
Le réseau vasculaire médullaire est doublé d’un réseau nerveux avec des fibres
vasomotrices.
En revanche la moelle ne contient pas de vaisseaux lymphatiques.
4. Embryogenèse
La moelle osseuse dérive du mésenchyme. Elle se développe en même temps que les
os plats et les os longs de l’embryon.
Les cellules sanguines primitives se développent dans le sac vitellin de l’embryon,
puis le foie et la rate prennent leurs fonctions hématopoïétiques. Au cours de la gestation, la
moelle osseuse fœtale commence à produire des cellules sanguines, et à la naissance elle est
devenue le principal site de l’hématopoïèse. Une activité hématopoïétique hépatique et
splénique persiste pendant quelques semaines après la naissance puis disparaît {9}.
7
5. Rôles
La moelle osseuse est le siège de l'hématopoïèse, on y retrouve toutes les lignées
sanguines.
Elle est également un organe lymphoïde primaire puisqu'elle produit les cellules
précurseurs de toutes les populations lymphocytaires et des cellules phagocytaires.
De plus elle est le siège de la maturation et de la différenciation des lymphocytes B
{158}.
Les lymphocytes quittant la moelle osseuse en empruntant les vaisseaux lymphatiques
efférents migrent vers la rate ou vers les nœuds lymphatiques s’ils sont destinés à produire des
anticorps, ou vers le thymus pour les lymphocytes destinés à l’immunité cellulaire. Cette
migration a lieu essentiellement avant la naissance {206}.
B. Le thymus
1. Anatomie
Le thymus du chat est un organe rose pâle, allongé, lobulé, logé dans le médiastin
crânial, ventralement à la trachée {206}.
Chez le chaton, il s’étend crânialement à l’entrée de la poitrine et caudalement entre
les veines brachiocéphaliques et le 5ème
ou 6ème
cartilage costal, au niveau duquel il repose
contre la surface ventrale du péricarde {198}.
A son extrémité caudale, le lobe droit est plus court que le gauche.
2. Structure
Le thymus est organisé en lobes, entourés d’une capsule de tissu conjonctif qui se
prolonge en fins septa subdivisant les lobes en lobules partiellement séparés {48}.
● Le cortex
Il est plus sombre que la médulla, car il contient un plus grand nombre de
lymphocytes.
Le cortex thymique est principalement constitué de thymocytes entourés d’un réseau
de cellules épithéliales réticulées. Celles-ci présentent un grand noyau ovoïde et de longs
prolongement cytoplasmiques reliés par des desmosomes. A la périphérie des lobules et
autour des espaces périvasculaires se trouve une couche de cellules épithéliales longues et
aplaties.
Les lymphoblastes et les lymphocytes de taille moyenne prédominent dans le
réticulum épithélial périphérique. Ils y subissent des divisions mitotiques et donnent des petits
lymphocytes qui se différencient dans le cortex profond.
Des macrophages à corps tangibles, phagocytant et éliminant les lymphocytes, sont
présents au voisinage de la médulla.
8
● La médulla
Les cellules épithéliales de la médulla forment des corpuscules thymiques, appelés
corpuscules de Hassal. Ils sont constitués d’une ou plusieurs grosses cellules centrales
calcifiées ou dégénérées, entourées de façon concentrique par des cellules plates kératinisées.
Des cellules interdigitées, semblables aux cellules rencontrées dans les zones T des
organes lymphoïdes secondaires, sont également présentes.
Les cellules rencontrées dans le maillage réticulaire sont essentiellement des petits
lymphocytes, et quelques macrophages.
3. Vascularisation, innervation
Le thymus est irrigué par des artères pénétrant le parenchyme thymique au niveau des
septa conjonctifs, à la jonction corticomédullaire {48 ; 206}. Les artères se divisent en
artérioles qui donnent un réseau de capillaires formant des arcades dans le cortex. Le sang
passe ensuite dans des veinules postcapillaires dans la médulla, puis dans des veines dans les
septa.
Les capillaires corticaux sont caractérisés par un endothélium continu, un tissu
conjonctif périvasculaire et une gaine de cellules épithéliales, l’ensemble formant la barrière
hémato-thymique. Celle-ci interdit le passage des antigènes dans le parenchyme cortical. Les
veinules de la jonction corticomédullaire sont perméables au cellules et aux macromolécules
transportées par le sang.
Le parenchyme thymique est dépourvu de vaisseaux lymphatiques. Des vaisseaux
efférents drainent la capsule et les septa, ils conduisent aux nœuds lymphatiques
médiastinaux.
Un réseau de fibres nerveuses dérivées du nerf vague et du tronc sympathique
accompagnent les vaisseaux sanguins.
4. Embryogenèse
Le thymus prend naissance au niveau d’un diverticule de la troisième poche
pharyngée. L’essaimage par des cellules épithéliales est à l’origine d’un reticulum épithélial
thymique, qui est envahit par des vaisseaux sanguins issus du mésenchyme environnant.
La migration des cellules souches lymphoïdes dans le thymus a lieu pendant les 40
premiers jours de la gestation, et est probablement associée à des signaux chimiotactiques
produits par l’ébauche thymique {48}. Des grands et moyens lymphocytes sont observables
dans le thymus du chat dès les 27-30èmes
jours de gestation. De petits lymphocytes à
cytoplasme très basophile apparaissent entre le 33ème
et le 38ème
jour de gestation. La
colonisation du thymus semble complète vers le 40ème
jour {150}.
Les cellules souches comblent les espaces laissés vacants entre les cellules
épithéliales, ce qui explique que le thymus est parfois qualifié d’organe lymphoépithélial
{48}.
Le thymus pèse entre 0,32 et 0,39 grammes (0,4% du poids du corps) chez le chaton
nouveau-né. Il augmente en taille et en poids puis subit à partir du quatrième mois post-
partum une involution au cours de laquelle le tissu thymique est progressivement remplacé
par du tissu conjonctif et adipeux {206}.
Il persiste à l’état de vestige dans le médiastin crânial chez le chat adulte {198}.
9
Des infections récurrentes chez le chaton peuvent conduire à une atrophie prématurée
du thymus, s’accompagnant d’un syndrome débilitant. La cause d’atrophie du thymus la plus
fréquente est l’infection par le virus leucémogène félin (FeLV) {148}.
Le FeLV peut également être à l’origine de lymphomes thymiques, rencontrés
typiquement chez les chats de un ou deux ans. Le thymus est alors hypertrophié, et comprime
parfois les poumons et le cœur contre la paroi dorso-caudale du thorax, entraînant des signes
de détresse respiratoire.
5. Rôles
La fonction du thymus est de fournir la circulation sanguine et les organes lymphoïdes
secondaires en lymphocytes T {158 ; 198}.
Il est le siège de la différenciation de ces lymphocytes à partir des précurseurs dérivés
de cellules souches lymphoïdes de la moelle osseuse.
La différenciation intrathymique comprend les réarrangements des gènes codant pour
le récepteur à l’antigène (TCR), l’expression de ce récepteur et de marqueurs lymphocytaires
CD4 ou CD8, la multiplication des thymocytes et leur sélection par les molécules du CMH et
les peptides qui leur sont associés.
Tompkins et al. ont montré en 1990 que 93% des cellules thymiques expriment un
marqueur pan-T {194}.
10
II. Les organes lymphoïdes secondaires ou périphériques
A. Les nœuds lymphatiques
Les nœuds lymphatiques sont des formations lymphoïdes disposées le long des
vaisseaux lymphatiques. Ils sont blanchâtres à gris chez le chat, le plus souvent arrondis ou
ovoïdes, mais leur forme est extrêmement variable {25}.
L’aire parcourue par un ensemble de vaisseaux afférents avant de rejoindre un même
nœud lymphatique constitue l’aire de drainage de ce nœud lymphatique. Plusieurs vaisseaux
afférents pénètrent dans un même nœud lymphatique, mais seulement un ou deux vaisseaux
efférents en sortent {198}.
1. Anatomie {25 ; 198 ; 206}
Les nœuds lymphatiques sont des structures rondes ou ovales, nombreuses et
disséminées dans l’organisme, le plus souvent noyées dans la graisse ou dissimulées dans les
fascias. Le nombre, la taille et la présence de certains nœuds lymphatiques sont variables d’un
chat à l’autre. Les nœuds lymphatiques périphériques du chat sont difficiles à palper, du fait
de leur petite taille.
La taille d’un nœud lymphatique dépend de l’âge et du poids de l’animal, ainsi que de
la présence ou non de maladie. Les nœuds lymphatiques sont plus volumineux dans des
conditions pathologiques (Meier, 1989).
Il existe une soixantaine de nœuds lymphatiques chez le chat.
Les nœuds lymphatiques de la tête
Ils sont regroupés en trois lymphocentres : les lymphocentres parotidien et
mandibulaire, superficiels, et le lymphocentre rétropharyngien, profond.
● Lymphocentre parotidien
Il est constitué des nœuds lymphatiques parotidiens, au nombre de un ou deux chez le
chat, situés au bord crânial de la glande parotide, contre la veine temporale superficielle.
Ils sont parfois absents, et ne sont palpables chez le chat que s’ils sont hypertrophiés
de façon pathologique.
Ils drainent les parties superficielles de l’étage supérieur du crâne et de la face :
paupière supérieure, glande parotide. Les vaisseaux efférents se jettent dans les nœuds
lymphatiques rétropharyngiens latéraux.
● Lymphocentre mandibulaire
Il est constitué des nœuds lymphatiques mandibulaires et des nœuds lymphatiques
mandibulaires accessoires, inconstants.
- Les nœuds lymphatiques mandibulaires : chez le chat, il y en a deux, dans la région de
l’auge, caudo-latéralement à l’angle de la mandibule, de part et d’autre de la veine
linguo-faciale. Ils mesurent environ 12-15 x 8-10 x 6-8 mm.
- Les nœuds lymphatiques mandibulaires accessoires : au nombre de 1 à 4, ils sont
inconstamment présents.
Ce lymphocentre draine les partie superficielles de l’étage inférieur de la tête, la région
nasale rostrale et les parties profondes rostrales des cavités nasales et buccales, ainsi que la
11
langue : lèvres, mandibule, région du menton, glandes jugales, paupières. Les vaisseaux
lymphatiques efférents se jettent dans le nœud lymphatique rétropharyngien médial.
● Lymphocentre rétropharyngien
Il draine les régions profondes de la tête : fond des cavités nasale et buccale, sinus
paranasaux, pharynx, larynx.
- Les nœuds lymphatiques rétropharyngiens latéraux sont au nombre de 3 ou 4 chez le
chat. Ils mesurent environ 0,5-1,5 x 1-3 x 0,5-3mm et sont palpables dans les
conditions physiologiques. Ils sont situés caudalement à la glande parotide, le long de
la veine auriculaire caudale.
Ils drainent la région de l’oreille, de l’œil, le chanfrein, la nuque et la glande parotide.
Les vaisseaux efférents se jettent dans le nœud lymphatique rétropharyngien médial.
- Le nœud lymphatique rétropharyngien médial : il en existe un seul, de grande taille (1
à 2 cm) chez le chat.
Il draine les cavités buccale et nasale, la langue, la thyroïde et la glande salivaire
mandibulaire. Les vaisseaux lymphatiques efférents sont à l’origine des troncs
lymphatiques jugulaires.
Les nœuds lymphatiques du cou
● Lymphocentre cervical superficiel
Il suit approximativement le trajet du nerf accessoire, séparé de la peau par les muscles
brachio-céphalique, omo-transverse et trapèze. Chez le chat, il se dédouble en deux groupes :
un groupe superficiel dorsal, et un groupe superficiel ventral, au voisinage de la veine
jugulaire externe.
Il draine les régions superficielles du cou, du thorax, du membre thoracique et des
parties caudales de la tête. Les vaisseaux lymphatiques efférents se jettent dans le tronc
jugulaire.
- Les nœuds lymphatiques cervicaux superficiels dorsaux : au nombre de 1 à 3, ils sont
parfois palpables chez le chat jeune ou maigre. Ils sont situé sous le muscle omo-
transverse, crânioventralement au muscle trapèze.
Ils drainent la partie dorsale de l’encolure, l’épaule et le membre thoracique.
- Le nœud lymphatique cervical superficiel ventral : il en existe un seul chez le chat, qui
peut être dans de très rares cas absent. Situé sur la veine jugulaire externe, près de
l’origine de la veine cervicale superficielle, il draine la partie ventrale de la nuque et
l’entrée de la poitrine.
● Lymphocentre cervical profond
Il est peu développé et inconstant chez les carnivores domestiques, et rare chez le chat.
Il accompagne l’artère carotide commune dans le sillon jugulaire, depuis les organes
hyoïdiens jusqu’à l’entrée de la poitrine et se décompose en trois groupes : crânial, moyen et
caudal. Ce dernier est le plus constant et le seul présent chez le chat, chez qui il s’accompagne
d’un nœud lymphatique médial, unique.
- Les nœuds lymphatiques cervicaux profonds caudaux sont au nombre de 1 à 6 chez le
chat. Ils sont présents à la surface ventrale de la trachée, près de l’entrée de la poitrine
et drainent la glande thyroïde, la trachée et l’œsophage. Les vaisseaux lymphatiques
efférents se jettent dans l’angle veineux.
- Le nœud lymphatique cervical profond médial est unilatéral et inconstant. Il draine la
glande thyroïde et la partie cervicale de la trachée et de l’œsophage.
12
Les nœuds lymphatiques du membre thoracique
Ils sont peu nombreux, situés pour la plupart à la racine du membre et regroupés en un
seul lymphocentre : le lymphocentre axillaire.
● Lymphocentre axillaire
Ce lymphocentre comprend un groupe principal, les nœuds axillaires propres, et deux
groupes secondaires, les nœuds lymphatiques axillaires accessoires et les nœuds lymphatiques
pectoraux profonds.
Il draine les régions profondes du membre thoracique, la paroi thoracique latérale, les
mamelles thoraciques et la première paire de mamelle abdominale. Les efférents forment les
troncs sous-claviers, qui gagnent le système veineux par les conduits lymphatique droit et
thoracique.
- Les nœuds lymphatiques axillaires propres (ou nœuds axillaires profonds) : il en existe
1 à 2 chez le chat, ils mesurent entre 0,5 et 2 cm et sont palpables à la surface médiale
du membre thoracique, dans le creux axillaire, entre la veine thoracique latérale et la
veine axillaire. Ils drainent la peau et la région sous-cutanée de la face médiale du
membre thoracique et la paroi thoracique latérale. Les vaisseaux efférents se jettent
dans l’angle veineux.
- Les nœuds lymphatiques axillaires accessoires (ou nœuds lymphatiques axillaires
superficiels) sont au nombre de 3 à 5, et peuvent être palpables chez le chat jeune ou
maigre. Ils sont situés entre 3ème
et 6ème
espaces intercostaux, le long de la veine
thoracique latérale, et drainent la peau des régions crâniale et médiale du membre
thoracique, la peau de la région lombaire et les parois thoraciques latérale et dorsale.
Ils mesurent de 0,5 à 1cm.
- Le nœud lymphatique pectoral profond (ou nœud lymphatique axillaire de la première
côte) : il n’en existe qu’un, inconstant chez le chat. Il mesure 1 cm de diamètre
environ, et est localisé en avant des nœuds axillaires propres.
Il draine la paroi latérale du thorax.
Les nœuds lymphatiques du thorax
Les nœuds lymphatiques du thorax sont divisés en lymphocentres pariétaux et
viscéraux :
- deux centres pariétaux : les lymphocentres thoraciques ventral et dorsal
- deux centres viscéraux : les lymphocentres médiastinal et bronchique
● Lymphocentre thoracique ventral
Il comprend une chaîne de nœuds lymphatiques qui accompagne l’artère et la veine
thoracique interne : les nœuds lymphatiques sternaux crâniaux, moyens et caudaux.
Chez le chat, le nœud lymphatique sternal crânial est le plus constant. On rencontre de
façon inconstante un nœud lymphatique sternal caudal, accompagné par un nœud lymphatique
épigastrique crânial. Le nœud lymphatique sternal moyen est absent chez le chat.
Ce lymphocentre comprend également le nœud lymphatique phrénique, de façon
inconstante.
Le lymphocentre thoracique ventral draine la partie ventrale des parois thoracique et
abdominale, du diaphragme, du péricarde, du médiastin et de la plèvre. Les vaisseaux
efférents des nœuds lymphatiques les plus caudaux gagnent de proche en proche les plus
crâniaux puis rejoignent le conduit thoracique.
13
- Le noeud lymphatique sternal crânial (ou nœud lymphatique manubrial) : une paire (le
plus souvent, mais le nœud lymphatique est parfois absent d’un côté), située le long de
l’artère et de la veine thoraciques internes, sous la deuxième articulation
chondrocostale.
- Le noeud lymphatique sternal caudal (ou nœud lymphatique sterno-péricardique),
inconstant.
- Le nœud lymphatique épigastrique crânial : le long de l’artère épigastrique crâniale,
inconstant.
- Le nœud lymphatique phrénique, inconstant.
● Lymphocentre thoracique dorsal
Il comprend les nœuds lymphatiques intercostaux et les nœuds lymphatiques thoraco-
aortiques.
Il draine la partie dorsale des parois thoracique et abdominale, du diaphragme, du
médiastin et de la plèvre.
- Les noeuds lymphatiques intercostaux sont très rares chez le chat. Quand ils sont
présents, ils sont au nombre de 1 ou 2, en regard de la 5ème
ou 6ème
articulation costo-
vertébrale, sous la plèvre et sur le tronc sympathique. Ils drainent la plèvre, et les
vaisseaux efférents rejoignent les nœuds lymphatiques médiastinaux crâniaux.
- Les nœuds lymphatiques thoraco-aortiques sont inconstants, mais observés chez plus
de 50% des chats. On en trouve de 1 à 5, à la surface ventrale des vertèbres
thoraciques. Ils drainent le péritoine, et les vaisseaux efférents se jettent dans le
conduit thoracique.
● Lymphocentre médiastinal
Il est constitué par les nœuds lymphatiques médiastinaux crâniaux, caudaux et
moyens, ces derniers étant absent chez le chat. Ils drainent les parties profondes de la région
cervicale basse, les parois thoraciques, le diaphragme, les organes médiastinaux et les
poumons. Les efférents se jettent dans le conduit thoracique.
- Les nœuds lymphatiques médiastinaux crâniaux sont au nombre de 2 à 8, de chaque
côté de la trachée depuis la première côte jusqu’au cœur. Ils mesurent entre 0,3 et 4
cm de diamètre, et sont repérables radiologiquement, surtout s’ils sont hypertrophiés.
- Un nœud lymphatique médiastinal caudal, inconstant.
● Lymphocentre bronchique
Il draine essentiellement les poumons mais également les plèvres, le cœur et le
péricarde, la partie thoracique de l’œsophage et de la trachée, le médiastin et le diaphragme.
Les efférents rejoignent les nœuds lymphatiques médiastinaux crâniaux.
- Les nœuds lymphatiques trachéobronchiques sont répartis en trois groupes de 1 ou 2
paires de nœuds lymphatiques : les nœuds lymphatiques trachéobronchiques droits,
gauches et moyens. Ils sont situés respectivement à droite, à gauche, et caudalement à
la bifurcation trachéobronchique.
- Les nœuds lymphatiques pulmonaires : il en existe une paire, inconstante chez le chat,
située au sein du parenchyme pulmonaire.
14
Les nœuds lymphatiques de l’abdomen et du pelvis
■ Les nœuds lymphatiques pariétaux
Ils sont surtout représentés par le lymphocentre ilio-sacral. Celui-ci est situé au
voisinage du sacrum, autour des branches terminales de l’aorte et des racines de la veine cave
caudale. Il est prolongé crânialement par le lymphocentre lombaire.
● Lymphocentre ilio-sacral
Il comprend des groupes de nœuds lymphatiques principaux, les nœuds lymphatiques
sacraux et iliaques médiaux, et des groupes accessoires, les nœuds lymphatiques
hypogastriques et ano-rectaux, inconstants.
- Les nœuds lymphatiques iliaques médiaux sont les plus volumineux de la cavité
abdomino-pelvienne : ils mesurent chez le chat entre 0,5 et 3 cm. Il y en a 2 à 4, situés
entre la bifurcation aortique et l’origine des artères circonflexes iliaques profondes, de
part et d’autre de l’aorte.
Les afférents viennent des parois et des organes du bassin (vessie et utérus), ainsi que
de la racine du membre pelvien (région de la pointe de la hanche). Mais ces nœuds
lymphatiques constituent surtout une station secondaire pour tous les nœuds
lymphatiques du membre pelvien et de sa racine. Les vaisseaux efférents forment le
tronc lombaire.
- Les nœuds lymphatiques sacraux (du « promontoire ») sont situé au delà de la
terminaison de l’aorte, dans la fourche des artères iliaques internes. On distingue les
nœuds lymphatiques sacraux crâniaux, au nombre de 1 à 3 chez le chat (et jusqu’à 6
chez certains individus), mesurant de 0,5 à 3cm, et le nœud lymphatique sacral caudal,
plus petit (0,1 à 0,5cm) et inconstant : il n’est présent que chez 30% des individus
environ.
Les nœuds lymphatiques sacraux drainent la musculature profonde des parois du
bassin, de la queue, des régions anale et périnéale, le rectum, la vessie et les uretères.
Les efférents rejoignent les nœuds lymphatiques iliaques médiaux.
- Les noeuds lymphatiques hypogastriques sont petits et inconstants chez le chat. Ils
sont situés sur le trajet de l’artère iliaque interne, et sont confondus avec les nœuds
lymphatiques sacraux à l’origine de celle-ci. Ils sont parfois plus caudaux, près des
muscles piriforme ou coccygien.
Ils drainent les organes génitaux pelviens. Les efférents vont aux nœuds lymphatiques
iliaques médiaux.
- Les nœuds lymphatiques ano-rectaux sont très rares chez les carnivores. Ils sont situés
latéro-dorsalement à la partie terminale du rectum, en position rétropéritonéale.
Ils drainent le détroit caudal du bassin, du rectum et de l’anus. Les efférents rejoignent
les nœuds lymphatiques sacraux puis iliaques médiaux.
● Lymphocentre lombaire
Il s’étend de l’avant dernière vertèbre lombaire jusqu’aux piliers du diaphragme. Il est
constitué par un groupe principal, les nœuds lymphatiques lombo-aortiques, et par les nœuds
lymphatiques rénaux.
Les afférents du lymphocentre lombaire proviennent de la paroi abdominale dorsale
(lombes et régions voisines), de la partie lombaire du diaphragme, des reins et des glandes
surrénales, des ovaires et de la trompe utérine chez la chatte, et des testicules chez le chat. Le
lymphocentre lombaire est également une station secondaire pour le lymphocentre ilio-sacral.
Les efférents rejoignent la citerne du chyle.
15
- Les nœuds lymphatiques lombo-aortiques : au nombre de 10, ils s’échelonnent le long
de l’aorte abdominale et de la veine cave caudale, à l’origine des artères rénales.
- Les nœuds lymphatiques rénaux sont confondus chez le chat avec les nœuds
lymphatiques lombo-aortiques. Ils sont localisés dans la graisse des loges rénales,
contre les vaisseaux rénaux.
■ Les nœuds lymphatiques viscéraux
Ils se répartissent en deux groupes principaux : les nœuds lymphatiques de l’intestin,
drainés par les lymphocentres mésentériques, et les nœuds lymphatiques des organes
postdiaphragmatiques, drainés par le lymphocentre coeliaque.
● Lymphocentre mésentérique crânial
Les efférents constituent un tronc jéjunal et un tronc colique s’unissant en un tronc
intestinal qui rejoint la citerne du chyle.
- Les nœuds lymphatiques jéjunaux sont rassemblés à mi-hauteur du mésentère, de
chaque côté de l’artère et de la veine jéjunales. Ils sont peu nombreux (2 à 5, mais
jusqu’à 20 chez certains chats) mais volumineux, et forment deux amas de 8 cm de
long environ, épais, globuleux et parfois palpables. Ils drainent tout l’intestin grêle et
le corps du pancréas.
- Les nœuds lymphatiques caecaux au nombre de 1 à 3, ils mesurent environ 1 cm chez
le chat et sont situés de part et d’autre du caecum. Ils drainent le caecum et l’iléon.
- Les nœuds lymphatiques coliques : présent chez le chat au nombre de 3 à 9, ils
mesurent de 0,5 à 3cm. Ils sont situés au sein du mésentère du colon ascendant et
transverse et peuvent être confondus avec les nœuds lymphatiques cæcaux. Ils
drainent l’iléon, les colons ascendant, transverse et descendant et le cæcum.
● Lymphocentre mésentérique caudal
Il est constitué de 1 à 5 nœuds lymphatiques mésentériques caudaux, qui sont satellites
de l’artère mésentérique caudale, dans le mésentère du colon descendant. Ils mesurent entre
0,5 et 1,5 cm et drainent le colon descendant et le rectum. Les efférents rejoignent les troncs
lombaires.
● Lymphocentre coeliaque
Il draine tous les viscères situés dans la partie intrathoracique de la cavité abdominale :
rate, estomac, foie, œsophage, diaphragme, duodénum, pancréas.
Les efférents rejoignent directement ou indirectement la citerne du chyle.
- Les nœuds lymphatiques hépatiques : au nombre de 2 à 4, ils mesurent de 0,5 à 3cm
chez le chat et sont localisés autour de la jonction des veines porte, splénique et
gastroduodénale. Ils drainent le foie, l’estomac, le diaphragme, le pancréas et la partie
crâniale du duodénum. Les efférents se jettent dans le tronc viscéral.
- Les nœuds lymphatiques gastriques : au nombre de 1 à 4, ils mesurent de 0,1 à 2cm et
se situent le long de la petite courbure de l’estomac. Ils drainent l’estomac, le foie et
l’œsophage. Les efférents rejoignent les nœuds lymphatiques hépatiques.
- Les nœuds lymphatiques liénaux : au nombre de 1 à 3, situés le long de la veine
splénique, ils mesurent de 0,2 à 2,5cm. Ils drainent la rate, l’estomac et le pancréas.
Les efférents se jettent dans le tronc viscéral.
- Les nœuds lymphatiques pancréatico-duodénaux, au nombre de 1 ou 2, mesurent de
0,3 à 1,5cm et sont localisés le long de la veine pancréatico-duodénale. Ils drainent le
pylore, le duodénum et le pancréas. Les efférents rejoignent les nœuds lymphatiques
hépatiques et le nœud lymphatique sternal crânial.
16
Les nœuds lymphatiques du membre postérieur
Le courant principal de la lymphe du membre pelvien emprunte les lymphocentres
poplité et ilio-fémoral.
● Lymphocentre poplité
Il est constitué par un nœud lymphatique unique de 0,1 à 1,2 cm, le nœud lymphatique
poplité superficiel, situé en région sous-cutanée dans le creux poplité, et palpable dans les
conditions physiologiques. Il draine la lymphe de la jambe et du pied, et les efférents
rejoignent le nœud lymphatique ischiatique.
● Lymphocentre ilio-fémoral (encore appelé inguinal profond ou iliaque externe).
Les nœuds lymphatiques de ce lymphocentre sont très inconstants chez les carnivores.
Les afférents proviennent de la cuisse, de la région glutéale et de la paroi abdominale
ventrale, mais le lymphocentre ilio-fémoral est également un centre secondaire pour le
lymphocentre poplité. Les efférents rejoignent le lymphocentre ilio-sacral.
- Le nœud lymphatique ilio-fémoral (ou iliaque externe), inconstant et très grêle (0,1 à
0,5cm), est situé le long de l’artère iliaque externe, à l’entrée du bassin.
- Le nœud lymphatique fémoral, également très grêle (0,1 à 0,3 cm), est très rare chez le
chat.
La racine du membre est en outre drainée , en même temps que la paroi abdomino-
pelvienne, par deux autres lymphocentres : les lymphocentres inguino-fémoral et ischiatique.
● Lymphocentre inguino-fémoral
Il draine la partie superficielle de la région crâniale de la cuisse, la paroi latéro-
ventrale de l’abdomen, les mamelles abdominales et inguinales et les organes génitaux
externes (enveloppes testiculaires, pénis et prépuce). Les efférents rejoignent le lymphocentre
ilio-sacral. Il est constitué de trois groupes de nœuds lymphatiques :
- Les nœuds lymphatiques inguinaux superficiels sont situés dans le canal fémoral, le
long de l’artère honteuse externe. Ce sont les nœuds lymphatiques scrotaux chez le
mâle (au nombre de 1 ou 2, placés en avant du cordon spermatique), et le nœud
lymphatique mammaire chez la femelle (un nœud lymphatique unique, placé au dessus
des mamelles inguinales). Ils drainent les régions inguinale et glutéale, et la moitié
caudale de la chaîne mammaire. Ils sont parfois palpable chez le chat jeune ou maigre.
- Le nœud lymphatique subiliaque (ou précrural) : situé dans la graisse de la paroi
abdominale, sur le trajet de l’artère circonflexe iliaque profonde, il est très rare chez le
chat.
- Les nœuds lymphatiques épigastriques caudaux sont situés dans l’abdomen ventral,
échelonnés le long de l’artère épigastrique caudale superficielle. Leur nombre et leur
taille sont variables chez le chat : 1 à 3, parfois 4 ou 5, de 0,1 à 2,5 cm. Ils drainent les
parois ventrale et caudale de l’abdomen, et la peau de la cuisse. Les vaisseaux
efférents rejoignent les nœuds lymphatiques inguinaux superficiels.
● Lymphocentre ischiatique
Il est constitué par le nœud lymphatique ischiatique, situé superficiellement, sous les
muscles fémoraux caudaux, le long de l’artère glutéale caudale. Il est petit (0,1 à 1cm) et
17
inconstant chez le chat. Il draine la paroi du bassin et la racine de la queue, et ses
efférents rejoignent le lymphocentre ilio-sacral.
2. Structure histologique
Les nœuds lymphatiques sont entourés d’une capsule fibreuse et divisés par des
travées de tissu conjonctif qui naissent de la capsule et se réunissent au niveau du hile {151}.
Ils sont constitués d’un cortex superficiel, d’une médulla centrale et d’un cortex
profond (ou paracortex) à l’interface des deux {198}.
La lymphe gagne le nœud lymphatique par les vaisseaux lymphatiques afférents, qui
pénètrent le nœud lymphatique en plusieurs points. Elle s’écoule à travers un réseau de sinus
lymphatiques qui se rassemblent au niveau du hile pour former le vaisseau lymphatique
efférent {158}.
o le cortex superficiel (également appelé zone B dépendante)
Les lymphocytes corticaux s’organisent en nodules ou follicules : les follicules
primaires, constitués de petits lymphocytes, essentiellement de type B, et les follicules
secondaires, contenant les centres germinatifs, qui apparaissent après stimulation antigénique
{158}.
Ces centres germinatifs contiennent une zone sombre où prédominent les centroblastes
et une zone claire constituée essentiellement de centrocytes. Dans cette zone claire se trouvent
des macrophages qui phagocytent les débris cellulaires ainsi que des cellules dendritiques
folliculaires, dont la fonction est de présenter les antigènes aux lymphocytes B. Le centre
germinatif est entouré d’un manteau plus sombre, où prédominent les petits lymphocytes B
associés à quelques lymphocytes T.
Les centres germinatifs sont la zone de différenciation secondaire des lymphocytes B
activés par l’antigène. Ils sont le siège d’une intense prolifération cellulaire (centroblastes de
la zone sombre), d’une commutation des classes d’Ig et de mutations somatiques des gènes
VH et VL. Chaque centre germinatif est formé à partir d’une ou quelques cellules B.
Les cellules B sélectionnées par l’antigène présenté par les cellules dendritiques
folliculaires se différencient au sein de la zone claire (centrocytes) soit en cellules B mémoire,
soit en plasmocytes qui migrent vers la médullaire, puis vers la moelle osseuse où se termine
leur différenciation. Les cellules non sélectionnées par l’antigène meurent par apoptose et sont
phagocytées par les macrophages dans lesquels les débris cellulaires forment les corps
tingibles.
o le cortex profond (également appelé zone T dépendante)
Il est constitué principalement de lymphocytes T et de cellules interdigitées, qui
dérivent de cellules dendritiques tissulaires ou de cellules de Langerhans épidermiques ayant
migré par un vaisseau lymphatique afférent {158}.
On trouve en outre dans le cortex profond des veinules post-capillaires à cellules
endothéliales cubiques à travers lesquelles les lymphocytes migrent de la circulation sanguine
vers le cortex profond.
Cette zone paracorticale est le site d’induction des réponses cellulaires T et de
présentation de l’antigène par les cellules interdigitées. De plus elle est le siège de la réponse
primaire, T dépendante, des lymphocytes B. Elle est hypertrophiée pendant les 6 à 8 jours qui
suivent l’introduction d’un antigène dans le territoire drainé par le ganglion.
18
o la médullaire
Elle est formée de cordons séparant les sinus lymphatiques. Elle contient surtout des
macrophages et des plasmocytes{158}.
3. Irrigation, innervation
o les vaisseaux sanguins
Les artères principales pénètrent dans le nœud lymphatique par le hile, tandis que les
petits vaisseaux traversent la capsule en différents points. Après avoir franchi le hile, les
artères donnent rapidement naissance à plusieurs ramifications ; certaines irriguent les travées
conjonctives et la capsule, tandis que d’autres rejoignent directement les cordons médullaires
{48}.
Elles se terminent en un réseau de capillaires dans le cortex, puis en arcades au niveau
des sinus sous-capsulaires. Elles forment alors des veinules post-capillaires dans le cortex.
Ces veinules sont le lieu de passage des lymphocytes. Leur endothélium est constitué de
cellules aussi hautes que larges, faisant saillie dans la lumière. Les lymphocytes quittent le
nœud lymphatique par l’intermédiaire de la liaison de leurs molécules d’adhésion, les
intégrines et les sélectines, avec ces cellules endothéliales {206}.
Les veinules se rejoignent au niveau de la médullaire pour former la veine hilaire
{82}.
o les vaisseaux lymphatiques
Ils relient les organes lymphoïdes secondaires entre eux et à la circulation sanguine.
La circulation lymphatique est à sens unique, la lymphe cheminant de la périphérie
vers le cœur. Elle circule sous l’effet de forces externes, comme la contraction des muscles
voisins, ou les mouvements des membres. Les plus gros vaisseaux lymphatiques possèdent
des fibres musculaires. Le retour de la lymphe est impossible, grâce à de nombreuses valvules
{198}.
� Les capillaires lymphatiques
Les vaisseaux lymphatiques débutent au sein même des tissus par des capillaires
lymphatiques extrêmement fins, formés par un endothélium simple très mince {25}.
Ces capillaires s’organisent en réseaux de disposition variable et particulièrement
denses dans la propria des muqueuses, dans les sous-muqueuses ainsi que dans le derme.
� Les vaisseaux lymphatiques
A la différence des capillaires, les vaisseaux lymphatiques possèdent des valvules et
une paroi complexe, à deux ou trois tuniques {25}.
Les vaisseaux lymphatiques sont plus nombreux que les veines et ont une disposition
différente. Au lieu de se jeter de proche en proche les uns dans les autres, ils restent en
général distincts sur une assez grande longueur, cheminant parallèlement et échangeant entre
eux des anastomoses. Leur trajet est assez rectiligne, beaucoup moins flexueux que celui des
vaisseaux sanguins. Il existe de rares confluences, mais le passages des petits vaisseaux à un
nombre de plus en plus faible de vaisseaux de plus en plus gros s’effectue le plus souvent par
l’intermédiaire des nœuds lymphatiques.
19
Les vaisseaux lymphatiques sont répartis comme les vaisseaux sanguins en un réseau
superficiel et un réseau profond. Les vaisseaux lymphatiques superficiels accompagnent en
général les veines superficielles et les vaisseaux lymphatiques profonds suivent les vaisseaux
sanguins dans les interstices musculaires. Quelques uns cheminent isolément.
Les tissus dépourvus de vascularisation sanguine (la cartilage par exemple) sont
également dépourvus de vaisseaux lymphatiques.
Les vaisseaux lymphatiques aboutissent finalement à deux troncs collecteurs
terminaux, qui seront les deux seuls à se terminer directement dans le système veineux.
Les troncs jugulaires
Les vaisseaux lymphatiques de la tête et du cou rejoignent les troncs jugulaires gauche
et droit, qui proviennent des vaisseaux efférents du nœud lymphatique rétropharyngien médial
{206}.
Les troncs jugulaires sont situés part et d’autre de la trachée. Le tronc jugulaire gauche
rejoint le conduit thoracique juste avant ou à la hauteur de l’angle veineux gauche. Le tronc
jugulaire droit devient le conduit lymphatique droit et s’abouche dans l’angle veineux {198}.
Les troncs viscéraux et lombaires
Les troncs viscéraux proviennent des vaisseaux efférents des lymphocentres
mésentérique crânial et coeliaque {206}. Ils sont au nombre de deux : le tronc intestinal et le
tronc coeliaque, et s’unissent en un court tronc viscéral se jetant dans la partie ventrale de la
citerne du chyle {25}.
Deux troncs lombaires rassemblent les efférents des nœuds lymphatiques drainant le
bassin et les membres pelviens {25}. Ils cheminent le long de l’aorte jusqu’à la partie caudale
de la citerne dorsale du chyle {198}.
La citerne du chyle
Les troncs viscéraux et lombaires forment la citerne de chyle, dilatation fusiforme de 7
à 30 mm de long {206} située dorsalement et à droite de l’aorte abdominale et se prolongeant
entre les piliers du diaphragme, ventralement aux corps des dernières vertèbres thoraciques et
des premières vertèbres lombaires {25}.
La citerne du chyle est constituée de deux structures reliées entre elles : la citerne
dorsale, située dorsalement à l’aorte, et la citerne ventrale, plus petite que la première {198}.
� Les collecteurs terminaux de la lymphe
Plus volumineux, mais de même structure que les vaisseaux lymphatiques, ils s’en
différencient par le fait qu’ils ne sont interrompus par aucun nœud lymphatique et qu’ils se
jettent directement dans le système veineux à l’entrée de la poitrine {25}.
Ils sont au nombre de deux :
• le conduit thoracique
C’est le plus grand des troncs lymphatiques {198}.
Il draine la totalité de la lymphe du corps à l’exception des parties dépendant du
conduit lymphatique droit, ce qui correspond aux parties caudales du corps, à la moitié gauche
de la tête, du cou, du thorax, et au membre thoracique gauche {25}.
De calibre relativement faible, il s’étend de la région lombaire jusqu’à la poitrine, et
prend naissance dans la partie dorsale de la citerne du chyle, dont il prolonge l’extrémité
crâniale. Ses racines sont constituées par les troncs lombaires et viscéraux, qui amènent la
lymphe des parties caudales du corps et des viscères abdominaux. Il forme un conduit
irrégulier, pourvu de valvules disposées par paires {25}.
20
Il longe le bord dorsal de l’aorte et traverse le diaphragme en même temps que celle-ci
dans le hiatus aortique, entre les deux piliers gauches du diaphragme.
Chez la plupart des chats, il est constitué d’un seul tronc dans le médiastin caudal,
dorsalement et légèrement à gauche de l’aorte thoracique. Il se divise ensuite en plusieurs
canaux interconnectés dans le médiastin moyen. Dans la moitié des cas, le conduit thoracique
devient à nouveau un canal unique dans le médiastin crânial. Chez 95% des chats, il y
chemine à la surface de l’œsophage, sur la gauche de celui-ci, et se jette dans l’angle veineux
gauche {198}.
Ce conduit reste rarement simple sur toute sa longueur, des anastomoses réunissent
alors les différentes branches qui finissent toujours par fusionner avant de se terminer. Il
existe également parfois des anneaux autour des artères intercostales.
Dans son trajet thoracique, il reçoit des affluents des nœuds lymphatiques thoraco-
aortiques, intercostaux et médiastinaux, ainsi que les troncs jugulaire, sous-clavier et broncho-
médiastinal gauches.
• le conduit lymphatique droit
C’est un vaisseau très court, qui collecte la lymphe de la moitié droite de la tête et du
cou, du membre thoracique droit et de la moitié droite du thorax {25}.
Il résulte de l’union des troncs jugulaire, sous-clavier et broncho-médiastinal droits.
Après un court trajet, il se jette dans la veine brachio-céphalique droite.
o Innervation
Des fibres nerveuses innervent la capsule et les travées conjonctives, et des nerfs
vasomoteurs forment un réseau périvasculaire dans tout le nœud lymphatique. On distingue
les fibres sympathiques post-ganglionnaires noradrénergiques et les fibres contenant différents
neuropeptides. Elles se terminent pour la plupart d’entre elles dans les zones T dépendantes
des nœuds lymphatiques {158}.
4. Embryogenèse
Les ganglions lymphatiques les plus importants apparaissent chez le chat vers les 35-
38èmes
jours de gestation. Les petits ganglions ne sont identifiables que plus tardivement, à
partir du 46ème
jour. La prolifération et le développement des populations lymphoïdes
débutent dans les ganglions vers les 52-53èmes
jours de gestation.
5. Rôles
Les nœuds lymphatiques ont une double fonction {198} : ils permettent l’élimination
des pathogènes par phagocytose des macrophages, grâce à une filtration très fine de la
lymphe, et sont le siège de l’initiation de la réponse immunitaire spécifique.
L'absence de membrane basale favorise les échanges entre les vaisseaux et le
parenchyme. La proximité des cellules qui y résident favorise les contacts nécessaires à
l'élaboration d'une réponse immunitaire spécifique.
Les nœuds lymphatiques drainant un site d’infection sont fréquemment hypertrophiés,
du fait de l’accumulation de cellules et de fluides en réponse à la stimulation antigénique. La
capsule s’en trouve alors distendue, et le nœud lymphatique devient chaud et douloureux.
21
B. La rate
1. Anatomie
La rate du chat est un organe sombre, allongé en forme de languette, situé dans le
quadrant crânial gauche de l’abdomen {198}.
Elle est dirigée caudo-ventralement et, comme elle suit la grande courbure de
l’estomac contre laquelle elle est appliquée, elle est légèrement incurvée {172}. Elle est
attachée à l’estomac par le grande omentum, et dépasse caudalement l’arc costal, ce qui
permet sa palpation.
Proportionnellement, la rate du chat est plus petite que celle du chien. Sa taille chez le
chat adulte est de 114 à 185mm, pour une largeur de 14 à 31mm, selon la quantité de sang
contenue {206}, et son poids varie entre 5 et 15 grammes.
Chez les carnivores, la projection de la rate à gauche est fonction de l'état de réplétion
de l'estomac. Avec un estomac vide, l'extrémité dorsale s'étend sous les 12 et 13ème côtes
tandis que l'extrémité ventrale se place sous le cercle de l'hypocondre à l'aplomb de la 11ème
et 12ème côte. Avec un estomac plein, l'extrémité dorsale est plaquée contre le processus
transverse de la 2ème vertèbre lombaire et l'extrémité ventrale atteint la région inguinale.
Il est possible de la palper chez un chat détendu, mais une rate aisément palpable et
identifiable est le plus souvent hypertrophiée. La splénomégalie est moins fréquente chez le
chat que chez le chien. Elle est le plus souvent liée à un processus néoplasique (maladie
myéloproliférative, lymphosarcome, mastocytome) {198}.
2. Structure histologique
La rate est limitée par une capsule d’où s’enfoncent vers la profondeur des travées
conjonctives, appelées trabécules, auxquelles s’attache un réseau de fibres réticulées
s’étendant dans tout l’organe {82}.
Le parenchyme est divisé histologiquement en deux parties : la pulpe rouge, lieu de
stockage et de destruction des érythrocytes et de captation des antigènes, et la pulpe blanche,
au sein de laquelle se déroule la réponse immune {198}. Ces deux parties sont séparées par la
zone marginale.
- L’armature conjonctive
Elle comporte une capsule et des travées délimitant des lobules se réunissant au niveau
du hile. Artères, veines et vaisseaux lymphatiques se rencontrent à son niveau {151}.
- La charpente réticulaire
Elle forme un réseau à mailles serrées dispersé dans l’organe. Elle constitue le réseau
anastomotique dense des capillaires sinusoïdes {151}.
- Les cellules libres
Elles sont enserrées dans la maille de la charpente réticulaire {151}. On y trouve :
o Des cellules lymphoïdes (lymphocytes T et B et cellules dérivées), des
macrophages ainsi que des cellules présentatrices d’antigène. Ces cellules
forment le tissu lymphoïde de la rate, dont la composition varie selon l’état de
stimulation antigénique.
22
o Des éléments figurés du sang : hématies, granulocytes, plaquettes. De plus,
dans certaines conditions normales ou pathologiques, elle développe sa
potentialité myéloïde.
- La pulpe blanche
La pulpe blanche constitue le tissu lymphoïde de la rate.
Elle se subdivise en deux zones : d’une part une gaine lymphoïde continue dite péri-
artérielle, qui forme un manchon autour des artères centrales et constitue la zone T
dépendante ; d’autre part des follicules lymphoïdes typiques, les corpuscules de Malpighi, qui
correspondent à la zone B dépendante {82}.
Chez le chat, le tissu lymphoïde splénique est moins abondant que chez le chien, le
cheval ou le porc. Il se présente essentiellement sous la forme de nodules lymphoïdes, les
manchons lymphoïdes péri-artériolaires sont plus rares {44}.
Les corpuscules de Malpighi sont le site de la différenciation des lymphocytes B, ils
sont localisés au voisinage des divisions des artérioles centrales {206}.
Les manchons lymphoïdes péri-artériolaires, riches en cellules T, sont entourés d’une
zone marginale riche en macrophages et en lymphocytes B à mémoire provenant du centre
germinatif adjacent. Ces gaines péri-vasculaires de macrophages sont plus larges et plus
abondantes chez le chat que chez les autres espèces de mammifères domestiques {44}.
Les lymphocytes formés au sein de la pulpe blanche migrent vers la pulpe rouge et la
circulation sanguine {158}.
D’après Tompkins, les lymphocytes T représentent plus de 65% des cellules de la rate
du chat {206}.
- La pulpe rouge
La pulpe rouge est un site de destruction des hématies sénescentes et un réservoir
d’hématies susceptibles d’être injectées dans la circulation sanguine par contraction de la rate
{158}.
La pulpe rouge est formée par les capillaires sinusoïdes et les cellules libres situées
entre eux (cordons de Billroth). Elle est riche en éléments du sang circulant. Elle contient
également les plasmocytes de la rate {151}.
La pulpe rouge de la rate du chat est, comme celle de la souris, non sinusale {172}. La
rate féline est une rate réticulée, par opposition à celle du chien, qualifiée de rate sinusoïde.
- La zone marginale
La zone marginale est la zone située entre les deux précédentes ; la quasi-totalité des
branches collatérales des artères centrales s’y termine.
Recevant une grande partie du sang pénétrant la rate, elle représente une région
majeure pour les différenciations cellulaires et la concentration des antigènes, les cellules
présentatrices d’antigène y étant particulièrement nombreuses. C’est la zone de filtration
sanguine la plus importante {44}.
Chez le chat il n’y a pas, comme chez le rat, de zone marginale bien délimitée {172}.
23
3. Vascularisation, innervation
o Vaisseaux sanguins
La rate est vascularisée par l’artère splénique, qui est une branche de l’artère
coeliaque. Le drainage veineux se fait par l’intermédiaire de la veine splénique, qui conduit à
la veine porte {57}.
Après avoir pénétré dans l’organe au niveau du hile, l’artère splénique se divise en
plusieurs branches. Chez les rongeurs et les lagomorphes, ces branches sont immédiatement
entourées par une gaine péri-artériolaire lymphoïde, ce sont déjà des artères centrales. Chez le
chat, en revanche, tout comme chez l’homme et le chien, les artères sont distribuées vers leur
territoire respectif en passant par les trabécules ; durant leur trajet dans les trabécules, elles
sont appelées artères trabéculaires. Le système trabéculaire du chat est quantitativement le
plus développé {172}.
Les ramifications des artères trabéculaires quittent les travées conjonctives pour
constituer les artères centrales. Elles présentent chez le chat une position très excentrée, et
leur gaine lymphoïde est plus courte que chez les autres espèces {172}. Elles donnent
naissance à de nombreuses petites ramifications formant un réseau capillaire qui irrigue la
pulpe blanche {82}. Ce réseau est constitué de capillaires folliculaires et d’artères pénicillées.
Les capillaires folliculaires se ramifient et forment un réseau à l’intérieur des follicules
lymphoïdes, tandis que les artères pénicillées vont irriguer la pulpe rouge. Elles sont ramifiées
et tortueuses. Peu de temps après leur trajet dans la pulpe rouge, elles vont s’entourer d’une
gaine appelée gaine ellipsoïde. Celle-ci est constituée de cellules réticulaires étroitement
agglomérées, noyées dans un stroma de fibres de réticuline.
Dans sa portion engainée, l’artère pénicillée est souvent appelée vaisseau ellipsoïde.
Les vaisseaux ellipsoïdes du chat peuvent être simple ou ramifiés, leur dimension est de
l’ordre de 100µ x 46µ. Ces vaisseaux ellipsoïdes donnent naissance aux capillaires artériels
terminaux qui débouchent dans ou près de la zone marginale {172}.
Le retour veineux s’effectue par des veines pulpaires qui pénètrent dans les trabécules
où elles deviennent le veines trabéculaires pour ensuite regagner le hile {82}.
o Vaisseaux lymphatiques
La rate ne possède pas de vaisseaux lymphatiques afférents. Les vaisseaux efférents
naissent au sein de la pulpe blanche et se rendent aux nœuds lymphatiques spléniques {44}.
o Innervation
La rate est innervée par le plexus coeliaque. Les nerfs, essentiellent du système
sympathique, accompagnent l’artère splénique et se terminent dans la pulpe blanche. La pulpe
rouge et les follicules de Malpighi, en revanche, sont très peu innervés {57}.
4. Embryogenèse
La rate se forme à partir du mésenchyme situé entre les deux feuillets du mésogastre
primitif.
La première ébauche splénique est décelable chez le chien et le chat avant le 35ème
jour
de gestation. Cette petite ébauche est un épaississement du mésogastre dorsal (qui sera à
l’origine du grand omentum), pâle et triangulaire. Elle est nettement réunie à la grande
24
courbure de l’estomac et au pancréas. Les jours suivants, elle prend la forme d’une faucille et
la couleur change du jaune rosé au rouge {172}.
La prolifération et le développement des populations lymphoïdes débutent dans la rate
au même moment que dans les nœuds lymphatiques, vers les 52-53èmes
jours de la gestation
{150}.
5. Rôles
o Fonctions immunologiques
La rate joue un rôle de filtre, éliminant par ses macrophages les microorganismes et
les antigènes de la circulation sanguine. Elle filtre également les érythrocytes vieillissants ou
anormaux {198}. Ce rôle de filtre est permis par le vaste réseau de fibres réticulées constellé
de cellules réticulées et de macrophages. La zone marginale est la zone de filtration la plus
importante {44}.
La rate constitue en outre un site de développement de la réponse anticorps,
particulièrement vis-à-vis des antigènes polysaccharidiques (bactéries) pénétrant par voie
sanguine et fixés à la surface des cellules dendritiques folliculaires de la zone périphérique
{158}.
o Fonctions non immunologiques
La rate constitue également un site de stockage des érythrocytes et des plaquettes,
qu’elle peut libérer dans la circulation en cas de besoin {82}. Elle est capable de séquestrer et
de relarguer jusqu’à 16% de la circulation sanguine totale, afin de soutenir la circulation
générale. Ceci est possible par contraction des muscles lisses de la capsule et des trabécules
spléniques {206}.
La rate est également un siège d’hématopoïèse extramédullaire {198}. Chez le foetus,
l’activité hématopoïétique dominante de la rate est l’érythropoïèse, tandis que c’est la
lymphopoïèse chez l’adulte {44}.
25
C. Le tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT : mucosa
associated lymphoid tissue)
1. Tube digestif et GALT
Le tissu lymphoïde associée aux muqueuses digestives est appelé GALT (gut-
associated lymphoid tissue). Il est constitué de tissu lymphoïde diffus d’une part, et de tissu
lymphoïde organisé d’autre part.
a. Le tissu lymphoïde diffus
Le tissu lymphoïde diffus est anatomiquement subdivisé en deux compartiments : le
compartiment intra-épithélial et le compartiment de la lamina propria {162}.
Tissu lymphoïde associé aux muqueuses de la cavité orale :
La cavité orale constitue la première interface entre l’hôte et l’environnement. Le
système immunitaire y joue un rôle vital à la fois dans la régulation de la réponse de l’hôte à
l’exposition aux antigènes et dans la protection contre les infections.
L’épithélium de la cavité orale du chat est un épithélium squameux stratifié, para
kératinisé. Il contient quelques lymphocytes intra-épithéliaux, localisés essentiellement près
de la couche basale, ainsi que des mélanocytes épars {80}.
En position intra-épithéliale, ainsi que sous la lame basale, une population cellulaire
exprimant le CMH de classe II est identifiable, elle possède une morphologie de cellules
dendritiques. A l’inverse des cellules de Langerhans épidermiques, considérées comme
fonctionnellement immatures, les cellules dendritiques muqueuses sont capables de présenter
l’antigène et d’activer les cellules T.
On note la présence d’une petite population de lymphocytes CD3+. Ceux-ci sont soit
isolés, soit en amas, en position intra-épithéliale ou sous la lame basale, juxtaposés aux
cellules dendritiques {80}.
Sous l’épithélium, la lamina propria est constituée d’un tissu conjonctif lâche
contenant de nombreux fibroblastes, ainsi que quelques petits capillaires, vaisseaux
lymphatiques et conduits salivaires.
Les cellules de la lamina propria et du tissu conjonctif sous muqueux sont peu
nombreuses ; les plus fréquemment rencontrées sont les mastocytes. On y trouve également
des lymphocytes CD3+, principalement des LTCD4+, et quelques granulocytes, monocytes et
macrophages {80}.
De rares plasmocytes sont également présents dans la lamina propria. La plupart sont
IgG+ ou IgA+, les IgM+ sont rares. Dans le stroma des glandes salivaires, ce sont les
plasmocytes à IgA+ qui prédominent {190}.
26
Tissu lymphoïde associé aux muqueuses de l’intestin grêle
La muqueuse de l’intestin grêle constitue l’un des plus importants compartiments du
système lymphoïde.
o Les lymphocytes
� Les lymphocytes intra-épithéliaux
Plus de 85% des cellules du compartiment intra-épithélial sont des lymphocytes, dont
une proportion importante de lymphocytes granuleux, particulièrement chez les jeunes chats
{162}. Ces lymphocytes granuleux possèdent des granules azurophiles cytoplasmiques en
nombre et en taille variables. La fonction de ces lymphocytes granuleux, également observés
en nombre important chez les jeunes individus dans d’autres espèces, demeure inconnue.
Les lymphocytes intra-épithéliaux de l’intestin du chat sont généralement localisés
dans la région basale de l’épithélium {56}. Ils sont plus nombreux dans l’épithélium des
villosités que dans celui des cryptes (ils représentent moins de 5% des cellules épithéliales des
cryptes ). Leur nombre est également plus important dans l’iléon (où ils représentent 80% des
cellules épithéliales) que dans le duodénum (environ 50% des cellules épithéliales) et le
jéjunum {190}.
La densité plus importante de lymphocytes dans les villosités, observée également
chez le chien {62}, reflète probablement l’exposition aux antigènes luminaux.
Le nombre de lymphocytes intra-épithéliaux chez le chat est plus important que chez
le chien, le porc et l’homme : dans l’iléon il est de 79,0 pour 100 entérocytes, tandis qu’il
n’est que de 20,1 pour 100 entérocytes chez le chien {62}. Ceci est probablement lié à la forte
charge bactérienne dans l’intestin grêle du chat {146}.
Peu d’études concernent les lymphocytes intra-épithéliaux dans le gros intestin. Chez
le chat, ils représenteraient environ 4% des cellules épithéliales {190}.
Moins de 7% des lymphocytes intra-épithéliaux sont des lymphocytes B {84}.
La majorité des lymphocytes intra-épithéliaux sont des lymphocytes T exprimant CD3
(87%). En revanche, moins de 50% d’entre eux sont CD5+, alors que la quasi-totalité des
lymphocytes périphériques et des thymocytes félins expriment CD5 {162}. Une telle
réduction de l’expression de CD5 par les lymphocytes intra-épithéliaux a été observée chez la
souris, le rat et l’homme. Elle pourrait résulter de l’absence d’interaction entre les
lymphocytes T et B dans l’épithélium intestinal.
Les LTCD8+ sont le sous-type dominant dans l’épithélium (près de 60% des
lymphocytes intra-épithéliaux {162}), avec un ratio CD4/CD8α de 0,25 {84}.
Au sein de la population CD8+, les lymphocytes CD8α prédominent par rapport aux
lymphocytes CD8β {162}. Les homodimères CD8αα sont nombreux (entre 17 et 35%), ce qui
a également été observé chez l’homme et la souris {84}. La prédominance de ce phénotype
inhabituel dans la muqueuse intra-épithéliale suggère une fonction spécifique de ces cellules
dans la surveillance immunitaire de la barrière muqueuse.
Seuls 10% des lymphocytes intra-épithéliaux sont des LTCD4+ {84}.
Les LTCD4+ sont plus nombreux dans l’iléon que dans le duodénum et le jéjunum,
tandis que nombre de LTCD8+ est relativement constant, quelque soit la portion d’intestin
considérée {203}.
Les lymphocytes CD3-/CD8α+ sont peu nombreux (3,5%) et les lymphocytes CD3-
/CD4+ extrêmement rares (0,6%) {162}.
27
La population de lymphocytes CD4-/CD8- est très représentée (44%), tandis que les
lymphocytes CD4+/CD8+ sont rares (2%) {162}. Le chat diffère sur ce point d’autres
espèces : moins de 10% des lymphocytes sont CD4-/CD8- chez l’homme comme chez le rat,
tandis que les lymphocytes CD4+/CD8+ représentent jusqu’à 30% chez la souris et 35% chez
le rat. En revanche, chez le chien, les lymphocytes CD4-/CD8- sont également très
représentés (50 à 55%) {108}.
Enfin, certains lymphocytes intra-épithéliaux expriment le récepteur CXCR4 {190}.
� Les lymphocytes de la lamina propria
Environ 10% des lymphocytes de la lamina propria sont des lymphocytes B {84}.
Comme dans le compartiment intra-épithélial, la majorité des lymphocytes sont CD3+
tandis qu’un nombre restreint de lymphocytes exprime CD5 {162}.
Le nombre de lymphocytes T par unité de surface de la lamina propria est plus faible
que chez le chien. Cependant, la distribution des sous-types CD4+ et CD8+ de lymphocytes
dans la lamina propria est comparable à celle décrite chez le chien, avec une proportion
similaire des deux sous-types {62}.
Comme dans l’épithélium, les lymphocytes T sont plus nombreux au niveau des
villosités que dans les cryptes {203}. Les LTCD4+ sont plus nombreux dans l’iléon que dans
le duodénum et le jéjunum. En revanche, le nombre de LTCD8+ est similaire dans les
différentes portions de l’intestin.
Les LTCD4+ Th1 reconnaissent les peptides liés au CMH de classe II. Par conséquent,
la plus forte densité des LTCD4+ et des macrophages dans l’iléon pourrait refléter la forte
charge antigénique de cette portion de l’intestin, liée à l’importante quantité de bactéries
luminales dans cette région.
La distribution des sous-populations lymphocytaires de la lamina propria est
globalement similaire à celle du compartiment intra-épithélial, avec quelques exceptions
majeures : les lymphocytes CD4+ sont le sous-type prédominant (42%) {84}, tandis que les
lymphocytes CD8+ sont moins nombreux.
Le nombre de LTCD4+ est comparable à celui observé au niveau des nœuds
lymphatiques et des cellules mononucléées du sang périphérique, avec un ratio CD4/CD8
compris entre 1,26/1 et 1,96/1 {84}. Dans la lamina propria comme dans l’épithélium, les
ratio CD4/CD8 restent largement inférieurs au ratio CD4/CD8 des lymphocytes périphériques
observé chez les jeunes chats SPF, qui se situe aux alentours de 2,5/1 {162}. Ces faibles ratio
ont été observés également chez l’homme et la souris.
La population de lymphocytes CD8+ est constituée d’un nombre similaire de
lymphocytes CD8α et CD8β, ce qui correspond à une population d’hétérodimères CD8αβ
prédominante, situation similaire à celle observée avec les lymphocytes périphériques et les
thymocytes {162}.
o Expression du CMH de classe II
Le nombre de cellules exprimant les antigènes du CMH de classe II présente de
grandes variations individuelles dans le compartiment intra-épithélial (entre 3 et 74%) comme
dans la lamina propria (5 à 77%) {162}. Ceci contraste avec l’expression forte et constante du
CMH II par les lymphocytes périphériques dans toutes les lignées félines.
Dans l’épithélium, le CMH est exprimé par les lymphocytes T, comme dans le sang
périphérique {84}. Chez le chat tout comme chez le porc, et contrairement à ce qui a été
28
observé chez le chien {61} et l’homme, les entérocytes n’expriment pas le CMH de classe II,
sauf au niveau des plaques de Peyer {190}. Ce sont donc essentiellement les cellules
dendritiques et les macrophages qui sont responsables de l’expression du CMH II. Cependant,
une légère expression du CMH de classe II par les entérocytes félins pourrait être induite par
l’introduction d’un antigène diététique dans l’alimentation (Waly, donnée non publiée). Cela
suppose que ces cellules pourraient avoir un rôle dans la présentation des antigènes {203}.
Des études immunohistochimiques montrent que les cellules mononucléées exprimant
les molécules du CMH II sont plus nombreuses dans l’épithélium des cryptes que dans celui
des villosités {56}, tandis que l’inverse est observé chez le porc.
Dans la lamina propria, le CMH II est exprimé principalement par des cellules
présentant une morphologie de cellules dendritiques ou de macrophages. La majorité des
lymphocytes de la lamina propria n’expriment pas le CMH de classe II {203}.
Ceci est similaire à ce qui a été observé chez le chien, chez qui les lymphocytes
circulants expriment le CMH II, à la différence des lymphocytes de la lamina propria de
l’intestin {61}. Ce résultat est en contradiction avec une étude menée en 1995 par Hunt et al.
démontrant par cytométrie de flux que tous les lymphocytes et thymocytes du chat expriment
le CMH de classe II {87}.
L’expression du CMH II par les cellules de la lamina propria est plus importante dans
les villosités que dans les cryptes. Elle n’est pas significativement différente dans les
différentes portions de l’intestin {203}.
On observe une corrélation positive entre l’expression du CMH de classe II et le
nombre de lymphocytes T de la lamina propria {203}.
o Les plasmocytes
Les plasmocytes sont localisés dans la lamina propria. Le nombre et la proportion des
plasmocytes de chaque isotype d’immunoglobulines (IgA, IgG, IgM) sont similaires dans les
différentes portions de l’intestin grêle {56}.
Les plasmocytes à IgA sont les plasmocytes prédominants. Ils sont plus nombreux
dans les cryptes que dans les villosités.
Les plasmocytes à IgM sont également plus nombreux dans les cryptes que dans les
villosités. La plupart d’entre eux sont localisés dans la lamina propria, mais certains
lymphocytes intra-épithéliaux exprimant des IgM cytoplasmiques ont été observés chez le
chat. Ceci n’a pas été observé chez d’autres espèces, et la signification biologique de ces
lymphocytes intra-épithéliaux à IgM n’a pas encore été déterminée {190}.
Les plasmocytes à IgG sont peu nombreux, et on n’observe pas de différence
significative de leur nombre dans les différentes régions de la muqueuse {203}.
o Autres leucocytes
Les monocytes représentent moins de 2% des leucocytes intra-épithéliaux et environ
4% des leucocytes de la lamina propria {162}.
Le nombre de monocytes et macrophages de la lamina propria est équivalent dans les
villosités et dans les cryptes. En revanche ils sont plus nombreux dans l’iléon que dans les
autres portions de l’intestin grêle {203}.
Dans chacun des compartiments, on trouve également en petite quantité des
mastocytes, des macrophages et quelques polynucléaires {162}.
29
b. Le tissu lymphoïde organisé
Ce sont de discrets amas de cellules lymphoïdes, de taille et d’organisation variables,
entourés non pas d’une capsule comme les nœuds lymphatiques, mais de cellules épithéliales
spécialisées capables de transporter l’antigène {198}.
Ces tissus ne filtrent pas la lymphe, bien qu’ils soient souvent entourés de capillaires
lymphatiques. Leur principal rôle est la défense des surfaces muqueuses.
� Les tonsilles
Les tonsilles correspondent au tissu lymphoïde organisé situé dans la pharynx et dans
la partie caudale de la cavité orale {44}. Elles forment un anneau autour de la racine de la
langue, du palais, du pharynx et de l’entrée du larynx.
Les tonsilles sont le site d’entrée des agents infectieux pénétrant par voie oro-nasale.
Elles sont le siège d’une réponse immunitaire locale rapide, relayée par une réponse générale.
Chez le chat, les tonsilles les plus faciles à observer sont les tonsilles palatines,
localisées contres les parois de l’oropharynx {198}. Lorsqu’elles sont enflammées et
hypertrophiées, elles font protrusion et peuvent être visibles lors de l’examen de la cavité
buccale.
Localisées dans les plis aryépiglottiques du pharynx, beaucoup moins visibles, se
trouvent les tonsilles paraépiglottiques, qui n’existent pas chez les autres animaux
domestiques {198}.
La surface des tonsilles du chat est lisse, contrairement à celle des tonsilles du cheval
et des petits ruminants, qui présente de profondes invaginations {44}.
Les tonsilles sont recouvertes par un épithélium squameux stratifié dans l’oropharynx,
ou pseudostratifié cylindrique dans le nasopharynx {44}. Cet épithélium est infiltré par un
nombre variable de lymphocytes, de neutrophiles et de macrophages. Cette infiltration est
particulièrement importante dans les tonsilles de l’oropharynx .
Sous l’épithélium, un tissu lymphoïde diffus riche en plasmocytes (particulièrement au
niveau des cryptes) surmonte des nodules lymphoïdes, séparés les uns des autres par des
zones riches en lymphocytes T et en macrophages environnant les veinules post-capillaires
{151}. Ces nodules possèdent fréquemment des centres germinatifs et sont recouverts d’une
couche de petits lymphocytes constituant le manteau, adjacent à l’épithélium.
La tonsille est séparée du tissu sus-jacent par une capsule de tissu conjonctif.
Les tonsilles sont irriguées par l’artère tonsillaire, une branche de l’artère linguale.
Les vaisseaux sanguins des tonsilles présentent la même distribution que ceux des
nœuds lymphatiques.
Les tonsilles ne possèdent pas de vaisseaux lymphatiques afférents. Un plexus de
capillaires lymphoïdes est présent dans les couches profondes et draine la lymphe vers les
vaisseaux efférents qui rejoignent les nœuds lymphatiques rétropharyngiens médiaux {44}.
30
� Les plaques de Peyer
La plus forte concentration de tissu lymphoïde organisé se trouve dans le tube
digestif : ce sont les plaques de Peyer, des petits nodules disséminés à la surface de la
muqueuse de l’intestin, particulièrement dans l’iléon {198}.
Leur principale fonction est la production d’immunoglobulines, en particulier les
immunoglobulines de type A {206}.
Les plaques de Peyer correspondent macroscopiquement à une élévation de la
muqueuse. Elles apparaissent sous la forme d’une seule large plaque dans l’iléon, qui involue
pendant le jeune âge et pourrait avoir une fonction différente de celle des petites plaques. En
revanche, les nombreuses petites plaques de Peyer ainsi que les nodules lymphoïdes isolés ou
organisés du colon et du rectum persistent chez l’adulte {44}.
En nombre variable selon les espèces, elles ont une couleur blanchâtre due aux amas
lymphocytaires qui les composent, et à l’absence de musculeuse à leur niveau {14}.
Elles sont constituées de nombreux nodules lymphoïdes isolés, répartis le long de la
lamina de l’intestin, à l’opposé de l’insertion du mésentère {82}.
Ces nodules contiennent des centres germinatifs et présentent une forte activité
lymphopoïétique B (environ 40% des cellules des nodules sont des lymphocytes B {84}), ils
contiennent également quelques lymphocytes T , essentiellement auxiliaires, et de rares
plasmocytes {14}. Ils sont recouverts par une couche de petits lymphocytes appelée le
manteau.
Entre les nodules se trouvent des zones thymo-dépendantes contenant essentiellement
des lymphocytes T CD4+ et CD8+, ainsi que des populations de cellules réticulaires et
dendritiques. Elles sont organisées au voisinage de nombreuses veinules post-capillaires
permettant la recirculation lymphocytaire {82}.
Les plaques de Peyer sont séparées de la lumière intestinale par un mince épithélium
cubique formé de cellules particulières appelées cellules « M » pour « microfold ». Ces
cellules présentent sur leur face luminale une barrière en brosse rudimentaire. Elles semblent
être spécialisées dans l’absorption des antigènes de la lumière intestinale et donc dans
l’initiation de la réponse immune. Cet épithélium cubique comprend de très nombreux
lymphocytes intraépithéliaux {14}. Ce sont en majorité des lymphocytes T CD8α (35 à 43%)
et des lymphocytes B (27 à 43%). On y trouve également des lymphocytes T CD4 (17 à 19%)
{84}.
Enfin, entre les follicules et l’épithélium cubique, il existe une zone, dite du dôme,
comprenant un grand nombre de lymphocytes B et de macrophages {14}.
Contrairement aux entérocytes des autres tissus lymphoïdes associés aux muqueuses,
les entérocytes des plaques de Peyer expriment le CMH de classe II. L’expression du CMH II
est particulièrement importante dans les paques de Peyer : elle concerne 52 à 67% des cellules
{84}.
31
2. Tractus respiratoire et BALT
Le tractus respiratoire est continuellement exposé à des particules et à des micro-
organismes présents dans l’air inhalé. Les particules les plus larges (supérieures à 15 microns)
sont habituellement interceptées au niveau de l’appareil respiratoire supérieur où
l’éternuement, la toux, la clairance mucociliaire et les IgA sécrétoires constituent les
principaux mécanismes d’élimination. En revanche, les voies aériennes inférieures et les
alvéoles sont dépourvues de système d’épuration mécanique et dépendent presque
exclusivement du système phagocytaire pour éliminer les plus petites particules qui pourraient
y pénétrer.
On trouve des nodules lympho-épithéliaux en relation étroite avec l’épithélium
bronchique. Ces nodules rappellent les plaques de Peyer, ils constituent le BALT. Ce tissu
lymphoïde folliculaire est recouvert de cellules épithéliales aplaties et non ciliées {185}.
Au sein du parenchyme pulmonaire, les lymphocytes peuvent former des agrégats au
niveau des bronches terminales, des septa interlobulaires et dans la plèvre. On trouve
également des lymphocytes isolés en nombre variable dans la lumière alvéolaire. Chez
l’animal sain, ils représentent rarement plus de 15% des cellules libres dans l’espace
alvéolaire {185}.
L’activation des macrophages alvéolaires est un processus biphasique régulé par
certaines cytokines produites par les cellules T activées par l’antigène (IFNγ et TNFα) et par
le macrophage alvéolaire lui-même (TNFα, IL-6, IL-12) {161}. La production d’IFNγ et de
TNFα par les cellules NK et les macrophages est responsables d’une activation précoce. Une
activation plus poussée des macrophages alvéolaires, nécessaire à la neutralisation des
pathogènes intracellulaires, est dépendante du développement d’une réponse immune Th1,
productrice d’IFNγ et d’IL-12.
La composition du lavage broncho-alvéolaire (LBA) chez le chat a été étudiée à
plusieurs reprises. Les taux cellulaires y sont compris entre 80 et 665 cellules par microlitre
{144}. Les cellules prédominantes sont les macrophages alvéolaires (71 à 87%), , puis les
éosinophiles (10 à 23%). On trouve également des neutrophiles (1 à 6%) et des lymphocytes
(1 à 5%) {81}.
Les macrophages alvéolaires constituent la population dominante du LBA de
nombreuses espèces (dont l’homme, le chien, le cheval, les bovins et les animaux de
laboratoire), en revanche les éosinophiles représentent moins de 5% des cellules chez ces
espèces. La présence d’éosinophiles en nombre important signe le plus souvent chez ces
espèces une infection parasitaire ou une réaction d’hypersensibilité au sein du tractus
respiratoire, tandis qu’ils sont fréquemment observés en grand nombre chez le chat sain
{144}. Les éosinophiles des voies respiratoires et des poumons du chat pourraient être
maintenus sous une forme inactive et n’acquérir leurs effets inflammatoires qu’après une
activation supplémentaire.
Le LBA des chats conventionnels contient un nombre d’éosinophiles significativement
plus élevé que celui des chats SPF (specific pathogen free). Les éosinophiles sont absents du
LBA des chatons jusqu’à l’âge de 5 jours, puis leur nombre augmente pour atteindre celui des
adultes à l’âge de 4 semaines {118}.
La concentration des IgG dans le LBA félin est inférieure à 0,01mg/mL, valeur
comparable à la concentration observée chez l’homme {144}. Des immunoglobulines A y
sont également retrouvées, tandis que les IgM en sont absentes.
32
3. Glandes salivaires
Les Ig présentes dans les sécrétions des glandes salivaires sont produites par les
plasmocytes au sein des glandes salivaires et dans l’interstitium des canaux salivaires. Le
transsudat modifié produit par les capillaires gingivaux et les plasmocytes de la muqueuse
constitue également une source secondaire d’immunoglobulines {79}.
L’analyse d’échantillons de salive collectée sur des chats plusieurs jours consécutifs
montre que les concentrations salivaires en immunoglobulines sont relativement constantes.
Les IgA sont la classe prédominante sécrétée par les glandes salivaires principales :
leur concentration dans la salive du chat est de à 0,54mg/mL. Ceci est en accord avec les
études immunohistochimiques ayant mis en évidence la prépondérance des plasmocytes à IgA
au sein des glandes salivaires félines (Yamada et al., 1985).
Les IgM sont présentes dans la salive du chat à une concentration de 0,13mg/mL, et
les IgG à une concentration de 0,10mg/mL.
La quantité d’immunoglobulines détectée dans la salive après stimulation de la
salivation avec du jus de citron est plus faible qu’avant stimulation, mais la proportion des
différentes classes d’Ig avant et après stimulation diffère, ce qui signifie que la salive après
stimulation n’est pas seulement une salive diluée {79}.
4. Sphère oculaire
Le système immunitaire de l’œil est divisé anatomiquement en deux compartiments
distincts, la surface oculaire et la cavité intra-oculaire.
La surface oculaire appartient au système immunitaire associé aux muqueuses et
fonctionne indépendamment du système immunitaire systémique. Même si les anticorps
reconnaissent un même antigène dans le sérum et dans le liquide intra-oculaire, ils ne
reconnaissent pas les mêmes épitopes. Le compartiment intra-oculaire détermine donc son
propre profil d’anticorps dans la défense contres les pathogènes intra-oculaires {122}.
La conjonctive de l’œil des mammifères est un épithélium squameux stratifié. La
présence de follicules lymphoïdes y a été démontrée chez de nombreux mammifères dont
l’homme et le chat, mais ces follicules semblent absents chez la souris et le rat {28}.
Les follicules lymphoïdes, particulièrement des follicules secondaires, sont abondants
le long des surfaces palpébrales de la conjonctive du fornix {28}. Les follicules sont
essentiellement constitués de lymphocytes, mais on y trouve également des plasmocytes et
des macrophages.
A l’apex de chaque follicule, les lymphocytes sont étroitement associés aux cellules
épithéliales de surface, et la membrane basale apparaît discontinue au niveau des sites où
l’infiltration lymphocytaire de l’épithélium est maximale, ce qui favorise les mouvements des
lymphocytes dans et hors de l’épithélium.
La surface de la conjonctive est dépourvue de lymphocytes ; les cellules épithéliales
séparent les cellules lymphoïdes du film lacrymal conjonctival. Ces cellules épithéliales, qui
portent de courtes villosités éparses, interagissent avec les cellules lymphoïdes d’une manière
similaire aux cellules M des plaques de Peyer. Néanmoins, ces dernières semblent absentes de
la conjonctive {28}.
33
La glande lacrymale est un organe effecteur du système immunitaire associé aux
muqueuses. Outre la réponse humorale à la surface de l’œil, elle est responsable de la
production d’anticorps dans le compartiment oculaire {122}.
Les IgA sécrétoires sont un composant majeur du fluide lacrymal et contribuent à la
première ligne de défense contre les infections de la surface oculaire. Ils sont produits par les
plasmocytes de la glande lacrymale. Ces plasmocytes sont nombreux dans les espaces sous-
épithéliaux de l’épithélium de surface, ainsi que dans la glande nictitante. Tandis que peu de
plasmocytes à IgA sont trouvés dans le tissu lymphoïde sous-jacent à l’épithélium de surface,
ils sont observés en grande quantité près de la surface de l’épithélium conjonctival, de part et
d’autre de la troisième paupière {177}.
La troisième paupière joue un rôle important dans le système immunitaire sécrétoire
des mammifères domestiques, dont le chat. Elle est le site de production du composant
sécrétoire de l’IgA, qui est produit par les plasmocytes locaux puis transféré par transcytose
par les cellules de l’épithélium de surface et des canaux glandulaires.
Chez le chat comme chez les petits ruminants, et contrairement à ce qui est observé
chez le chien et le cheval, le composant sécrétoire des IgA n’est observé que dans les cellules
épithéliales des acini et des canaux de la glande nictitante {177}.
5. Tissu lymphoïde cutané {36}
Le SALT (skin-associated lymphoid tissue) comprend les cellules de Langerhans, les
lymphocytes T épidermotropes, les kératinocytes, les nœuds lymphatiques et les cellules
endothéliales vasculaires. De façon plus générale, le système immunitaire cutané englobe
l’ensemble des cellules ayant une fonction immunitaire dans la peau et les nœuds
lymphatiques qui la drainent.
Les cellules de Langerhans
Les cellules de Langerhans possèdent plusieurs rôles au sein du système immunitaire
cutané. Ce sont les cellules présentatrices d’antigène les plus importantes de la peau. Elles
sont capables d’internaliser un antigène puis de migrer jusqu’aux zones thymo-dépendantes
des ganglions lymphatiques de drainage. Elles ont également un rôle de production de
cytokines, en particulier d’IL-6, cytokine clé de l’activation lymphocytaire.
Elles sont observées dans les feuillets d’épiderme de toutes les localisation
anatomiques chez le chat {168}. Il est possible de la mettre en évidence à l’aide d’anticorps
anti-CD18, marqueur spécifique de la cellules de Langerhans féline dans son environnement
épidermique. La densité en cellules de Langerhans dans l’épiderme du chat s’établit entre 300
et 700 cellules/mm2, ce qui apparaît comme une densité faible, comparativement à celle de
l’homme, des rongeurs ou des bovins. Cette densité apparaît relativement constante d’un
individu à l’autre, mais significativement variable selon la localisation anatomique (elle est
faible au niveau de la truffe et des coussinets, et forte sur la face interne des pavillons
auriculaires) et l’âge des animaux (elle est plus importante chez les individus adultes que chez
les individus jeunes ou âgés).
Les lymphocytes du système immunitaire cutané
Dans la peau saine, les lymphocytes sont présents de façon constante mais en nombre
peu important, essentiellment à proximité des capillaires sanguins. Ce sont principalement des
lymphocytes T mémoires, qui migrent de façon sélective vers la peau : c’est le phénomène de
recirculation lymphocytaire.
34
Les kératinocytes
La différenciation de ces cellules est à l’origine de la couche cornée de l’épiderme.
Les kératinocytes sont également capables d’endocyter et de phagocyter des particules
de tailles variées. Ils possèdent en outre un rôle de production de cytokines de façon non
spécifique, lorsqu’ils sont soumis à des agressions variées.
Les mastocytes
Leur rôle dans le système immunitaire cutané est fondamental, puisqu’ils sont
capables de libérer des facteurs et des cytokines intervenant dans la réaction inflammatoire, et
également des cytokines régulatrices de cette réaction. Ils pourraient induire l’activation des
cellules endothéliales et des fibroblastes, par l’intermédiaire de l’héparine et du TGFβ.
Les fibroblastes
Localisés dans le derme, ils sont à l’origine de son architecture. Ils synthétisent en
effet plusieurs éléments formant la matrice extracellulaire du derme (collagène, élastine, acide
hyaluronique…).
Les fibroblastes synthétisent également de nombreuses cytokines : l’INFγ, l’IL-1, l’IL-
6, le GM-CSF et l’IL-8. Ils sont ainsi responsables de l’attraction et de la migration des
lymphocytes et des polynucléaires neutrophiles sur le site d’une réaction immunitaire. De
plus, ils sont capables de capter les granules mastocytaires, ce qui leur confère un rôle de
régulation des réactions immunitaires. Enfin, la captation de ces granules par les fibroblastes
s’accompagne d’une augmentation de sécrétion des collagénases, favorisant l’entrée des
cellules inflammatoires et la réparation tissulaire.
Les cellules endothéliales
L’irrigation cutanée se fait par l’intermédiaire de plexus situés dans le derme,
l’épiderme n’étant pas irrigué. Les veinules post-capillaires du plexus superficiel ont un
diamètre de 10 à 20 µm. C’est en les traversant que les cellules circulantes rejoignent la peau
saine ou enflammée.
35
Deuxième partie : les cellules de l’immunité
I. Présentation générale, morphologie, origine et rôles des différentes cellules
A. Rappel sur l’hématopoïèse
L’hématopoïèse est l’ensemble des phénomènes qui concourent à la fabrication et au
remplacement continu et régulé des cellules du sang.
1. L’hématopoïèse pré-natale
Pendant la phase embryonnaire, l’hématopoïèse débute dans la paroi du sac vitellin.
Au stade fœtal, le foie, la rate et la moelle osseuse deviennent successivement actifs, et à
partir du troisième tiers de la gestation, la moelle osseuse est le principal site de
l’hématopoïèse. En général, l’activité hématopoïétique peut être détectée chez le chat et le
chien durant la troisième semaine de vie utérine {93}.
Les cellules sanguines, qui sont d’origine mésenchymateuse, sont essentiellement
érythroblastiques. Plus tard, pendant le développement de l’embryon, des cellules
hématopoïétiques migrent dans le foie et y forment un foyer érythropoïétique. Par la suite, la
moelle osseuse, la rate, les nœuds lymphatiques et le thymus de l’embryon reçoivent des
cellules hématopoïétiques provenant du foie, et s’engagent dans l’hématopoïèse {48}.
2. L’hématopoïèse post-natale
Après la naissance, l’hématopoïèse est limitée à la moelle osseuse, alors que le foie et
la rate deviennent inactifs mais gardent un potentiel hématopoïétique. Cette hématopoïèse
extra-médullaire entre en jeu en cas d’augmentation des besoins en cellules sanguines,
généralement lors d’aplasie ou d’hypoplasie médullaire.
A la naissance et durant les premiers temps de la vie extra-utérine, la moelle de tous
les os est rouge : elle possède une activité hématopoïétique. Celle-ci diminue peu à peu, et la
moelle rouge est remplacée par de la moelle jaune, inactive. L’activité hématopoïétique ne
perdure chez l’adulte que dans la moelle des os plats : sternum, côtes, pelvis, vertèbres et
crâne, et dans l’épiphyse des os longs. Le reste de la moelle osseuse est comblé par du tissu
adipeux {93}.
L’équilibre entre production et utilisation des cellules sanguines est assuré par des
cellules souches totipotentes, indifférenciées, de la moelle osseuse. Elles sont appelées CFU-s
(Colony Forming Unit Spleen), car elles sont capables de former des colonies spléniques chez
des souris irradiées à dose sub-létale après injection de moelle isogénique.
Morphologiquement, ces cellules ressemblent à des petits lymphocytes. Elles sont la
plupart du temps au repos, et prolifèrent en réponse aux demandes en cellules sanguines de
l’organisme, sous l’effet de poïétines {76}.
Ces CFU-s ont la capacité de donner naissance à des cellules souches myéloïdes ou
lymphoïdes, qui vont s’engager de façon irréversible vers la différenciation en cellules
sanguines : les progéniteurs.
36
La nature d’un progéniteur est définie par l’aspect des colonies auxquelles ils donne
naissance lors de culture en milieu semi-solide, après ajout de facteurs de croissance {72}.
Les cellules souches myéloïdes sont multipotentes : elles sont appelées CFU-GEMM
(Colony Forming Unit – Granulocyte, Erythrocyte, Monocyte, Megacaryocyte) car elles
peuvent se différencier en chacune de ces lignées cellulaires.
Quand aux cellules souches lymphoïdes, appelées CFU-L, elles sont produites dans la
moelle osseuse et donnent des cellules souches déterminées : les cellules pré-T et les cellules
pré-B, qui sont libérées dans le torrent circulatoire. Les lymphocytes T achèveront leur
maturation dans le thymus, et les lymphocytes B dans la rate et les nœuds lymphatiques {48}.
Les cellules sanguines sont produites dans le compartiment hématopoïétique et
rejoignent la circulation sanguine en franchissant la paroi des sinus vasculaires. Les cellules
de l’adventice de cette paroi sont des cellules réticulées qui s’étendent dans les compartiments
hématopoïétiques environnants. Leurs anastomoses forment un réseau de soutien des cellules
hématopoïétiques, et entrent dans la constitution d’un microenvironnement hématopoïétique
influençant la prolifération et la différenciation des cellules souches {48}.
Ce microenvironnement est constitué par les cellules de la moelle (lymphocytes,
monocytes, macrophages, cellules endothéliales, fibroblastes, adipocytes), les produits de la
matrice extra-cellulaire, et diverses cytokines. Un système mimant ce microenvironnement et
permettant l’hématopoïèse féline in vitro a été élaboré en 1992 par M.L. Linenberger et J.L.
Abkowitz. Ce system, appelé long-term marrow culture, permet de maintenir pendant
plusieurs semaines les progéniteurs hématopoïétiques félins et donc d’étudier le rôle des
progéniteurs et des cellules du microenvironnement dans certains processus pathologiques,
tels que le FeLV {113}.
Le fSCF (Feline Stem Cell Factor) est une cytokine essentielle de
l’hématopoïèse féline : elle interagit avec d’autres cytokines pour stimuler l’entrée des
progéniteurs dans le cycle cellulaire, leur prolifération et leur différenciation {206}.
B. Les lymphocytes
On distingue deux types de lymphocytes : les lymphocytes T et les lymphocytes B.
Ces cellules sont responsables des deux aspects de la réponse immunitaire : l’immunité à
médiation humorale (lymphocytes B) et l’immunité à médiation cellulaire (lymphocytes T).
L’immunité humorale repose sur la production d’anticorps et agit essentiellement au niveau
des phases extracellulaires des infections bactériennes et virales. L’immunité cellulaire est
responsable de la lutte contre les pathogènes intracellulaires et les tissus étrangers, tels que les
greffes ou les cellules tumorales {222}.
La différenciation des lymphocytes T et B du chat peut se faire sur différents critères :
- la présence d’immunoglobulines détectables par immunofluorescence directe
et de récepteurs au complément à la surface des lymphocytes B {50},
- la formation de rosettes EAC (erythrocyte antibody complement) par les
lymphocytes B {192},
- la capacité des lymphocytes T à former des rosettes avec les érythrocytes de
cobaye {33},
- la réactivité des lymphocytes T à des mitogènes tels que la concanavaline A
et la phytohémagglutinine {163},
- leur propriétés électrocinétiques : les lymphocytes T ont une mobilité
électrophorétique plus importante que les lymphocytes B {50},
37
- la présence de marqueurs leucocytaires spécifiques : les CD (clusters of
differenciation).
1. Morphologie
Il existe deux sous-populations de lymphocytes : les petits lymphocytes et les grands
lymphocytes granuleux (LGL : large granular lymphocytes), cette différenciation se basant
plus sur les caractéristiques cytoplasmiques que sur la taille des cellules.
Chez le chat, les proportions de petits lymphocytes et de LGL présentent des
variations individuelles marquées : sur la population lymphocytaire totale, selon les individus,
entre 57 et 86% sont des petits lymphocytes, et entre 14 et 41% sont des LGL. Cependant la
proportion de LGL reste plus élevée que dans les autres espèces {4} : chez l’homme et le
chien, elle est comprise entre 5 et 15%. Les chats FIV positifs présentent un pourcentage plus
important de LGL, dû à une diminution du nombre de petits lymphocytes. Les LGL ne
seraient donc pas affectés par le FIV {202}.
Les petits lymphocytes
Ce sont des cellules arrondies de petite taille (7 à 9 µ de diamètre) avec un grand
noyau à chromatine dense et un mince anneau de cytoplasme contenant des ribosomes, parfois
de petits granules azurophiles mais très peu de lysosomes et de mitochondries. Il n’y a pas de
différence morphologique entre les lymphocytes de la lignée B et de la lignée T {93}.
Les grands lymphocytes granuleux
De taille supérieure à celle des petits lymphocytes (9-15µ de diamètre), ils ont un
cytoplasme plus abondant et possèdent de larges granules azurophiles (0,1 à 1 µm de
diamètre). Chez le chat, ces granules renferment des vésicules de 50 à 60 nm de diamètre
contenant les molécules responsables de leur activité lytique, dont deux ont été identifiées : la
perforine et la lymphotoxine {196}.
Les LGL correspondent aux lymphocytes T cytotoxiques, aux cellules NK (natural
killer cells) et aux cellules LAK (lymphokine activated killer cells).
Les lymphoblastes
Ils sont caractérisés par un ou plusieurs volumineux nucléole(s) {93}.
Les plasmocytes
Ce sont des cellules ovoïdes (plus ou moins fusiformes à proximité du noyau). Leur
noyau est excentré et dit « en écaille de tortue », du fait de la configuration particulière de la
chromatine. Il est entouré d’une zone claire juxta-nucléaire, l’archoplasme. Le cytoplasme est
basophile, il contient parfois des petites vacuoles. La richesse en réticulum endoplasmique
granuleux et le développement de l’appareil de Golgi témoignent d’une forte activité de
synthèse {26}.
2. Différenciation lymphocytaire
Tous les lymphocytes ont une origine embryologique commune (cellules
mésenchymateuses), aboutissant aux premières cellules souches immunocompétentes dans la
vésicule ombilicale. Les cellules migrent ensuite vers le foie fœtal, puis vers les organes
lymphoïdes primaires (moelle osseuse fœtale puis thymus pour les lymphocytes T à partir du
38
27-30ème
jour de gestation chez le chat, la colonisation thymique étant complète dès le 40ème
jour), et enfin jusqu’aux organes lymphoïdes secondaires (rate et nœuds lymphatiques, puis
plaques de Peyer après la naissance) {26 ; 150}.
Chez l’adulte, les lymphocytes T et B se différencient dans la moelle osseuse à partir
de cellules souches hématopoïétiques, par un stade intermédiaire commun de cellules
lymphoïdes. Ces deux lignées lymphocytaires sont caractérisées, à la différence des autres
cellules de l’organisme, par une différenciation en deux phases, centrale (dans les organes
lymphoïdes primaires, où se différencient les lymphocytes jusqu’au stade mature) puis
périphérique (dans les organes lymphoïdes secondaires, lieu de contact avec l’antigène)
{158}.
a. Phase centrale de différenciation
La phase centrale de différenciation a lieu dans le thymus pour la lignée T, dans la
moelle osseuse pour la lignée B. Au sein du microenvironnement de ces organes lymphoïdes
centraux, les cellules lymphoïdes subissent un phénomène de différenciation irréversible
caractérisée par des réarrangements de segments génétiques aboutissant à l’expression
membranaire d’un récepteur d’antigène : le TCR (T cell receptor) pour la lignée T, et le BCR
(B cell receptor) pour la lignée B.
- dans le thymus
Les LT se différencient à partir de précurseurs médullaires à l’origine de
lymphoblastes, colonisant le thymus et s’y transformant en thymocytes {158}.
Les thymocytes corticaux, cellules blastiques en division, expriment une espèce
moléculaire de TCR, le complexe CD3 et les molécules CD4 puis CD8 en faible densité. Ces
thymocytes corticaux sont en contact étroit avec des cellules épithéliales dites cellules
nourricières (« nurse cells »). Celles-ci sécrètent des hormones influençant la maturation des
lymphocytes T : la thymopoïétine et la thymuline. Des cytokines sont également nécessaires
au développement thymique des lymphocytes T : l’IL-1, l’IL-2, l’IL-4, l’IL-6 et l’IL-7 {93}.
Les thymocytes subissent dans le cortex une sélection positive par les molécules de
classe I et de classe II du CMH. L’expression membranaire des molécules CD3 et TCR
augmente.
Vers la jonction cortico-médullaire, ces thymocytes interagissent par leur TCR avec
les cellules présentatrices d’antigène. Cette étape élimine les cellules dont le TCR reconnaît
les antigènes du soi (sélection négative).
Les cellules T n’ayant pas subi de sélection positive ou ayant fait l’objet d’une
sélection négative meurent par apoptose et leurs débris sont phagocytés par les macrophages.
Ceci représente plus de 95% des cellules formées au sein du thymus {39}.
Les autres se différencient en lymphocytes T matures dans la médullaire. Ce sont des
petits lymphocytes en phase G0 portant à leur surface de façon exclusive, soit CD4, soit CD8.
Ces cellules quittent le thymus, passent dans la circulation sanguine, pour se localiser dans les
zones T dépendantes des organes lymphoïdes secondaires (zone paracorticale ganglionnaire,
zone péri-artériolaire des follicules lymphoïdes de la rate), où ils subissent les dernières étapes
de leur maturation.
- dans la moelle osseuse
Les précurseurs des lymphocytes B sont adjacents à l’endoste, et leur différenciation et
leur sélection ont lieu tandis qu’ils migrent en direction du sinus veineux au centre de chaque
cavité de l’os spongieux. Les cellules du stroma de la moelle interviennent en se liant aux
39
précurseurs des lymphocytes B et en produisant des facteurs de croissance nécessaires à la
multiplication des cellules : IFNγ, IL-1, et surtout SCF et IL-7 {93}.
La différenciation des lymphocytes pro-B en lymphocytes B se déroule en plusieurs
étapes :
- Les lymphocytes pro-B expriment à leur surface un marqueur spécifique, le CD45.
Ils prolifèrent à l’intérieur de la moelle osseuse, remplissant les espaces
extravasculaires entre les sinusoïdes, et se différencient en lymphocytes pré-B sous
l’influence de SCF (Stem Cell Factor).
- Les lymphocytes pré-B expriment le récepteur à l’IL-7, cytokine essentielle à leur
différenciation. Sous l’action de celle-ci, ils expriment CD25, le récepteur à l’IL-2,
prolifèrent et se détachent des cellules stromales. Suite à un réarrangement génique
codant pour la chaîne lourde des immunoglobulines, les lymphocytes pré-B
expriment leur récepteur. Cela induit un processus de plusieurs divisions
cellulaires menant au réarrangement génique des chaînes légères des
immunoglobulines.
- Les cellules deviennent alors des lymphocytes B immatures, qui subissent le
processus de sélection négative au cours duquel ceux d’entre eux possédant des
immunoglobulines membranaires spécifiques pour les antigènes du soi sont
éliminés par apoptose.
- La coexpression d’immunoglobulines IgD et IgM membranaires caractérise les
lymphocytes B matures. Ces lymphocytes B matures sont exportés de la moelle
osseuse vers les organes lymphoïdes périphériques (follicules lymphoïdes du
cortex des nœuds lymphatiques, pulpe blanche splénique, ou lamina propria des
muqueuses).
b. Phase périphérique de différenciation
Au terme de la phase centrale de différenciation, les lymphocytes sont matures mais
naïfs. La phase périphérique de différenciation a lieu dans les organes lymphoïdes
périphériques ; elle dépend d’un signal activateur induit par l’interaction du BCR avec
l’épitope et celle du TCR avec un peptide associé à une molécule du CMH. D’autres
molécules membranaires doivent interagir pour apporter les cosignaux nécessaires à
l’activation {158}.
Les lymphocytes T activés se différencient en lymphocytes T effecteurs, cytotoxiques
ou sécréteurs de cytokines. D’autres lymphocytes T se différencient, après activation, en
lymphocytes T auxiliaires.
Le développement des cellules T dans les organes lymphoïdes secondaires est
influencé par IL-1, IL-2, IL-4, IL-7 et IL-9 {93}.
La reconnaissance de l’antigène active les lymphocytes B, et induit leur prolifération.
Les lymphoblastes B activés se différencient soit en lymphocytes B mémoire, soit en
plasmocytes {158}.
Le développement des lymphocytes B dans les organes lymphoïdes secondaires a lieu
sous l’influence d’IL-1 et IL-6 {93}.
Au sein des organes lymphoïdes secondaires, l’activation du lymphocyte B par
l’antigène requiert la présence de lymphocytes T helpers.
Le lymphocyte B activé migre dans un follicule lymphoïde primaire et y engendre un
centre germinatif, formant ainsi un follicule lymphoïde secondaire. Le centre germinatif en
croissance repousse en périphérie les petits lymphocytes B du follicule primaire, qui vont
40
alors constituer le manteau, ou couronne périfolliculaire. Le centre germinatif se polarise en
une zone sombre contenant les centroblastes et une zone claire contenant les centrocytes. Les
centroblastes prolifèrent et perdent leurs IgD. Les gènes codant pour leurs immunoglobulines
subissent plusieurs mutations, à l’origine de changements d’affinité vis-à-vis de l’antigène.
Les centrocytes, dérivés des centroblastes, sont exposés à l’antigène présenté par les
cellules dendritiques. Ceux d’entre eux ayant des récepteurs de forte affinité pour l’antigène
poursuivent leur différenciation en cellules B mémoire ou en plasmocytes, les autres meurent
par apoptose.
La transition du lymphocyte B au plasmocyte est caractérisée par une diminution
progressive des Ig de membrane et une augmentation des Ig cytoplasmiques.
3. Rôles
a. Rôles des lymphocytes T
Les lymphocytes T interviennent dans les phénomènes d’immunité spécifique à
médiation cellulaire (cytotoxicité cellulaire, réponse d’hypersensibilité retardée, rejet de
greffes allogéniques), mais aussi dans l’immunité à médiation humorale (coopération
lymphocytes Th-lymphocytes B) {26}.
Au sein des zones T-dépendantes des organes lymphoïdes secondaires, les
lymphocytes T se différencient et acquièrent un rôle spécifique : ils deviennent régulateurs ou
effecteurs :
- Lymphocytes T régulateurs
o Lymphocytes T auxiliaires (helpers)
Ils sont porteurs du marqueur CD4.
Ce sont les lymphocytes T mémoire. Ils sont spécifiques de l'antigène, ont une durée
de vie longue, et se multiplient lors de chaque stimulation antigénique. Leur nombre croît
donc régulièrement, ce qui augmente les chances de rencontre avec l'antigène.
Une fois activé, le lymphocyte T helper va activer secondairement les autres
lymphocytes et induire leur transformation en lymphocytes effecteurs.
On distingue deux sous-ensemble de lymphocytes T auxiliaires : les LT Th1 et les LT
Th2. Ces deux populations ont des rôles bien distincts, conférés par leur capacité à sécréter
des cytokines différentes, dont les rôles sont antagonistes {39}.
Les LTh1 sécrètent l’IL-2 et l’IFNγ, ils stimulent l’activité cytotoxique des LTCD8 et
des cellules NK, la destruction de pathogènes intracytoplasmiques et la production sélective
d’anticorps d’une sous classe spécifique d’IgG.
Les LTh2 sécrètent sélectivement les interleukines 4, 6, 10 et 13. Ils jouent un rôle
dans le développement des LB et des plasmocytes, et dans la sécrétion d’IgE, d’IgA et d’une
autre sous-classe d’IgG.
o Lymphocytes T suppresseurs
Le développement de la réaction immunitaire s'accompagne de la prolifération de
lymphocytes T suppresseurs, possédant un marqueur membranaire CD8, qui agissent en
inhibant l'activation des lymphocytes T helper et des lymphocytes effecteurs. Ils contribuent à
la décroissance progressive de la réaction immunitaire.
41
- Lymphocytes T effecteurs : les lymphocytes T cytotoxiques
Ils possèdent comme les lymphocytes T suppresseurs le marqueur CD8. Leur fonction principale est la médiation de la cytotoxicité, sous l’influence des
lymphocytes Th1. Cependant, les LTCD8+ sont aussi capable de produire certaines cytokines
dont l’IL-4, l’IFN et le TGF {39}.
L’activité cytotoxique des cellules CD8+ implique la reconnaissance du peptide
endogène couplé au CMH de classe I par le TCR associé à la molécule CD3.
b. Rôles des LB
Les LB sont responsables de l’immunité spécifique à médiation humorale (synthèse et
sécrétion d’Ig), mais ils interviennent aussi dans l’immunité cellulaire.
- Les cellules B mémoire
Elles peuvent vivre plusieurs années, et sont responsables de la réponse anamnestique,
qui se déroule lors d’un deuxième contact avec un antigène {222}.
Elles peuvent ainsi être restimulées par des dépôts d’antigène persistants, associés aux
cellules dendritiques dans les tissus lymphoïdes, ou réintroduits dans l’organisme par la
vaccination ou l’exposition à des micro-organismes porteurs d’épitopes responsables de
réactions croisées {39}.
- Les plasmocytes
Les plasmocytes sont localisés dans les cordons médullaires des nœuds lymphatiques,
la pulpe rouge splénique et la lamina propria des muqueuses. Ils y ont une durée de vie limitée
(quelques jours pour les plasmocytes à IgM, deux ou trois semaines pour les plasmocytes à
IgG ou IgA) {39}.
Les plasmocytes sécrètent des anticorps de structure très voisine de celle des BCR des
lymphocytes B dont ils sont issus {93}. Un type de plasmocyte synthétise donc un type
d’anticorps. La production d’anticorps est rapide, environ 1 ou 2 minutes, et leur libération
nécessite environ 15 minutes.
c. Rôle des LGL
Les LGL sont des lymphocytes cytotoxiques. Ils jouent un rôle important dans la lutte
contre les néoplasies et les cellules infectées par des virus {26}.
La présence de vésicules au sein des granules cytoplasmiques permet la libération des
substances cytotoxiques directement au contact de la membrane de la cellule cible, sans
autolyse du LGL. Trois des molécules cytotoxiques contenues dans les vésicules ont été
identifiées : la sérine estérase , la perforine, qui conduit à la formation de pores dans la
membrane de la cellule cible, et la lymphotoxine, qui active une nucléase endogène
responsable de la fragmentation de l’ADN.
Tous les types de LGL du chat sont non spécifiques de l’antigène, et non restreints par
le CMH, contrairement à ce qui est observé dans d’autres espèces, chez qui les lymphocytes T
cytotoxiques ont une activité spécifique de l’antigène et restreinte par le CMH {196}.
Les LGL sont porteurs de CD56, CD57 {95} et CD16, qui est un récepteur de forte
affinité pour le fragment Fc des immunoglobulines. Les cellules NK peuvent reconnaître, par
42
leurs récepteurs de Fc, des cellules-cibles recouvertes d’immunoglobulines G. Elles sont alors
capables d’ADCC (antibody dependent cell toxicity), c’est à dire de cytotoxicité dirigée par
l’anticorps.
C. Les cellules présentatrices d’antigène
La plupart des antigènes doit subir une modification pour être efficacement présentée
aux LT, cela est possible grâce aux cellules présentatrices d’antigène (CPA). Ces cellules sont
issus du système des phagocytes mononucléés, avec comme représentant le plus connu les
macrophages. Mais il existe d’autres CPA comme les cellules de Langerhans, les cellules
interdigitées des nœuds lymphatiques et du thymus, constituant le système réticulo-
endothélial des organes lymphoïdes, et enfin les lymphocytes B.
Le caractère fondamental commun aux CPA est leur expression membranaire marquée
de molécules de classe II du CMH, qui ont un rôle central dans l’induction et la régulation de
la réponse immunitaire spécifique.
En effet, une fois phagocyté et digéré en petits fragments par les CPA, l’antigène est
présenté sous la forme d’une association déterminant antigénique + antigène du CMH. Ce
complexe se lie ensuite au lymphocyte T par l’intermédiaire du TCR.
1. Les cellules dendritiques
Les cellules dendritiques sont généralement caractérisées par la présence de longues
projections cytoplasmiques leur donnant un aspect étoilé.
Elles deviennent cellules voilées lors de leur migration dans la lymphe jusqu’aux
nœuds lymphatiques ; une fois dans les tissus lymphoïdes, elles deviennent cellules
dendritiques interdigitées dans les zones T des ganglions lymphatiques {38}.
Les cellules dendritiques expriment les molécules du CMH de classe II de façon très
importante et ont un rôle majeur dans la présentation de l’antigène aux lymphocytes T
auxiliaires {44}. Elles ont également la capacité de produire certaines cytokines {36}.
Les cellules de Langerhans
Les cellules de Langerhans sont des cellules dendritiques originaires de la moelle
osseuse hématopoïétique qui colonisent les épithéliums pluristratifiés de type malpighien.
Elles ont été décrites chez le chat en 1994 par Tsagarakis, et mises en évidence dans
cette espèce dans l’épiderme et dans l’épithélium des muqueuses labiale et vaginale {167}. Ce sont les CPA les plus importantes de la peau et de la barrière muqueuse {168}.
Elles sont capables d’internaliser un allergène, puis de migrer jusqu’aux zones paracorticales des nœuds lymphatiques drainants, où elles sont localisées, dans leur état de cellules différenciées (cellules dendritiques interdigitées) en contact étroit avec les LTCD4+.
Les cellules de Langerhans du chat se présentent comme des cellules dendritiques
projetant de fins prolongements cytoplasmiques entre les kératinocytes environnants.
Elles sont généralement situées en position basale (stratum basale) ou suprabasale
(stratum spinosum, voire stratum granulosum) dans les épithéliums de revêtement.
D'un point de vue ultrastructural, ces cellules semblent faciles à identifier : claires, de
morphologie villeuse et possédant un noyau encoché, elles sont dépourvues de filaments de
kératine, de desmosomes et de mélanosomes.
Les granules de Birbeck, organites ultrastructuraux observés dans le cytoplasme des
cellules de Langerhans, sont fréquents chez le chat et en tout point semblables à ceux décrits
dans d'autres espèces animales {166}.
La cellule de Langerhans du chat exprime, outre les antigènes du CMH de classe II,
43
les molécules CD18, CD1a, CD4 et CD53.
Les cellules voilées des vaisseaux lymphatiques
On les identifie dans les vaisseaux lymphatiques afférents des nœuds lymphatiques
qui drainent les territoires cutanés.
Ces cellules possèdent de longues expansions cellulaires ou "voiles", et un noyau
convoluté {36}. La microscopie électronique permet de visualiser un cytoplasme clair,
quelques ribosomes, parfois de petites vésicules, un reticulum endoplasmique granuleux
modérément développé, des mitochondries et des microfilaments, ainsi que des granules de
Birbeck. Ces cellules forment des agrégats avec les autres cellules de la lymphe .
Elles présentent en surface des antigènes de classe II du CMH, de façon bien plus
dense que les cellules de Langerhans.
Les cellules dendritiques interdigitées des nœuds lymphatiques
On identifie ces cellules dans les zones T dépendantes paracorticales des ganglions
lymphatiques (Roitt et al., 1989). Ce sont des cellules au noyau allongé et irrégulier, parfois
qualifié de "chiffoné" {36}. Leur membrane plasmique forme de fines expansions
cytoplasmiques, étroitement en contact avec celle des lymphocytes qui entourent ces cellules
(Delverdier et al., 1988).
Enfin, d'après Sugimura et al. (1990), la proteine S100 réagit avec le cytoplasme de
ces cellules chez le chien et le chat.
2. Les monocytes-macrophages
Ils appartiennent au système des phagocytes nucléés, ensemble qui comprend
également les histiocytes (tissu conjonctif), les cellules de Kupffer (foie), les ostéoclastes (os),
les chondroclastes (cartilage), les cellules mésengiales (glomérules rénaux), et la microglie
(tissu nerveux) {158}.
o Origine
Les lignées monocytaire et granulocytaire sont issues d’un précurseur médullaire
commun, dont la détermination dépend d’un facteur, le GM-CSF (granulocyte-monocyte
colony stimulating factor) {150}. La différenciation et la prolifération des précurseurs
monocytaires a ensuite lieu sous l’influence du M-CSF (monocyte specific colony stimulating
factor) {154}. De plus, l’ensemble de ces étapes est régulé par la sécrérion d’IL-3.
Dans la moelle osseuse, les cellules de la lignée monocytaire sont peu nombreuses.
Les monoblastes sont les premiers précurseurs microscopiquement reconnaissables
dans la moelle, bien qu’ils soient impossibles à différencier des myéloblastes. Les
monoblastes sont à l’origine des promonocytes ; ce sont de grandes cellules au noyau ovale,
parfois indenté, avec une chromatine réticulée ou dentelée. Ces cellules ont un cytoplasme
bleu relativement peu abondant, et peuvent être difficiles à distinguer des myélocytes ou des
métamyélocytes neutrophiles. Elles donnent ensuite les monocytes.
Les monocytes, contrairement aux granulocytes, gardent leur nucléole lorsqu’ils
deviennent matures, ce qui suggère que les monocytes matures sont capables de synthétiser de
nouveaux granules.
44
o Morphologie, phénotype
Le monocyte a une morphologie très comparable chez les espèces domestiques
communes.
Cette cellule mesure typiquement 15 à 20µ de diamètre, et son noyau est généralement
ovale, parfois indenté, excentré, avec un ou deux nucléoles. La chromatine nucléaire est
granuleuses, dentelée, avec quelques zones de condensations. Le cytoplasme, de taille
modérée, est typiquement gris-bleu et peut présenter de discrètes vacuoles, multiples et de
tailles variées. Sa texture apparaît granuleuse du fait d’un grand nombre de lysosomes et de
mitochondries {154}.
Tout comme chez le chien, le nombre de monocytes sanguins est chez le chat inférieur
à 1500/µL, ce qui correspond à moins de 5% des leucocytes circulants {149}.
Les monocytes sanguins sont des cellules relativement immatures : ils n’acquièrent
leurs capacités fonctionnelles complètes qu’au moment où ils migrent dans les tissus et se
différencient en macrophages {48} : leur taille augmente, les lysosomes et autres organites
deviennent plus abondants {222}.
Cette cytodifférenciation s’accompagne de l’acquisition d’un ensemble de propriétés
fonctionnelles telles que la cytotoxicité et la bactéricidie par production de dérivés activés de
l’oxygène et de monoxyde d’azote. La différenciation des monocytes en macrophages peut
être induite par de multiples signaux tels que des cytokines (M-CSF), des facteurs du
complément et des substances d’origine bactérienne (peptides formylés, endotoxines).
L’expression des propriétés fonctionnelles des macrophages, en particulier celle de la
bactéricidie, nécessite une étape d’activation par des médiateurs tels que le TNF et l’IFNγ.
Les macrophages ont un diamètre de 20 à 25µ et une surface irrégulière. Les
lysosomes différenciés forment des granules azurophiles dans leur cytoplasme158.
o Rôles
Une des fonctions les plus importantes des macrophages est la phagocytose. Les
macrophages constituent la première défense de l’organisme contre certains pathogènes, et
sont plus efficaces que les neutrophiles lorsque les particules à phagocyter sont de grande
taille (les particules phagocytées peuvent dépasser 1µm) : bactéries, cellules sénescentes,
particules inertes.
Ils sont capables de mobilité : margination, diapédèse, mouvements amiboïdes sur les
fibres de collagène, et ont un chimiotactisme positif pour de nombreuses substances {20}.
Des méthodes ont permis d’isoler des macrophages félins à partir du poumon, du
péritoine et de la moelle osseuse. Il a été mis en évidence que le nettoyage des pathogènes
véhiculés par le sang est pris en charge chez le chat par les macrophages intravasculaires
pulmonaires, et non par ceux de la rate ou du foie, comme chez l’homme, la souris ou le chien
{206}.
Les macrophages sont également impliqués dans la réponse immunitaire spécifique en
tant que cellules présentatrices d’antigènes. Ils augmentent l’immunogénicité des substances
phagocytées, et présentent ce matériel remanié aux lymphocytes T et B {222}.
Leur rôle sécrétoire est important : par le biais de la production d’IL-12, ils régulent
l’activité des cellules NK, par la sécrétion d’IL-1, ils activent le recrutement des neutrophiles
{206}. Le rôle sécrétoire des macrophages félins a été mis en évidence pour différentes
cytokines : la stimulation par le LPS entraîne la sécrétion de IL-1β et IL-6 par les
macrophages alvéolaires, et la sécrétion de TNFα par les macrophages péritonéaux. L’ARNm
de l’IL-6, l’IL-10, l’IL-12 et le TNFα est détectable dans les macrophages des nœuds
45
lymphatiques. Les ARNm de ces différentes cytokines sont tous présents au sein des
monocytes félins {99}.
Les macrophages sont également des constituants essentiels des granulomes, au sein
desquels ils peuvent modifier leur morphologie et devenir des cellules épithélioïdes ou bien
former des syncytiums par fusion de leurs membranes, aboutissant à des cellules géantes
multinucléées (de 50µ de diamètre) telles que les cellules de Langhans (noyaux périphériques
en couronne) ou les cellules de Müller (noyaux répartis aléatoirement) {26}.
Les macrophages jouent enfin des rôles secondaires, par exemple dans les réactions
contre les tumeurs (ils semblent avoir la capacité d’éliminer certaines cellules tumorales),
dans le contrôle de la granulopoïèse (par la production de CSA : colony-stimulating activity)
et de l’érythropoïèse (rôle dans le transport de fer aux cellules), dans la cicatrisation des plaies
et dans le remodelage osseux {222}.
3. Les lymphocytes B
Les lymphocytes B reconnaissent l’antigène par leurs immunoglobulines
membranaires, mais contrairement aux macrophages, capables de phagocyter la plupart des
substances étrangères, les cellules B ne peuvent présenter qu’un antigène {158}. Ils
internalisent le complexe BCR-Ag et le dégradent en peptides dans la voie des endosomes ;
ces peptides sont associés aux molécules de classe II du CMH et exprimés en surface de la
cellule, pour être présentés aux lymphocytes T.
D. Les autres cellules de l’immunité
1. Les cellules de soutien
Les cellules réticulaires
Les cellules réticulaires ont tout comme les cellules dendritiques folliculaires une
origine et une structure fibroblastiques. Elles forment un réseau dans les tissus lymphatiques
et synthétisent des fibres réticulées auxquelles elles sont étroitement associées. Leurs
multiples ramifications leur donnent un aspect fusiforme ou étoilé {44}.
Les cellules dendritiques folliculaires
Les cellules dendritiques folliculaires, contrairement aux autres cellules dendritiques,
ne dérivent pas de la moelle osseuse, mais sont d’origine mésenchymateuse : elles dérivent de
cellules fibroblastiques.
On trouve ces cellules dans les follicules secondaires des zones B-dépendantes des
ganglions lymphatiques et dans la rate {36}. Elles ne possèdent pas le même phénotype que
les cellules du système langerhansien : elles n’expriment pas les molécules du CMH de classe
II mais portent le marqueur CD35, ainsi que des récepteurs pour la fraction Fc des
immunoglobulines.
Les cellules dendritiques folliculaires fixent les antigènes arrivant par la lymphe
(préférentiellement sous la forme de complexes antigène-anticorps) par leurs récepteurs de C3
membranaires, sans les internaliser. Elles les présentent aux lymphocytes B, et sont
responsables de leur sensibilisation. Les antigènes peuvent persister plusieurs mois à la
surface de ces cellules.
46
2. Les granulocytes
Les granulocytes sont des cellules caractérisées par un noyau segmenté et de
nombreux granules cytoplasmiques. L’aspect de ces granulations permet de distinguer trois
types de granulocytes : les neutrophiles, les éosinophiles et les basophiles.
Les granulocytes sont principalement localisés dans trois secteurs : la moelle osseuse,
le sang et les tissus {222}.
a. La granulopoïèse
Dans la moelle osseuse, les cellules souches pluripotentes donnent des cellules
bipotentes, appelées CFU-GM (Colony Forming Unit-Granulocyte/Macrophages).
Celles-ci, sous l’influence de l’IL-3 et de GM-CSF (Granulocyte Macrophage Colony
Stimulating Factor), sont à l’origine des progéniteurs des lignées granulocytaire et
monocytaire.
La production de cellule de la lignée granulocytaire dépend de feedbacks positifs (G-
CSF : granulocyte colony stimulating factor {58}) ou négatifs (chalones produites par les
granulocytes neutrophiles).
Les différents stades de maturation de la lignée myéloïde sont les suivants :
myéloblaste, promyélocyte, myélocyte (stade à partie duquel on peut observer les trois types
de granulations neutrophiles, éosinophiles ou basophiles), métamyélocyte et granulocyte.
b. Les granulocytes neutrophiles
La formule leucocytaire des carnivores est de type neutrocytaire, c’est-à-dire dominée
en nombre par les neutrophiles. Ceci de façon moins marquée chez le chat que chez le chien.
L’inversion de la formule sanguine, c’est à dire le moment où le pourcentage de neutrophiles
devient plus important que celui de lymphocytes, se produirait entre la quatrième et la
douzième semaine de vie chez le chat {68}.
Les granulocytes neutrophiles du chat représentent 60 à 70% des leucocytes du sang (3
à 6000/µL) {158}.
Maturation
Dans la moelle osseuse, le promyélocyte devient myélocyte neutrophile sous
l’influence d’IL-8 et d’une substance appelée neutrophil releasing activity, ou encore
leucocytosis inducing factor, dont la production est augmentée sous l’action des endotoxines
{9}
Morphologie
Selon la morphologie du noyau on distingue les formes immatures (noyau réniforme
ou en bande) et les formes matures, à noyau segmenté, qui représentent plus de 95% des
neutrophiles circulants chez l’animal sain {158}.
Le neutrophile mûr du chat mesure de 6 à 9 µ de diamètre. La cellule est arrondie,
avec une membrane lisse. Le noyau occupe une place importante dans la cellule ; il est
enroulé sur lui-même, avec une membrane irrégulière. Il compte entre 2 et 4 lobes. La
47
chromatine du noyau présente des zones très condensées et des petites zones plus claires
{68}.
Le cytoplasme, gris très clair, présente de très fines granulations rosées, beaucoup plus
fines chez le chat que chez les autres espèces.
Si l’on retrouve les granules primaires et secondaires observés chez l’homme et le
lapin, les granules tertiaires n’ont pas été observés chez le chat. Cependant, le neutrophile
félin possède un troisième type de granule, formé plus tardivement, qui n’a pas été décrit chez
les autres espèces (Fittschen et al., 1988).
Rôles
La première fonction des neutrophiles est de tuer et digérer les organismes qui
envahissent le corps. Ce sont donc des cellules-clé des premières étapes de la réponse
inflammatoire {38}. Ils remplissent ce rôle essentiellement dans les tissus, ce qui est leur est
permis par leur capacité de quitter le sang pour gagner les tissus.
Les neutrophiles libérés par la moelle osseuse ont une demi-vie dans le sang de six à
dix heures. Généralement ils quittent le sang de façon aléatoire, cependant le temps passé
dans le torrent circulatoire leur permet d’acquérir certaines capacités nécessaires pour remplir
leur rôle dans les tissus. Il est possible que chez l’animal sain, les cellules les plus âgées
quittent le sang prioritairement aux cellules plus jeunes.
Les neutrophiles sanguins se partagent en deux groupes : le pool marginé et le pool
circulant. Chez le chat il y a environ trois fois plus de neutrophiles marginés que de
neutrophiles circulants. Les échanges sont possibles entre les pools circulants et marginés,
mais il semble que les neutrophiles marginés continuent à mûrir, et acquièrent des capacités
d’élimination des substances étrangères plus importantes que les cellules du pool circulant.
Les neutrophiles marginés adhèrent aux cellules endothéliales. Ils passent dans les
tissus par chimiotactisme pour différentes substances. Cela peut-être des produits
bactériens (lipides membranaires, peptides formyl-méthionylés), des facteurs produits lors de
l’activation du complément (C5a, C3a), des produits du système de la coagulation, des
prostaglandines, l’AMP cyclique, des fragments d’IgM ou de collagène, ou encore des
produits libérés par des cellules mourantes. On comprend donc qu’un grand nombre de
réactions est susceptible d’attirer les neutrophiles vers les microorganismes ou les tissus lysés.
Une fois le neutrophile sur les lieux, il doit reconnaître la substance à détruire.
L’opsonisation est le processus qui permet de reconnaître un objet comme étranger. Pour cela,
l’objet est recouvert d’opsonines : ce sont des facteurs du complément et des
immunoglobulines. Les opsonines les plus importantes sont le C3b et l’IgG. Le neutrophile
possède des récepteurs par l’intermédiaire desquels il se lie aux opsonines et donc à l’objet
étranger.
La phagocytose est permise par l’invagination de la membrane du neutrophile, qui
forme un phagosome autour de la substance phagocytée. Les granules azurophiles du
neutrophile fusionnent avec le phagosome pour former un phagolysosome, ce qui permet aux
substances antimicrobiennes contenues dans les granules (lysosozyme, hydrolases neutres et
acides, protéines cationiques, collagénase, lactoferrine) de détruire et digérer partiellement la
substance étrangère.
Les intermédiaires réactionnels créés par la consommation d’oxygène lors de la
phagocytose peuvent également endommager le matériel phagocyté puis les tissus
environnants lors de leur libération. Enfin, les neutrophiles peuvent également libérer des
métabolites de l’acide arachidonique, amplifiant l’inflammation.
Après la libération du contenu du phagolysosome dans le milieu extracellulaire, le
neutrophile est phagocyté et dégradé par les macrophages. Les neutrophiles ayant migré dans
48
les tissus mais n’ayant pas participé à la réaction antimicrobienne meurent au bout de
quelques jours par apoptose.
c. Les granulocytes éosinophiles
Différenciation
La différenciation du promyélocyte en myélocyte éosinophile a lieu sous l’influence
de l’eos-CSF (eosinophil colony stimulating factor) et d’IL-5. Le myélocyte éosinophile du
chat est reconnaissable à la forme en navette des granulations cytoplasmiques, qui sont de
couleur brunâtre {76}.
L’éosinophile issu de la moelle osseuse est recruté et activé sous l’influence d’IL-5 et
de nombreux autres facteurs cellulaires : les éotaxines (ce sont des β chémokines produites
par les monocytes et les lymphocytes T), ou encore l’histamine, les métabolites de l’acide
arachidonique, et des fragments du complément.
L’augmentation du nombre d’éosinophiles s’accompagne également d’une
modification de leurs récepteurs membranaires et de leur métabolisme {49}.
Morphologie
Chez le chat, les éosinophiles représentent environ 4% des leucocytes, ce qui
correspond à 400 à 600 éosinophiles par mm3 {17}.
Les éosinophiles ont une taille comparable ou très légèrement supérieure à celles des
neutrophiles. Leur noyau est également segmenté, mais les différents segments sont moins
bien délimités que ceux du noyau du neutrophile. Il contient une chromatine violet foncé
{154}.
Le cytoplasme est bleu pâle, avec de multiples granules orangés. Ceux du chat,
d’environ 0,5x1µ, sont typiquement en forme de baguette et remplissent tout le cytoplasme
{156}.
Rôles
Les granules des éosinophiles stockent des protéines telles que la MBP (major basic
protein), l’EPO (eosinophil peroxydase), l’ECP (eosinophil cationic protein). Ces protéines
exercent des activités cytotoxiques et cytolytiques, et leur libération est induite par les IgG1,
les IgG3, les IgA et les IgE {158}.
Les éosinophiles synthétisent par ailleurs un ensemble de médiateurs lipidiques tels
que des prostaglandines (PGE2) ou des leucotriènes (LTC4), puissants médiateurs
spasmogènes et vaso-actifs capables d’amplifier certaines réactions inflammatoires {17}.
Ils synthétisent également des cytokines, notamment l’IL-5, qui agit de façon
autocrine.
Les éosinophiles sont capables de phagocytose (bactéries, champignons, complexes
immuns), mais sont moins efficaces que les neutrophiles. Ils peuvent en revanche détruire des
particules de taille trop importante pour être phagocytées (parasites) par dégranulation
extracellulaire suite à l’interaction entre l’anticorps ou le complément lié à la cible et les
récepteurs Fcγ, Fcε ou C3b de l’éosinophile {222}.
Les éosinophiles ont également pour fonction de moduler et de limiter dans l’espace la
réponse inflammatoire. Pour cela, ils neutralisent les substances inflammatoires telles que
l’histamine et phagocytent les immuns complexes. Dans la réaction inflammatoire, les
éosinophiles sont essentiellement situés en périphérie ; cet encerclement leur permet de
contenir la réaction, par différentes actions : neutralisation des médiateurs diffusant du centre
49
de la lésion, inactivation des substances libérées par dégranulation des mastocytes (histamine)
et production de prostaglandines inhibant la dégénération des mastocytes {38}.
d. Les granulocytes basophiles
Différenciation
Dans la moelle osseuse, les promyélocytes s’engagent dans la lignée basophile sous
l’influence de diverses cytokines, en particulier l’IL-4, l’IL-5 et l’IL-9 {217}. La
différenciation terminale des mastocytes a lieu sous l’action du MGF (mast cell growth factor)
(Zsebo et coll, 1990){72}.
Dans la moelle, la maturation du métamyélocyte basophile en granulocyte basophile à
noyau en bande puis à noyau segmenté nécessite environ 2,5 jours. Les basophiles relargués
dans le sang y restent quelques heures avant de migrer dans les tissus, où ils peuvent vivre
plusieurs semaines {155}.
Morphologie
Les basophiles sont rarement observés dans le sang périphérique des animaux
domestiques : ils représentent moins de 1% des leucocytes du sang {158}.
Leur taille est comparable ou un peu plus importante que celle des neutrophiles (8 à 10
µ de diamètre), et leur cytoplasme est violet clair. Le noyau est segmenté « en trèfle », mais
moins que celui du neutrophile mature. Le granulocyte basophile du chat peut facilement être
confondu avec un monocyte {154}.
Les basophiles présentent des granulations de diamètre variable. Elles sont rondes,
indistinctes, bleu lavande chez le chat, et beaucoup plus nombreuses que chez le chien {155}.
Les mastocytes sont exclusivement tissulaires : on les trouve dans les tissus
conjonctifs et les muqueuses {38}.
Ils sont de taille équivalente à celle des basophiles. Leur noyau est rond ou ovale, et
peut être partiellement masqué par de nombreux granules violets {155}.
Rôles
Les granules des basophiles et des mastocytes contiennent un important panel des
médiateurs de l’inflammation (histamine et héparine, entre autres) {222}.
Les basophiles et les mastocytes possèdent des récepteurs membranaires de haute
affinité pour les IgE. L’agrégation de ces récepteurs par l’intermédiaire des IgE liés à un
antigène multivalent entraîne leur dégranulation et la synthèse de médiateurs néoformés
(prostaglandines et leucotriènes, cytokines).
Ces cellules jouent donc un rôle essentiel dans les mécanismes d’hypersensibilité
immédiate et dans les réactions d’allergie mettant en jeu les Ac de classe IgE.
3. Les plaquettes et les cellules endothéliales
Les plaquettes
Les plaquettes jouent un rôle essentiel dans l’inflammation. Elles libèrent des
médiateurs solubles de l’inflammation, des substances vasoactives comme la sérotonine, et
interviennent dans la régulation des neutrophiles {121}.
50
Les plaquettes sont produites dans la moelle osseuse, par fragmentation cytoplasmique
des mégacaryocytes. Elles sont ensuite libérées dans le torrent circulatoire, où elles ont une
durée de vie de 3 à 7 jours chez le chien et le chat.
Chez le chat, le nombre de plaquettes circulantes est de 300 à 800000 par µL. Leur
volume moyen est jusqu’à deux fois plus important que chez le chien {157}.
Il existerait un pool splénique de plaquettes chez le chat.
Les cellules endothéliales
Elles ont un rôle sécrétoire : elles synthétisent des interleukines (IL-1, IL-10, TNFα,
GM-CSF…), mais aussi des facteurs chimiotactiques et des prostaglandines.
Elles expriment également à leur surface des adressines responsables de l’adhésion des
neutrophiles et donc de leur accumulation sur un site inflammatoire.
Enfin les cellules endothéliales permettent le trafic des lymphocytes entre le torrent
circulatoire et les tissus grâce à l’interaction de leurs récepteurs de surface avec ceux des
lymphocytes.
51
II. Caractérisation phénotypique des différentes cellules : les antigènes leucocytaires
A. Récepteurs pour l’antigène
1. Le récepteur des cellules T ou TCR
Les lymphocytes T sont caractérisés par des récepteurs, apparentés aux
immunoglobulines, appelés TCR (T cell receptor). Chaque lymphocyte T porte un seul type
de récepteur, présent à plusieurs milliers d’exemplaires à sa surface {115}.
Le TCR est un hétérodimère formé par l’association de chaînes polypeptidiques
appelées α et β, appartenant à la superfamille des immunoglobulines.
Ces chaînes sont impliquées dans la reconnaissance de l’antigène. Le TCR est associé
de façon non covalente au complexe moléculaire CD3 (composé des chaînes CD3γ, CD3δ,
CD3ε et CD3ζ), qui assure la transduction du signal provoqué par l’interaction TCR-antigène.
La transduction du signal nécessite également en surface du lymphocyte T la présence des
molécules CD4 ou CD8, qui interagissent respectivement avec le CMH de classe II et de
classe I.
La chaîne α du TCR est une glycoprotéine acide de 40 à 60 kDa tandis que la chaîne β
est une glycoprotéine basique de 40 à 50 kDa.
Ces deux chaînes comportent des régions variables (V) et constantes (C). La jonction
entre les régions V et C est codée par un gène de jonction (J) et, dans le cas de la chaîne β
seulement, par un gène de diversité (D). Le réarrangement génique des segments V, D et J
pendant la maturation des lymphocytes T est à l’origine de la grande variété du répertoire de
TCR {188}.
Chacune des chaînes est constituée de quatre domaines fonctionnels codés par des
exons distincts {15} :
- La région V, amino-terminale, comporte de 102 à 119 acides aminés. Elle contient
deux résidus cystéine formant un pont disulfure à l’intérieur de la chaîne, responsable
du repliement de la protéine en structure tertiaire. Les régions Vα et Vβ constituent le
site de fixation de l’antigène.
- La région C est constituée de 138 à 179 acides aminés. Elle contient également un
résidu cystéine mais cette fois-ci impliqué dans la formation d'un pont disulfure reliant
les deux chaînes.
- La région C est prolongée par un domaine transmembranaire, composé de 20 à 24
acides aminés à prédominance hydrophobe. Celui-ci assure l’ancrage membranaire des
chaînes ainsi que leur association au complexe CD3.
- Enfin, l'extrémité carboxy-terminale de chaque chaîne est une queue cytoplasmique
longue de 5 à 12 acides aminés.
Plus de 90% des TCR sont des récepteurs αβ, les autres sont constitués de chaînes γ et
δ.
Il existe plusieurs espèces moléculaires de récepteurs γδ selon la chaîne γ exprimée :
les chaînes γ1 sont associées à la chaîne δ par un pont disulfure. Les chaînes γ2 sont associées
de manière non covalente à la chaîne δ et ont une longueur variable {158}.
Les récepteurs γδ permettent la reconnaissance directe de l’antigène, tandis que les
récepteurs αβ reconnaissent uniquement les peptides présentés en association avec le CMH.
52
Les gènes des régions constantes des chaînes α (gène TRAC), γ (gène TRGC) et δ
(gène TRDC) du TcR félin ont été clonés et séquencés {27}.
Le gène TRAC compte 381 paires de bases. C’est le moins conservé, avec une
séquence d’acides aminés présentant 50,9% d’homologie avec celle de l’homme, et 51,8%
avec celle de la souris.
TRDC compte 418 paire de bases, sa séquence d’acides aminés a une homologie de
60,5 et 58,9% avec celles de l’homme et de la souris.
TRGC, qui compte 554 paires de bases, est le gène le plus conservé : la séquence
d’acides aminés codée présente une homologie de 65,1% avec celle de l’homme, et de 71,4%
avec celle de la souris. Cette homologie est forte pour le premier exon, mais plus limitée pour
le second, du fait de la plus grande taille de cet exon chez le chat que chez l’homme et la
souris.
Les gènes codant pour les parties constantes du TcR félin sont localisés sur le
chromosome B3 pour TRAC et TRDC, et sur le chromosome A2 pour TRGC et TRBC (gène
codant pour la partie constante de la chaîne β) {27}.
La région variable de la chaîne γ du TCR félin a été caractérisée {126}. La longueur
du segment V (TCRG V) est estimée à 116 acides aminés (348 nucléotides), celle du segment
J (TCRG J) à 16 acides aminés (48 nucléotides).
La comparaison de plusieurs segments V a permis d’établir trois familles, sur la base
de l’homologie de leurs séquences nucléotidiques, chaque famille regroupant des segments V
présentant au moins 80% d’homologie. Ces familles ont été arbitrairement appelées TCRG
Vγ1, TCRG Vγ2 et TCRG Vγ3, elles ne correspondent pas aux familles définies chez
l’homme et la souris.
2. Le récepteur des cellules B ou BCR
Le BCR est composé d’une immunoglobuline de surface associée de manière non
covalente à un hétérodimère formé de protéines transmembranaires Igα (CD79a) et Igβ
(CD79b) {69 ; 152}.
L’immunoglobuline possède la même structure que les anticorps solubles, mais
possède en plus une région transmembranaire, formée d’une vingtaine d’acides aminés
hydrophobes, ainsi qu’une très courte région cytoplasmique.
Elle est constituée de deux chaînes lourdes et deux chaînes légères. Les deux chaînes
lourdes sont identiques, elles peuvent être de 5 types : α, δ, γ, ε ou µ. Elles sont associées par
des ponts disulfures aux deux chaînes légères, également identiques, de type κ ou λ.
Chez l’homme, le rapport κ/λ est de 70/30. Chez le chat, tout comme chez le chien, le
cheval et le bœuf, les chaînes λ sont majoritaires. Ainsi au sein des amygdales de chat, le
rapport κ/λ est de 8/92 {8}.
La partie N-terminale de l’immunoglobuline, constituée de l’association des domaines
variables de la chaîne lourde et de la chaîne légère, forme le site de reconnaissance de
l’antigène.
Au cours de la maturation des lymphocytes B, le phénomène de réarrangement
aléatoire affecte la synthèse des chaînes légère et lourde. La synthèse du domaine variable de
chaque chaîne implique un gène V (de diversité), un gène D (de diversité, uniquement pour
les chaînes lourdes), et un gène J (de jonction). Le hasard regroupe une copie de chaque gène.
53
Pour la chaîne lourde, à ce domaine s'ajoute le gène codant pour la partie constante,
différent pour chaque classe d’immunoglobulines. Le nombre de domaines constants varie en
fonction de la classe de l’immunoglobuline {107}.
Les molécules Igα et Igβ sont nécessaires à l'expression membranaire des Ig de
surface, et responsables de la transduction du signal induit par l’agrégation des BCR suite à la
fixation de l’antigène.
Elles présentent une partie N-terminale extracellulaire, un domaine transmembranaire
et une queue cytoplasmique. Leurs domaines extracellulaires respectifs sont liés par un pont
disulfure.
Les chaînes α et β possèdent dans leur région intra-cytoplasmique un motif nommé
ITAM (Immune Receptor Tyrosine-based Activation Motif), responsable de la transduction
du signal.
Comme le TCR, le BCR est capable de fixer les antigènes présenté par les CPA, mais
également les antigènes solubles. En revanche, il ne réagit pas aux épitopes associés au CMH.
La liaison BCR-Ag est facilitée par les molécules invariantes exprimées à la surface
membranaire du lymphocytes B. Si l'antigène est répétitif, plusieurs BCR d'un même
lymphocyte B peuvent s’y lier.
Après reconnaissance et liaison à l'antigène par le domaine variable de
l’immunoglobuline, l'agrégation des BCR par des antigènes multivalents met en contact les
séquences ITAM phosphorylées des Ig α et β avec des protéines tyrosine kinases
cytoplasmiques. Il s’en suit l’activation du lymphocyte B et sa prolifération en cellules
effectrices sécrétrices d’immunoglobulines spécifiques de l’antigène ou en cellules mémoire.
Le BCR est également indispensable à la fonction de cellule présentatrice de
l’antigène du lymphocyte B. En effet, l'agrégation des BCR permet l'internalisation des
complexes BCR-Antigène et la présentation de l'antigène sous forme de peptides aux
lymphocytes T.
54
B. Le complexe majeur d’histocompatibilité
1. Définition
Le CMH, Complexe Majeur d’Histocompatibilité, est un ensemble de gènes très
polymorphes qui conditionnent la compatibilité tissulaire entre individus. La région
chromosomique du CMH code pour plusieurs glycoprotéines, qui sont exprimées à la surface
des cellules de l’organisme. Ces protéines, appelées les antigènes du CMH, sont divisées en
trois classes.
Les antigènes de classe I et de classe II sont impliqués dans les mécanismes de
reconnaissance du soi et du non-soi, tandis que la classe III est un groupe plus hétérogène de
protéines, incluant certains composants du complément.
Le CMH félin, également appelé FLA (Feline Leucocyte Antigen), a été perçu dans un
premier temps comme inefficace car peu polymorphe du fait de la difficulté d’obtenir des
anticorps cytotoxiques lors de gestation ou de transfusion chez le chat (étude de Pollack et al.,
1982).
Néanmoins, une étude de Winkler et al, en 1989, portant sur des greffes de peau entre
différents chats, a montré la capacité de l’organisme félin a produire des anticorps
cytotoxiques, et par là même le polymorphisme du CMH félin {209}.
2. Les antigènes de classe I et II du CMH félin
a. Les molécules de classe I
Structure
La molécule de classe I féline est une association de deux protéines. La chaîne lourde
ou chaîne α est une glycoprotéine de 45 kDa associée de façon non covalente à une β2
microglobuline de 12 kDa.
La chaîne α est composée d’une séquence leader de 24 acides aminés, de trois
domaines extracellulaires α1 (90 acides aminés), α2 (92 acides aminés) et α3 (92 acides
aminés), d’un domaine transmembranaire hydrophobe de 31 acides aminés et d’un domaine
cytoplasmique de 34 acides aminés {218}. La chaîne α est polymorphe. Ce polymorphisme
est concentré sur 3 ou 4 régions localisées au niveau des domaines α1 et α2, le reste de la
molécule présentant peu de variations.
L’étude cristallographique des molécules de classe I a montré que les domaines α1 et
α2 constituent une plate-forme, formée en son plancher par huit feuillets β plissés, en haut
desquels se trouvent deux hélices α.
Cette structure forme un sillon de 57 acides aminés, qui est le site de reconnaissance
de l’antigène. En effet, des peptides endogènes composés de huit à dix acides aminés et issus
de la dégradation des protéines synthétisées par la cellule se fixent à ce sillon et sont ainsi
présentés ainsi aux cellules immunitaires {220}.
La β2 microglobuline est codée par une région autre que celle du CMH. Elle est
constituée d’un seul domaine extracellulaire et sert probablement à stabiliser la structure de la
molécule de classe I. Elle n’est pas polymorphe.
55
Distribution cellulaire et rôle
Les molécules de classe I sont ubiquistes : elles sont présentes sur la plupart des
cellules nucléées de l’organisme, en particulier sur les cellules immunitaires telles que les
lymphocytes T et B et les cellules dendritiques.
Le polymorphisme, localisé essentiellement au niveau du site de reconnaissance de
l’antigène, permet une reconnaissance dite « dégénérée » d’un grand nombre de peptide
endogènes différents.
Les molécules de classe I sont reconnues par le récepteur des lymphocytes T
cytotoxiques CD8+ : ce sont les antigènes de l’histocompatibilité à proprement parler, qui
entraînent la lyse des cellules étrangères. Les LT CD8+ reconnaissent deux signaux :
l’antigène endogène (d’origine virale le plus souvent) exprimé sur la membrane plasmique de
la cellule infectée, et l’antigène de classe I.
b. Les molécules de classe II
Ces antigènes étaient initialement définis par des réactions immunologiques cellulaires
telles que la réaction leucocytaire mixte {189}. Il a ensuite été démontré que ces antigènes de
classe II pouvaient, tout comme les antigènes de classe I, être définis par des anticorps.
Structure
La molécule de classe II est un hétérodimère αβ, ces deux chaînes étant associées de
façon non covalente. Ainsi, l’hétérodimère DR est constitué d’une chaîne α et d’une chaîne β,
toutes deux codées par un ou plusieurs gènes situé dans la région de classe II
La chaîne α, d’un poids moléculaire de 35 kDa, est constituée d’une séquence leader
de 25 acides aminés, de deux domaines extracellulaires α1 (84 acides aminés) et α2 (107
acides aminés), d’un domaine transmembranaire de 23 acides aminés et d’un domaine
cytoplasmique de 15 acides aminés.
La chaîne β, d’un poids moléculaire de 30 kDa, est constituée de la même façon : une
séquence leader de 29 acides aminés, deux domaines extra-cellulaires β1 (95 acides aminés)
et β2 (104 acides aminés), un domaine transmembranaire de 23 acides aminés et un domaine
cytoplasmique de 16 acides aminés {218}.
Les molécules de classe II présentent également un site de reconnaissance de
l’antigène. Il s’agit d’une structure en forme de creuset identique au site de reconnaissance
des molécules de classe I. Ce site est formé par les domaines α1 et β1.
Bien que des zones polymorphes aient été observées sur les chaînes DRA, aucune de
ces mutations ne concerne le domaine α1, qui reste monomorphe. En revanche, le domaine β1
de la molécule DRB s’avère hautement polymorphe dans la région comprenant le site de
reconnaissance de l’antigène{206}.
56
Distribution cellulaire et rôle
Les protéines du CMH II permettent la présentation et la reconnaissance des peptides
exogènes, endocytés, de 12 à 24 acides aminés. Ces antigènes de classe II sont reconnus par
les lymphocytes auxiliaires CD4+ (lymphocytes T helpers) : ce sont des antigènes de surface
intervenant dans la coopération cellulaire et l’induction de la réponse immunitaire.
Les LT CD4+ reconnaissent deux signaux : l’antigène exogène et la molécule du
CMH II.
Les molécules de classe II sont typiquement présentes sur les cellules de l’immunité :
elles sont localisées sur les membranes des lymphocytes B de façon constitutive et sur les
lymphocytes T activés. Elles sont également présentes sur les membranes cellulaires des
macrophages et des cellules dendritiques.
Ceci est valable chez de nombreuses espèces, dont l’homme et la souris. Chez le chat
(ainsi que chez le chien, le porc et le cheval), des analyses par immunoprécipitation ont
montré que les lymphocytes au repos présentaient également les molécules du CMH II.
Cependant, chez les chats récemment infectés par le FIV, et chez les infectés
chroniques par le FeLV, on observe une élévation persistante du nombre de LTCD4+ et de
LTCD8+ exprimant le CMH II. Ainsi malgré un niveau d’expression basal du CMH II sur les
cellules T félines, cette expression peut s’élever suite à une activation de celles-ci.
En réalité, certaines molécules du CMH II sont exprimées sur toutes les cellules T,
tandis que d’autres ne sont exprimées que s’il y a activation {206}.
3. Organisation génique du CMH félin
Les gènes du CMH sont transmis selon une loi mendélienne simple et sont exprimés
de façon codominante.
L’ensemble des gènes d’un même CMH porté par un même chromosome constitue un
haplotype. Chaque individu possède un haplotype paternel et un haplotype maternel. Par
ailleurs, chaque haplotype est également exprimé, de sorte que les cellules possèdent à la fois
des antigènes paternels et maternels. {63}
Les gènes de classe I et II ont été clonés et localisés sur le chromosome félin B2q11,
dans une région proche du centromère. Afin de détecter ces gènes, certains gènes de classe I
et II des CMH humain et murin ont été utilisés comme sondes moléculaires.
La quasi-totalité des gènes qui spécifient les molécules d’histocompatibilité sont
réunis sur un segment chromosomique unique, qui s’étend sur plusieurs millions de
nucléotides et comporte les gènes d’histocompatibilité, intercalés entre de nombreux autres
loci.
L’organisation générale du CMH est conservée chez les mammifères : il comporte
trois régions, une première abritant les gènes de classe I, une seconde abritant les gènes de
classe II, et la troisième, entre les deux premières, abritant les gènes de classe III {24}.
a. Les gènes de classe I
Dans la région des gènes de classe I, il existe chez le chat au moins deux loci FLA-A
et FLA-B qui présentent un polymorphisme important, équivalent à celui du locus HLA-A
{87}. Les gènes de classe I seraient au nombre de 10 à 20 chez le chat {218}.
57
Ces gènes sont organisés en huit exons : un exon leader codant pour un peptide de
transfert transmembranaire, un exon pour chacun des domaines extracellulaires polymorphes
α1 et α2, un pour le domaine extracellulaire α3, un pour la partie transmembranaire et enfin
trois exons codant pour les domaines cytoplasmiques. Chaque gène de classe I code donc pour
un antigène du CMH exprimé à la surface cellulaire (chaîne α polymorphe).
b. Les gènes de classe II
Ils sont au nombre de 44, dont 31 semblent s’exprimer. Le CMH félin de classe II
s’étend sur 758291 paires de bases {219}.
Les molécules de classe II sont codées par la région FLA-D, elle même subdivisée en
sous-régions. Les chaînes α et β des antigènes de classe II sont codées l’une et l’autre par ces
gènes. Ainsi, les gènes codant pour une chaîne α sont désignés par la lettre A tandis que les
gènes dont le produit est une chaîne β sont désignés par la lettre B.
Plusieurs loci de classe II ont été identifiés (DRA, DRB, DPA, DPB, DNA, DOB). Le
CMH félin contient vraisemblablement un minimum de deux loci DRA et de 3 loci DRB.
Le gène DRA semble être monomorphe tandis qu’il existe un polymorphisme
important des gènes DRB. Il existe 66 allèles DRB (Kuwahara et al.).
La recherche de loci DQA et DQB par sonde moléculaire s’est avérée infructueuse :
les résultats semblent montrer que le chat domestique possède des gènes DQA et DQB très
divergents des gènes humains correspondants {206}.
De même, il ne reste qu’une relique des gènes DP : les pseudogènes DPA et DPB
{219}.
Au sein du locus correspondant pour les molécules de classe II se trouvent également
des gènes codant pour un transporteur de peptides (TAP) et pour les composants d’une
organelle appelée protéasome (LMP). Ces protéines sont impliquées dans l’apprêtement et le
transport de peptides associés aux molécules de classe I.
58
C. Autres molécules de surface : les CD
Les principaux antigènes leucocytaires félins sont désignés sous le nom de classe de
différenciation ou CD (cluster of differenciation), précédés de la lettre « f » pour « félin ».
fCD1
Chez l’homme, trois isoformes de CD1 ont été mises en évidences : CD1a, CD1b et
CD1c, différant les unes des autres par leur poids moléculaire et leur distribution. Toutes trois
sont exprimées en association avec une β2 microglobuline, et forment, comme les molécules
de classe I et de classe II du CMH, une famille de molécules présentatrices d’antigène.
Un homologue félin du CD1 a été caractérisé grâce à un anticorps monoclonal murin,
Fe15F4 {116 ; 212}. Celui-ci précipite chez le chat deux molécules de 49 et 14kDa, cette
dernière étant la β2 microglobuline. Il réagit avec un antigène exprimé :
- par les thymocytes corticaux,
- par des cellules dendritiques de la médulla thymique, du paracortex des ganglions
lymphatiques et des zones marginales de la pulpe blanche de la rate,
- et par les cellules de Langerhans dans les épithéliums pluristratifiés.
Le poids moléculaire de cette molécule et sa distribution ont permis de la caractériser
comme l’homologue féline de CD1a. Elle est très similaire au CD1a de l’homme.
Le nombre de thymocytes exprimant CD1a ainsi que l’intensité de l’expression de cet
antigène décroît avec l’âge du chat, sans doute du fait de l’involution de la corticale thymique.
Les thymocytes exprimant fortement CD1a sont le plus souvent CD4+CD8+, tandis
que les thymocytes montrant une faible expression de CD1a coexpriment soit CD4 soit CD8,
voire aucun des deux.
fCD2
La molécule CD2, également appelée LFA-2 (leucocyte function-associated antigen
2), est une glycoprotéine de la superfamille des immunoglobulines exprimée chez l’homme à
la surface des lymphocytes T, des cellules NK, des monocytes et des thymocytes {125}.
Sur les cellules T, elle remplit deux fonctions : adhésion à la cible ou aux cellules
présentatrices d’antigène, et transduction du signal, en association avec la molécule CD3.
Dans le thymus, elle entre également en jeu durant la sélection thymique.
Le principal ligand du CD2 est la molécule CD58, qui est largement distribuée sur les
cellules hématopoïétiques et non hématopoïétiques. Cette liaison est à l’origine de la
formation de rosettes avec les érythrocytes de mouton (porteurs de CD58) par les
lymphocytes T humains.
L’ADNc de l’homologue féline du CD2 a été cloné {181}. Il s’agit d’une séquence de
1008 nucléotides codant pour un peptide signal de 19 acides aminés, une région
extracellulaire de 203 acides aminés, une région transmembranaire de 23 acides aminés et une
région cytoplasmique de 110 acides aminés.
La séquence d’acides aminés féline présente respectivement 57%, 48%, 46% et 57%
d’homologies avec les séquences de l’homme, du rat, de la souris et du cheval. Le plus haut
59
degré d’homologie est observé pour la région cytoplasmique, responsable de l’activation
lymphocytaire.
L’élaboration d’un anticorps monoclonal spécifique du fCD2, SKR2, a permis
d’étudier sa distribution. Le fCD2 est exprimé par les lymphocytes T, les monocytes et les
cellules lymphoïdes en culture. La plupart des lymphocytes périphériques félins CD5+ ou
CD3ε+ correspondent aux lymphocytes CD2+. De même, la quasi-totalité des lymphocytes
CD4+ ou CD8α+ du chat sont également positifs pour le fCD2.
Les cellules CD2+ félines forment des rosettes avec les érythrocytes humains, et la
formation de ces rosettes est inhibée par les anticorps monoclonaux anti-fCD2. Cette liaison
se fait probablement par le biais du CD58 humain. Le fCD2 conserve en effet 10 des 12
résidus du CD2 humain nécessaires à la liaison de celui-ci au CD58.
fCD3
La molécule CD3 est associée au TCR de manière non covalente. Elle remplit deux
rôles majeurs : elle permet l’assemblage et l’expression en surface de la cellule du complexe
TCR-CD3, et elle est responsable de la transduction cytoplasmique du signal généré par la
fixation de l’antigène.
Chez l’homme, il existe quatre chaînes polypeptidiques invariantes CD3-γ, CD3-δ,
CD3-ε et CD3ζ. Elles s’assemblent en paires, et chaque complexe TR-CD3 semble constitué
d’un hétérodimère αβ et d’au moins un exemplaire de chaque paire γε, δε et ζζ. L’assemblage
de ce complexe s’effectue au niveau du réticulum endoplasmique {115}.
Les anticorps anti-CD3 humains se fixent de façon similaire dans les nœuds
lymphatiques et les amygdales chez le chat et l’homme. Chez le chat, tous les thymocytes de
la médulla et du cortex thymiques réagissent avec ces anticorps.
La fréquence de cellules CD3+ semble plus élevée chez le chat que chez l’homme
{95}.
Chez le chat, seule la molécule CD3ε a été caractérisée {131}. Il s’agit d’ une protéine
transmembranaire de 25 kDa, codée par une séquence de 606 paires de bases. Elle comprend
quatre régions : un peptide signal, et trois domaines extracellulaire, transmembranaire et
cytoplasmique.
L’homologie entre la chaîne féline et les chaînes canine, porcine et murine et humaine
est respectivement de 63,4% 63%, 61,1% et 61%.
Les domaines extracellulaires présentent une forte variabilité selon les espèces, ce qui
pourrait expliquer la difficulté à obtenir des anticorps anti-CD3ε par réaction croisée.
En revanche, la région cytoplasmique présente une forte homologie entre les
différentes espèces. Le domaine cytoplasmique du CD3ε félin conserve plusieurs motifs
polypeptidiques, dont le motif ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation),
indispensables à la transduction du signal et à la régulation de l’expression du complexe TCR-
CD3.
60
fCD4
Un anticorps monoclonal, Fel7, réagit avec l’homologue félin du CD4 {3}.
Celui-ci est exprimé par la plupart des thymocytes matures, 14% des splénocytes, 39%
des cellules des nœuds lymphatiques, 25% des lymphocytes sanguins et moins de 2% des
cellules de la moelle osseuse. Les lymphocytes CD4+ constituent la sous-population
lymphocytaire majoritaire des tissus lymphoïdes périphériques : Fel7 marque 33,9% des
lymphocytes félins {42}.
Environ 65% des thymocytes félins expriment à la fois CD4 et CD8, tandis que 15%
sont CD4+CD8-, 5% sont CD4-CD8+ et 15% sont CD4-CD8- {3}.
Il existe des variations dans la distribution de CD4 selon les espèces. Ainsi
l’expression de CD4 est restreinte chez le chat aux LT helpers et à leurs précurseurs
thymiques, ainsi qu’aux cellules dendritiques, tandis que la distribution du CD4 humain
s’étend également aux monocytes, aux polynucléaires éosinophiles et aux plaquettes. Chez le
chien, le CD4 est fortement exprimé par les polynucléaires neutrophiles. Enfin tandis que les
macrophages de l’homme et du rat expriment CD4, ceux du chat, tout comme ceux de la
souris ou du poulet sont CD4- {19}.
Le CD4 félin est une protéine de 65 kDa comportant une région intracellulaire, une
région transmembranaire et quatre domaines extracellulaires appartenant à la superfamille des
immunoglobulines.
L’ADNc correspondant présente une analogie de 72% avec son homologue canin, et
de 58% avec son homologue humain {51}. Le second domaine extracellulaire du chat et du
chien diffère de celui de l’homme et des autres espèces par la présence d’une région riche en
sérine {108}.
L’anticorps Fel7 dirigé contre le CD4 félin bloque la prolifération des cellules T
induite par la concanavaline A, ce qui a également été observé chez l’homme et les oiseaux
{3}.
De même, tout comme chez l’homme, le traitement des cellules T aux PMA (phorbol
myristate acetate) induit la phosphorylation et la diminution de l’expression de CD4 {2}.
fCD5
Chez l’homme, l’antigène CD5 est une glycoprotéine de 67kDa exprimée par toutes
les cellules T et à plus faible concentration par une sous-population de cellules B normales et
malignes.
Chez le chat, un anticorps monoclonal d’isotype IgG1 spécifique de l’homologue félin
du CD5 a été produit (FE1.B11) {2}.
Il réagit avec une glycoprotéine transmembranaire monocaténaire de 72kDa présente
sur 90% des thymocytes, 60% des cellules dans les nœuds lymphatiques, 20% des
splénocytes, 45% des cellules mononucléées sanguines et moins de 5% des cellules de la
moelle osseuse.
Tous les lymphocytes CD4+ et CD8+ du chat expriment le CD5, ainsi qu’une sous-
population de lymphocytes circulants CD4-CD8-IgM-, ce qui indiquerait que le CD5 peut
également être exprimé par les lymphocytes Tγδ dans le sang périphérique {145}.
61
fCD7
Le CD7 humain est une glycoprotéine de 40kDa appartenant à la superfamille des
immunoglobulines. C’est une des molécules apparaissant le plus précocement au cours du
développement des cellules T. Elle est exprimée par 85 à 90% des cellules T périphériques, et
par la plupart des cellules NK.
La présence de ce marqueur définit des sous-ensembles aux propriétés fonctionnelles
distinctes au sein des populations de lymphocytes CD4+ et CD8+. De plus, la perte de
l’expression du CD7 par les lymphocytes néoplasiques est une caractéristique du mycosis
fongoïde et du lymphome T cutanéomuqueux.
L’ADNc du CD7 félin a été récemment cloné {88}. Il s’agit d’une séquence de 630
nucléotides présentant 64,8% et 68,3% d’homologie avec les séquences nucléotidiques
humaine et murine. Elle code pour une séquence de 210 acides aminés qui présente quant à
elle 47,7% d’homologie avec celle du CD7 humain et 52,9% avec celle du CD7 murin.
La protéine féline est constituée d’une séquence leader de 23 acides aminés, un
domaine extracellulaire de 125 acides aminés, un domaine transmembranaire de 23 acides
aminés, et un domaine cytoplasmique de 39 acides aminés.
fCD8
Un anticorps monoclonal, FT2, préparé contre les thymocytes félins et réagissant avec
une sous-population de lymphocytes T présentant une activité cytotoxique a permis
d’identifier l’homologue félin du T8/Leu-2 humain et du Ly-2 murin.
Il s’agit d’une molécule constituée de deux sous-unités de 38 et 31 Kda.
Elle est exclusivement exprimée par les lymphocytes T. Elle est ainsi exprimée par
76% des thymocytes, 15% des cellules mononucléées périphériques, 14% des splénocytes et
1% des cellules de la moelle osseuse {100}.
Le CD8 humain est un hétérodimère constitué de deux molécules α et β liées par un
pont disulfure. Chez le chat ces deux chaînes ont également été mises en évidence et
caractérisées.
Le CD8 félin est exprimé sous la forme d’un hétérodimère αβ par les lymphocytes T
CD3+TCRαβ et sous la forme d’un homodimère αα par les lymphocytes T CD3+TCRγδ et
par les cellules NK {184}.
La chaîne codant pour la chaîne α féline a été isolée et séquencée {147}.
Elle code pour un polypeptide de 239 acides aminés, présentant une homologie
importante avec ses homologues humain (65,6%) et bovin (62,3%), particulièrement dans les
régions transmembranaire et cytoplasmique. La plus forte homologie est observée entre les
séquences leader féline et humaine (76,1%). Les résidus cystéines sont conservés chez ces
trois espèces, de même que le motif cys-lys-cys-pro, site de liaison d’une tyrosine kinase.
Le popypeptide félin ne présente pas de site de N-glycosylation, ce qui suggère que la
molécule féline est, tout comme son homologue humaine, O-glycosylée.
La chaîne β appartient à la superfamille des immunoglobulines. Elle est composée
d’un domaine extracellulaire de 114 acides aminés, avec une région V et une région J, lié à la
membrane par un peptide de connexion. La région transmembranaire compte 26 acides
aminés, elle se poursuit par une région cytoplasmique de 20 acides aminés {148}.
62
Le CD8β félin présente une forte identité avec son homologue humain (71,2%),
particulièrement pour la région J (91,7%) et le domaine transmembranaire (84,6%).
Le rôle du CD8β est encore mal connu. Son domaine extracellulaire jouerait un rôle
dans l’amplification de la production de l’interleukine 2.
Comme chez la souris et l’homme, l’expression de la chaîne β du CD8 félin requiert
celle de la chaîne α {184}.
La réactivité des différentes anticorps dirigés contre le CD8 félin a été étudiée {184}.
Ainsi, les anticorps 2D7, 10C7, 12A3 et 3.357 sont spécifiques du CD8α, tandis que FT2 est
spécifique du CD8β et que vpg9 reconnaît un épitope constitué par le complexe αβ.
La réactivité de ces anticorps ne diffère que sur un point : les anticorps spécifiques de
CD8α réagissent de façon deux fois plus importante que les autres avec les splénocytes félins,
ce qui laisse supposer l’existence d’une population de lymphocytes T CD8α+β- dans la rate.
Chez l’homme, une population de lymphocytes T CD8α+β- a été mise en évidence parmi les
lymphocytes circulants, ce qui n’est pas le cas chez le chat. La réponse immune mettant en jeu
les lymphocytes T CD8+ serait donc différente chez ces deux espèces.
fCD9
CD9 appartient à la superfamille des protéines transmembranaires 4 (TM4SF),
protéines qui interviennent dans l’initiation de signaux contrôlant la prolifération cellulaire.
Elle est exprimée de façon importante par les cellules B dans les premières phases de
leur développement et par les plaquettes. Elle est associée sur la membrane cellulaire aux β1
intégrines et participe à la régulation de la motilité cellulaire {179}.
Un anticorps monoclonal du CD9 humain, J5, testé par immunofluorescence indirecte
sur différents tissus félins (sang, moelle osseuse, rate, thymus) réagit avec les granulocytes,
les monocytes et les macrophages thymiques, mais pas avec les lymphocytes {83}.
Un anticorps monoclonal spécifique de l’homologue félin du CD9, l’anticorps vpg15,
a été mis au point. Il permet de bloquer l’infection par le virus d’immunodéficience félin
(FIV).
L’ADNc codant pour le fCD9 a été cloné {208}. Sa séquence nucléotidique présente
86,6% d’homologie avec celle du CD9 bovin, 89,1% avec celle du CD9 humain et 84,5%
avec celle du CD9 murin. La séquence d’acides aminés codée présente également une forte
homologie avec les séquences bovine (90,7%), humaine (95,1%) et murine (93,8%).
La molécule féline possède un poids moléculaire de 25 kDa. Elle diffère par l’absence
d’un site de N-glycosylation sur la première section extracellulaire, caractéristique commune
aux CD9 des autres espèces.
Le fCD9 exprimé par des cellules humaines ou murines est reconnu à la fois par vpg15
(qui est un anticorps conformation-dépendant) et par un anticorps monoclonal spécifique du
CD9 humain, le FMC56. Ceci montre que la protéine codée et exprimée à la surface de la
cellule possède la même conformation que le fCD9 natif.
En revanche, vpg15 reconnaît le CD9 humain lorsqu’il est exprimé par des
fibroblastes murins, mais pas lorsqu’il est exprimé par des cellules épithéliales humaines.
L’épitope reconnu par vpg15 est donc bien présent sur le CD9 humain, mais il serait sensible
à des modifications post-traductionnelles spécifiques de l’espèce ou du tissu.
63
fCD10
CD10 est une glycoprotéine membranaire de type II de la famille des
métalloendopeptidases. Cette molécule est largement distribuée dans les tissus des
mammifères, particulièrement sur les membranes des cellules épithéliales des bordures en
brosse de l’intestin et dans les reins. Elle est également exprimée par les progéniteurs des
lignées B et T, dont elle régule la différenciation {77}.
Un anticorps monoclonal (J5) dirigé contre le CD10 humain a été testé par
immunofluorescence indirecte sur différents tissus félins : sang, moelle osseuse, rate et
thymus. J5 réagit avec les cellules myéloïdes sanguines, médullaires et spléniques, en
particulier avec les granulocytes {83}.
fCD11 et fCD18 Ce sont les intégrines leucocytaires, également appelées β2 intégrines.
fCD11a (hétérodimère CD11a/CD18 = LFA-1)
L’hétérodimère CD11a/CD18 est exprimé par tous les types de leucocytes. Il permet
l’adhésion cellulaire et l’activation endothéliale en se liant aux molécules ICAM-1 (CD54) et
ICAM-2 (CD102).
Lors d’infection par le FIV, on observe au sein des lymphocytes CD8+ une
augmentation de l’expression de CD11a. L’expression de CD11a est en effet plus importante
sur les lymphocytes CD8+ activés que sur les lymphocytes CD8+ naïfs {183}.
fCD11b (hétérodimère CD11b/CD18 = Mac-1)
Cet hétérodimère est fortement exprimé par les monocytes, ainsi que par les
granulocytes neutrophiles {16}.
Un anticorps anti-CD11b canin, CA16.3E10 présente une réaction croisée avec le
CD11b félin. Il réagit fortement avec les monocytes et les granulocytes, ainsi qu’avec moins
de 5% des lymphocytes {18}. Il réagit également avec environ 75% des cellules dendritiques,
et plus de 96% des macrophages félins {187}.
fCD11d (CD11αTM)
Un anticorps dirigé contre le CD11d canin, CA11.8H2, présente une réactivité croisée avec le
CD11d félin {18}.
fCD18
Le CD18 appartient à la superfamille des intégrines.
Les anticorps 60.3 et MHM23, anticorps anti-chaîne β du CD18 humain (également
appelé LFA1 : leucocyte function antigen 1), réagissent fortement avec la majorité des
cellules myéloïdes félines, et de façon plus faible avec les cellules lymphoïdes félines,
particulièrement dans le thymus {83}.
L’anticorps MHM23 marque également chez le chat des cellules possédant des
granules de Birbeck, correspondant aux cellules de Langerhans, qui sont donc CD18+ chez le
chat, tout comme chez l’homme {166}.
64
L’anticorps monoclonal CA1.4E9 anti-CD18 canin présente également une réactivité
croisée avec les leucocytes félins : il se fixe sur 50 à 95% des granulocytes, 70 à 90% des
lymphocytes, et 90 à 100% des monocytes {18}.
L’homologue félin du CD18 est une molécule de 95 kDa {83}.
fCD13
La molécule CD13 est plus connue sous le nom d’aminopeptidase N. C’est une
protéine de 150 à 160 kDa, qui sert de récepteur aux coronavirus chez l’homme, le porc et le
chat.
Il s’agit d’une métalloprotéase qui se lie au zinc par un motif d’acides aminés très
conservés, appelé motif HELAH.
Elle se présente sous la forme d’un dimère à la surface des cellules épithéliales du rein,
de l’intestin et du tractus respiratoire, des granulocytes, des monocytes, des fibroblastes, des
cellules endothéliales, des péricytes cérébraux de la barrière hémato-méningée et sur la
membrane synaptique des neurones.
Outre son rôle de récepteur, cette protéine a un rôle de clivage des peptides liés au
CMH II et participe à la dégradation des neurotransmetteurs dans les jonctions synaptiques.
La séquence de l’aminopeptidase N féline (fAPN) a été déterminée {205}.
Elle présente 78% d’homologie avec l’aminopeptidase N humaine (hAPN), et 77%
avec l’ampinopeptidase porcine (pAPN). C’est une protéine constituée de 967 acides aminés,
avec une queue cytoplasmique N-terminale de 9 acides aminés, un domaine transmembranaire
de 23 acides aminés, et un domaine extra-membranaire de 935 acides aminés.
Il a été démontré que la fAPN peut servir de récepteur pour les coronavirus du
sérogroupe I non seulement du chat (virus de la péritonite infectieuse féline, coronavirus
entéritique félin), mais également du porc (virus gastroentéritique porcin, coronavirus
respiratoire porcin), du chien et de l’homme (HcoV-229E) {197}.
fCD14
Le CD14 entre en jeu dans divers mécanismes, dont la reconnaissance de divers
ligands bactériens (lipoprotéines, peptidoglycanes, lipopolysaccharides…) en association avec
des toll-like receptor, et la phagocytose {16}.
C’est un marqueur des monocytes. Il est également exprimé par les cellules
dendritiques et les macrophages félins {187}, tout comme chez les autres mammifères.
A ce jour, aucun anticorps monoclonal dirigé contre le CD14 canin ou félin n’a été
développé. En revanche, un anticorps monoclonal anti-CD14 humain, Tük4, présente une
réaction croisée avec le CD14 de nombreuses espèces dont le chat {22}. De même, un
anticorps monoclonal, CAM36A, dirigé contre le CD14 des ruminants, présente une réaction
croisée avec le CD14 félin. Il fixe environ 40% des monocytes du chat {18}.
65
Récepteurs pour le Fcγ : fCD16 (FcγRIIIA), fCD32 (FcγRII) et fCD64 (FcRI)
Chez l’homme, les récepteurs pour le fragment Fc des IgG (FcγR) sont divisés en trois
classes : FcγRI (CD64) est un récepteur de forte affinité, tandis que FcRII (CD32) et FcγRIII
(CD16) sont des récepteurs de faible affinité.
Des récepteurs pour d’autres classes d’anticorps ont été caractérisés chez l’homme,
comme le FcRε2 (CD23) pour l’IgE.
Les cellules cytotoxiques du chat possèdent des FcγR (Tompkins, 1983). Cependant, il
n’existe pas d’anticorps monoclonaux spécifiques de ceux-ci.
Le FcγRIII humain est une glycoprotéine de 50-80 kDa codée par deux gènes
fortement homologues, FCGR3A et FCGR3B. Le FcγRIIIA est une protéine exprimée par les
cellules NK et un sous-ensemble de monocytes et macrophages, tandis que le FcγRIIIB est
exprimée par les polynucléaires.
Le FcγRIIIA est un complexe transmembranaire multimérique nécessaire à la
médiation de l’ADCC.
L’ADNc de l’homologue félin du FcγRIIIA (CD16) a été isolé et séquencé {134}.
Il s’agit d’une séquence de 747 nucléotides codant pour une séquence de 249 acides
aminés présentant une homologie de 63,6, 61,4 et 45,2% avec celles des FcγRIIIA humain,
bovin et murin.
Le domaine extracellulaire félin présente une faible homologie avec celle de ces trois
espèces, tandis qu’un motif cytoplasmique de 8 acides aminés (Leu-Phe-Ala-Val-Asp-Thr-
Gly-Leu), qui permettrait les interactions avec des molécules accessoires, est très conservé.
Chez le chat cependant, on observe la substitution d’un acide aminé au sein de ce motif.
Par ailleurs, il n’a pas encore été démontré la présence d’un homologue félin du
FcγRIIIB.
fCD20
Il existe deux types d’anticorps monoclonaux dirigés contre le CD20 humain : BLA-
36 (anticorps anti-CD20cy) se lie à des épitopes cytoplasmiques du CD20, tandis que B-ly1 se
lie à des épitopes extracellulaire.
A l’exception des plasmocytes, le BLA-36 se fixe chez l’homme sur les cellules B à
tous les stades de leur développement, à partir des cellules pro-B. Il se fixe également sur les
cellules de Langerhans, les macrophages et les cellules réticulaires interdigitées.
B-ly1 marque quant à lui les cellules B des centres germinatifs et du manteau des
nœuds lymphatiques et les cellules réticulaires folliculaires.
BLA-36 présente une réaction croisée pour les homologues du CD20 canin et félin.
Dans ces espèces, l’anticorps se fixe sur les cellules du centre germinatif et du
manteau des follicules lymphoïdes, sur quelques lymphocytes et immunoblastes du
paracortex, ainsi que sur des cellules réticulaires interdigitées et certains granulocytes et
macrophages sinusaux.
B-ly1, en revanche, présente une réaction croisée uniquement avec le CD20 félin. Il
réagit avec les cellules du centre germinal et du manteau des nœuds lymphatiques, ainsi
qu’avec des lymphocytes et des immunoblastes isolés du paracortex.
66
fCD21
Cette molécule est un marqueur des cellules B, elle est exprimée à leur surface dès
l’expression des immunoglobulines membranaires, et disparaît lors de l’activation des cellules
B.
Un anticorps monoclonal spécifique contre l’homologue félin du CD21, Fe2.8F9,
réagit avec une molécule de 145-160 kDa exprimée par une sous-population de lymphocytes
B dans le sang périphérique, par les cellules B dans les follicules lymphoïdes et par des
cellules dendritiques dans le centre germinatif des follicules dans les tissus périphériques
{211}.
Un anticorps monoclonal anti-CD21 humain présente une réactivité croisée avec
l’homologue du CD21 félin, de même que l’anticorps monoclonal CA2.1D6, anti-CD21
canin, qui réagit avec 15 à 40% des lymphocytes félins {18}.
fCD22
CD22 est un marqueur des cellules B matures.
Un anticorps monoclonal spécifique contre l’homologue félin du CD22 (Fe2.9F2) a
permis d’étudier sa distribution {211}. Il s’agit d’une molécule de 135 kDa exprimée par une
sous-population de lymphocytes B dans le sang périphérique et par les cellules B dans les
follicules lymphoïdes des tissus lymphoïdes périphériques.
L’anticorps monoclonal anti-CD22 humain présente une réactivité croisée avec
l’homologue félin du CD22.
fCD25
CD25 correspond à la chaîne α du récepteur à l’IL-2, la chaîne β ayant été identifiée
comme le CD122.
Cette molécule est un marqueur de l’activation des cellules T, et un marqueur indirect
des lymphocytes T CD4+ régulateurs.
Les lymphocytes T CD4+CD25+ constituent en effet une population possédant un rôle
important dans la tolérance du soi : ils luttent contre l’activation et la prolifération des
lymphocytes T CD4+ et CD8+ auto-réactifs ayant échappé à la sélection négative thymique.
Leurs fonctions immunosuppressives interviennent également dans la régulation de la réponse
immunitaire aux pathogènes microbiens {201}.
Les lymphocytes CD25+ ont un comportement particulier face à l’infection par le
virus du FIV : les lymphocytes CD25+ tout comme les lymphocytes CD25- sont sensibles à
l’infection, mais seuls les lymphocytes CD25+ ont la capacité de répliquer le virus en
présence d’IL-2. De plus, les lymphocytes CD25+ sont relativement résistants aux signaux
inducteurs de l’apoptose. Ces deux caractéristiques suggèrent que les lymphocytes
CD4+CD25+ représentent un réservoir pour l’infection par le FIV {96}.
Il existe un anticorps monoclonal spécifique de la chaîne α du récepteur félin à l’IL-2 :
9F23 {142}. Un anticorps monoclonal anti-IL-2R humain présente également une réaction
croisée avec le fCD25. Il a permis d’étudier l’expression du récepteur à l’IL-2 chez le chat :
18 à 22% des lymphocytes périphériques félins expriment ce récepteur {91}.
67
fCD26
La transduction du signal par le complexe TCR-CD3 requiert l’intervention de
molécules accessoires. CD26 est une de ces molécules participant à l’activation des cellules T.
Chez l’homme, CD26 est une glycoprotéine de 110 kDa exprimée à la surface des
lymphocytes T CD4+ et CD8+ activés. Elle possède une activité enzymatique de dipeptidyl
peptidase IV.
L’ADNc codant pour l’homologue félin du CD26 a été isolé et séquencé {135}.
Il code pour une séquence de 765 acides aminés présentant 88,0 et 82,3% d’homologie
avec les séquences humaine et murine.
Le CD26 félin possède le motif Gly-X-Ser-X-Gly en position 627-631, motif
caractéristique de la famille des dipeptidyl peptidases IV, ce qui suggère que le CD26 félin
possède également cette activité.
fCD28 et fCD152 (CTLA-4)
CD28 et CTLA-4 sont deux récepteurs des molécules accessoires B7 (CD80 et CD86),
appartenant à la superfamille des immunoglobulines.
CD28 est une glycoprotéine spécifique des cellules T, exprimée sous la forme d’un
hétérodimère sur la plupart des lymphocytes T CD4+ et CD8+ au repos, tandis que CD152
n’est exprimé que sur les lymphocytes CD4+, CD8+ et CD28+ activés {31}.
Chez l’homme, CD28 est exprimé par environ 95% des lymphocytes CD4+ et 70%
des lymphocytes CD8+.
Il a été démontré que l’interaction CD28/B7 constitue un cosignal induisant la
prolifération des cellules T, la production d’IL-2 et l’augmentation du niveau d’expression des
récepteurs à l’IL-2.
CTLA-4 joue un rôle opposé : c’est un inhibiteur de l’activation des cellules T et de la
prolifération des cellules T induite par CD28.
Les ADNc du CD28 et du CTLA-4 félins ont été clonés {29 ; 136}. Celui de CD28
code pour une séquence de 221 acides aminés, celui de CTLA-4 pour une séquence de 223
acides aminés.
Les deux protéines sont composées d’une séquence signal, un domaine extracellulaire
incluant un domaine Ig V-like, un domaine transmembranaire et un domaine cytoplasmique.
CTLA-4 est la plus conservée des deux molécules : sa séquence d’acides aminés
présente 88,8%, 87,4% et 77,6% d’homologie avec respectivement celles du lapin, de
l’homme et de la souris, contre 83,3%, 79,1% et 70,6% pour celle de CD28. Son domaine
cytoplasmique, en particulier, est identique à 100% avec celui des autres mammifères.
En revanche, bien que ces molécules soient des corécepteurs, la comparaison de leurs
séquences chez le chat ne révèle que 27,1% d’homologie.
Le domaine Ig V-like et la queue cytoplasmique sont les sites les mieux conservés, ce
qui indique l’importance de leurs rôles. Dans les deux cas, le motif Met-Tyr-Pro-Pro-Pro-Tyr
est conservé au sein du domaine Ig V-like ; il serait nécessaire à la liaison aux molécules B7.
68
Dans le domaine cytoplasmique se trouve le motif responsable de la liaison à la
phosphatidylinositol 3-kinase ; la fixation de celle-ci serait à l’origine d’un second signal
régulant la croissance cellulaire.
fCD31 (PECAM-1)
Cette molécule, également appelée PECAM-1 (platelet-endothelial cell adhesion
molecule-1) ou endoCAM (endothelial cell adhesion molecule-1), est une glycoprotéine
membranaire de 130 kDa exprimée à la surface des plaquettes et des leucocytes, et aux
jonctions intercellulaires des cellules endothéliales. Elle joue un rôle important dans la
migration trans-endothéliale des neutrophiles.
Un anticorps anti-PECAM-1 humain présente une réaction croisée avec le PECAM-1
félin {128}. Il réagit avec les cellules endothéliales des vaisseaux myocardiques félins, et
avec les polynucléaires neutrophiles.
fCD34
CD34 est une molécule de surface exprimée par les cellules souches hématopoïétiques.
Son degré d’expression diminue au cours de la différenciation cellulaire et n’est plus
détectable sur les cellules matures.
L’homologue félin du CD34 a été cloné {216}.
L’ARNm félin compte environ 2600 paires de bases, sa taille est comparable à celle de
ses homologues humain, canin et murin. Chez les quatre espèces, les séquences correspondant
aux domaines intracellulaire et transmembranaire sont bien conservées, celle du domaine
extracellulaire l’est beaucoup moins.
Le fCD34 est une protéine fortement glycosylée de 98 kDa environ, qui est exprimée
par les cellules de tissus très vascularisés : le cerveau particulièrement, ainsi que la rate, le
coeur, les testicules, le thymus, et, plus faiblement, le foie.
fCD35
Chez l’homme, le CD35 correspond au récepteur au C3b. Il est exprimé par les
granulocytes, les monocytes et les lymphocytes.
L’anticorps anti-CD35 humain To5 présente une réactivité croisée avec l’homologue
du CD35 félin, qui présente une distribution tissulaire similaire à celle du CD35 humain {1} :
l’anticorps réagit avec des cellules des centres germinatifs des noeuds lymphatiques et avec
des cellules dans la corticale et la médullaire du thymus. Il réagit avec 68% des lymphocytes
périphériques félins.
fCD45
Cette molécule, appelée leukocyte common antigen, est exprimée par tous les
leucocytes et leurs précurseurs. Son domaine intracellulaire est impliqué dans la régulation de
l’activation des lymphocytes B et T.
69
Chez l’homme, quatre isoformes ont été mises en évidence : CD45RA, CD45RB,
CD45RC et CD45RO. Leur poids moléculaire est compris entre 180 kDa (CD45RO) et 220
kDa (CD45RA). CD45RA et CD45RO identifient respectivement les cellules T naïves et les
cellules T mémoire.
Un anticorps monoclonal murin, WC45A, présente une réaction croisée avec le CD45
félin {86} : il réagit avec une série de molécules de poids moléculaire variable, compris entre
180 et 220 kDa. Il réagit avec 98% des lymphocytes du sang, des nœuds lymphatiques, de la
rate et du thymus, ainsi qu’avec les granulocytes et les monocytes périphériques. Les
lymphocytes des nœuds lymphatiques expriment toutes les isoformes, tandis que les
lymphocytes du thymus expriment essentiellement CD45RO.
fCD45RA Un anticorps monoclonal murin, mAb755, présente une réactivité croisée pour
l’homologue félin de CD45RA {60}. Il réagit avec 60% des cellules de la moelle osseuse
féline, et avec 80% des leucocytes périphériques, essentiellement avec les cellules
mononucléees.
L’expression de CD45RA est âge-dépendante pour les lymphocytes T : chez les chats
de 2 à 9 mois, 57,7% des lymphocytes T CD4+ et 75,3% des lymphocytes CD8+ sont
CD45RA+, ces valeurs tombent à 19,0 et 56,8% chez des chats de plus de quatre ans.
En revanche, tous les lymphocytes B des nœuds lymphatiques et périphériques
réagissent avec mAb755, quel que soit l’âge de l’individu.
fCD56
Cette molécule, également appelée N-CAM (neural cell adhesion molecule), est un
membre de la superfamille des immunoglobulines. Elle intervient dans les interactions
d’adhésion cellulaire homotypique dans les tissus nerveux et musculaires.
Chez l’homme, il existe trois isoformes de 120, 140 et 180 kDa. CD56 est exprimé par
10 à 15% des lymphocytes, dont une majorité de cellules NK, c’est pourquoi il est utilisé
comme un marqueur des cellules NK. Les lymphocytes T et les cellules NK exprimant CD56
possèdent une activité cytotoxique non restreinte par le CMH.
L’ADNc de l’homologue félin du CD56 a été cloné et séquencé {132 ; 133 ; 182}. Il
s’agit de l’homologue de l’isoforme de 140 kDa.
La séquence clonée compte 2538 paires de bases et code pour une séquence de 846
acides aminés présentant une homologie de 97,3%, 94,4% et 87,8% avec celles de l’homme,
du rat et du poulet.
Cette séquence correspond à une molécule de 93,2 kDa, divisée en quatre
régions primaires : un peptide signal, une région extracellulaire, une région transmembranaire
et une région cytoplasmique. La région extracellulaire est composée de cinq domaines
similaires d’une centaine d’acides aminés, semblables aux domaines des immunoglobulines.
Chacun comporte deux résidus cystéine (conservés chez l’homme, le rat et le poulet) séparés
par une cinquantaine d’acides aminés.
Il existe un anticorps monoclonal spécifique du fCD56, SZK1.
70
fCD63
CD63 est également appelé lysosome-associated membran protein-3. Chez l’homme,
il est utilisé pour la détection des plaquettes activées in vitro et in vivo, et comme marqueur
de l’activation des basophiles lors de phénomènes allergiques.
Il existe un anticorps monoclonal, 3A9, reconnaissant l’homologue félin du CD63.
L’ADNc du fCD63 a été isolé et séquencé {170}. Il compte 717 paires de bases et
présente 88,7% d’identité avec son homologue humain.
La séquence d’acides aminés du CD63 est très conservée chez les mammifères. Celle
du fCD63 présente 89,9% d’identité avec celle du CD63 humain et 78,6% avec celle du CD63
murin.
fCD80 et fCD86
CD80 et CD86, parfois appelés B7-1 et B7-2, appartiennent à la superfamille des
immunoglobulines. Elles sont exprimées par la plupart des cellules présentatrices d’antigène.
L’activation initiale des lymphocytes T requiert des signaux activateurs générés par
l’interaction des molécules B7 sur les CPA avec la molécule CD28 sur le lymphocyte T. A
l’inverse, l’interaction des molécules B7 avec l’antigène CTLA-4 (CD152) entraîne la
suppression de l’activité des cellules T.
Les ADNc des homologues félins de CD80 et CD86 ont été isolés et séquencés {30 ;
137}.
Celui de CD80 code pour une séquence de 292 acides aminés, celui de CD86 pour une
séquence de 329 acides aminés. Ces deux séquences ne présentent que 26,8% d’identité.
Les deux molécules présentent deux domaines Ig-like au sein de leur région
extracellulaire.
Leurs séquences d’acides aminés ont été comparées avec celles d’autres mammifères.
La séquence la plus proche de celle de fCD80 est celle du CD80 bovin, avec 63,3% d’identité.
fCD80 présente par ailleurs 56,3% d’homologie avec le CD80 humain et 43,6% avec le CD80
murin.
fCD86 présente 57% d’homologie avec le CD86 humain, 43,6% avec le CD86 murin.
La séquence la plus proche du fCD86 est celle du CD86 porcin.
Pour les deux molécules, la région la moins conservée est la queue cytoplasmique. Les
régions les plus conservées sont les régions extracellulaires, plus précisément le domaine Ig
V-like pour le fCD86 et le domaine Ig C-like pour le fCD80.
Des ARNm codant pour des formes solubles de CD80 et CD86 ont été mis en
évidence chez le chat, tout comme chez l’homme, le chien et la souris {215}.
fCD103
CD103, également appelé intégrine αE, appartient à la sous-famille des intégrines β7.
Chez l’homme, il est exprimé par les lymphocytes des muqueuses gastro-intestinale,
génito-urinaire et respiratoire. Il est responsable au sein de ces tissus des interactions entre
cellules T et cellules épithéliales. Le seul ligand connu de l’intégrine αE est la E-cadhérine.
71
Deux anticorps monoclonaux spécifiques (Fe7.1B8 et Fe7.2D8) ont permis de mettre
en évidence l’homologue félin de l’intégrine αE {213}. Ils précipitent une sous-unité de
180kDa (αE) et une sous-unité de 120kDa (β7).
Dans l’intestin grèle du chat, l’intégrine αE est exprimée par 70% des lymphocytes
intra-épithéliaux et 37% des lymphocytes de la lamina propria. Elle est également exprimée
de façon éparse dans les autres tissus lymphoïdes.
Cette distribution présente des similarités avec la distribution de l’intégrine αE
humaine, cependant, chez l’homme, les lymphocytes intra-épithéliaux αE sont
majoritairement CD8+, alors que ceux du chat sont pour 33% d’entre eux CD4-CD8-.
Contrairement à ce qui a été observé chez l’homme et la souris, l’intégrine αE n’est
pas exprimée par les thymocytes félins.
L’ADNc de l’homologue félin de l’intégrine αE a été cloné. Il code pour une séquence
de 1161 acides aminés présentant 72% d’homologie avec la séquence humaine, et 69% avec
les séquences du rat et de la souris.
fCD117
CD117 (ou KIT, ou stem cell factor receptor) est un récepteur transmembranaire de
14,5 kDa pour le stem cell factor (également appelé mast cell growth factor).
Un antisérum polyclonal de lapin reconnaissant l’extrémité C-terminale du domaine
intracellulaire du CD117, région très conservée, a permis d’étudier la distribution de ce
récepteur chez l’homme, le chien et le chat {127}.
La distribution de CD117 chez le chat est comparable à celles de l’homme et du chien.
CD117 est fortement exprimée par les mastocytes, les cellules de Purkinje du cervelet, les
cellules de Cajal du tractus gastro-intestinal, plus modérément par les ovocytes et
l’endomètre. Cependant, contrairement à ce qui est observé chez l’homme, les cellules basale
de l’épiderme, les cellules germinales des testicules et les cellules médullaires des glandes
surrénales n’expriment pas CD117 chez le chat.
Certaines cellules tumorales expriment CD117 également. Ainsi, chez le chien et le
chat, CD117 peut être un marqueur des tumeurs primitives mésenchymateuses du tractus
gastro-intestinal, ou un facteur pronostic pour les tumeurs de la lignée mastocytaire.
fCD134 et CXCR4
La première étape de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (HIV) est
l’interaction de l’enveloppe virale avec CD4 et avec des corécepteurs, CXCR4 et CCR5, à la
surface des cellules-cibles. Ces interactions sont à l’origine de changement conformationnels
autorisant la fusion de l’enveloppe virale avec la membrane de la cellule-cible {47}.
Comme le HIV, le virus de l’immunodéficience féline (FIV) a pour cible les
lymphocytes T CD4+ en début d’infection, puis les lymphocytes B et TCD8+ en phase
chronique.
Le FIV n’utilise pas CD4 comme récepteur, mais comme le HIV, il utilise CXCR4
comme corécepteur {46}. Son récepteur primaire est une glycoprotéine de surface de 43kDa :
CD134. L’expression des deux molécules est indispensable à l’infection.
72
L’ADNc de l’homologue félin de CD134 a été isolé et séquencé. Il code pour une
protéine de 270 acides aminés présentant une forte homologie avec le CD134 humain {180}.
Chez le chat, CD134 est exprimé uniquement par les lymphocytes T CD4+, tandis que
chez l’homme et la souris, il est également exprimé, à un degré moindre, par les lymphocytes
B et TCD8+ activés et par les macrophages.
Des anticorps monoclonaux anti-CXCR4 humain (44701, 44717 et 44718) réagissant
avec fCXCR4 ont permis d’étudier sa distribution chez le chat. CXCR4 est exprimé
essentiellement par les lymphocytes T et B, et par les monocytes {207}.
L’extension de l’infection par le FIV aux lymphocytes B et TCD8+ en phase
chronique permet de supposer que passées les premières phases de l’infection, le tropisme du
FIV s’élargit aux cellules CXCR4+CD134- {46}.
fCD154
CD154, ligand de CD40, appartient à la famille des TNF.
L’interaction de CD154 à la surface des cellules T avec CD40 à la surface des cellules
B naïves active celles-ci. L’expression de CD154 est également à l’origine de la prolifération
et de la différenciation des cellules présentatrices d’antigène porteuses de CD40 et de la
régulation de la production d’IL-12, conduisant à l’activation des cellules T naïves.
L’ADNc codant pour l’homologue félin du CD154 a été isolé {19}. Il s’agit d’une
séquence de 780 paires de bases codant pour un polypeptide de 28,6 kDa.
La séquence d’acides aminés présente une forte homologie avec celle des autres
espèces : 90, 89, 88 et 79% d’homologies avec les séquences des CD40 canin, bovin, humain
et murin respectivement.
Il a été démontré que fCD154 possède tout comme son homologue humaine la
propriété d’induire la prolifération des cellules B.
73
III. Facteurs solubles du système immunitaire
A. Les immunoglobulines
Les immunoglobulines (Ig) sont des glycoprotéines douées d'activité anticorps, c'est-à-
dire capables de se lier spécifiquement à un déterminant antigénique unique. Elles sont
présentes dans le plasma, les liquides extra-vasculaires et les sécrétions. Elles sont produites
par les lymphocytes B, et excrétées par les plasmocytes. Un lymphocyte B donné produit des
Ig qui ne portent qu'une seule spécificité anticorps. Il est donc capable de ne reconnaître qu'un
seul épitope.
Les anticorps sont les médiateurs de l'immunité humorale. Ils remplissent leur rôle
grâce à trois modes d'action :
- neutralisation des micro-organismes et de leurs toxines,
- opsonisation facilitant l'ingestion par les cellules phagocytaires,
- activation du complément.
Les immunoglobulines forment une vaste famille dont les membres sont doués de
propriétés biologiques diverses en plus de la fonction anticorps. L'Ig présente une dualité
structurale qui explique sa dualité fonctionnelle : elle possède deux extrémités variables
identiques et propres à chaque Ig, et une portion constante définissant quatre classes
principales : IgG, IgA, IgM, et IgE. Les parties variables sont le support de l'activité anticorps,
et une Ig monomère peut ainsi lier deux épitopes, alors que la partie constante est le support
des propriétés biologiques des Ig.
Toutes les Ig comportent deux chaînes lourdes et deux chaînes légères, unies par des
ponts disulfures.
Les chaînes légères sont communes à l'ensemble des classes d'Ig, elles peuvent être de
deux types : kappa (κ) ou lambda (λ). Dans une molécule donnée d'Ig les deux chaînes légères
sont toujours du même type.
Chez le chat, les chaînes légères ont un poids moléculaire de 22 kDa environ. Des
anticorps monoclonaux contre les chaînes légères félines ont été produits {101}. Les gènes
codant pour ces chaînes ont été localisées sur le chromosome A3 pour le gène IGK (codant
pour la chaîne κ) et sur le chromosome D3 pour le gène IGL (codant pour la chaîne λ) {27}.
La proportion des deux chaînes légères exprimées par les plasmocytes a été
déterminée chez plusieurs espèces. Chez le chat, il est très en faveur des chaînes λ (λ/κ = 3/1)
{101}, tout comme chez le chien, le cheval et le bœuf, contrairement à ce qui a été observé
chez l’homme, les rongeurs et le porc {8}.
Au contraire des chaînes légères, les chaînes lourdes sont spécifiques de chaque classe
d'Ig : quatre isotypes (gamma (γ), alpha (α), mu (µ) et epsilon (ε)) définissent respectivement
les 4 classes d'Ig : IgG, IgA, IgM et IgE. Des anticorps contre les chaînes lourdes félines
existent également {101}.
Sous forme libre, les immunoglobulines sont connues sous le nom d'anticorps.
Ancrées à la membrane du lymphocyte B elle sont appelées Ig membranaires, et participent à
74
la formation du récepteur du lymphocyte B pour l'antigène. Les deux types de molécules ne
diffèrent que par un court segment peptidique, qui sert d'ancrage dans la membrane du
lymphocyte B.
1. Les différentes classe d’Ig
Les IgG
Les IgG représentent la grande majorité (80 à 85%) des Ig sériques {150}. Leur
concentration dans le sérum du chat est de 19mg/mL {79}. En revanche, parmi les cellules B
du sang périphérique, de la rate et des nœuds lymphatiques mésentériques, moins de 10%
expriment des IgG de surface{101}.
Les IgG se présentent chez le chat selon un schéma général analogue à celui observé
chez le chien et les autres espèces {150}. Les deux chaînes lourdes γ sont réunies dans la
molécule par un seul pont disulfure intercaténaire, situé à la charnière des deux chaînes.
Les chaînes lourdes de l’IgG du chat ont un poids moléculaire variant de 53 à 57 kDa,
les chaînes légères de 22 à 24 kDa. Ces dernières sont reliées par un pont disulfure à la chaîne
lourde.
En 1994, Baldwin et Denham démontrent l’existence de trois sous-populations d’IgG
félines {11}, se distinguant par leurs caractéristiques physico-chimiques et immunologiques,
et pouvant correspondre à trois sous-classes d’IgG. La fréquence de chaque sous-population
est alors estimée à 45% pour l’IgG1, 40% pour l’IgG2 et 15% pour l’IgG3.
Aujourd’hui, on pense qu’il y aurait 4 sous classes d’IgG chez le chat, différenciés par
des échanges anioniques à la chromatographie et par leur différentes liaisons avec la protéine
A de S. aureus {206}.
Il existe un anticorps monoclonal spécifique de la chaîne γ féline (AC5) {101}, mais
pas d’anticorps monoclonaux reconnaissant exclusivement l’une des 4 sous classes {206}.
Le gène codant pour la partie constante de l’IgG féline a été cloné {27}. Ce gène, situé
sur le chromosome B3, compte 384 paires de bases. La séquence d’acides aminés codée
présente une identité de 66,1% avec son homologue humaine et de 66,3% avec son
homologue murine.
D’autre part, deux allèles codant pour la chaîne lourde de l’IgG1 féline (Cγ1) ont été
séquencés {97}.
Leurs séquences comptent 1133 nucléotides et présentent une forte identité avec celle
de la Cγ1 humaine : 76,9% pour la séquence nucléotidique, et 77,0% pour la séquence
d’acides aminés. Les similitudes entre les séquences féline et humaine concernent entre autres
la taille des domaines constants, la présence de six résidus cystéines impliqués dans des ponts
disulfures intra-chaîne et un résidu asparagine en position 183, correspondant à un site de N-
glycosylation et retrouvé chez les autres mammifères.
Un résidu cystéine en position 15 serait impliqué dans un pont disulfure avec la chaîne
légère, et 3 autres (en position 110, 112 et 115) dans des ponts inter-chaînes lourdes.
Ces deux allèles Cγ1a et Cγ1b présentent une identité nucléotidique de 99,1%. Sur un
échantillon de 12 chats, la fréquence de l’allèle Cγ1a est plus élevée que celle de l’allèle Cγ1b
(62,5 contre 37,5%).
75
Les IgM
Les IgM existent sous forme de pentamères dans le sérum, et de monomères à la
surface des lymphocytes B.
La forme pentamérique est formée de 5 sous-unités reliées entre elles par des ponts
disulfures. A l'extrémité carboxyterminale, une cystéine en avant-dernière position permet la
liaison à une petite glycoprotéine appelée chaîne J (pour "joining"), dont la fonction est
d'assurer la polymérisation des Ig.
C’est la plus volumineuse des Ig sériques : son poids moléculaire est de 900 kDa
environ chez le chat {149}. Lors de l’électrophorèse, elle migre comme une β globuline. Sa
concentration dans le sérum du chat est de 2mg/mL en moyenne {79}.
Comme chez les autres espèces, il semble qu’il n’y ait chez le chat qu’une seule classe
d’IgM {206}.
La forme pentamérique de cette molécule lui confère un remarquable pouvoir
agglutinant. De même, son pouvoir lytique, lié l'activation du complément, est très puissant.
Ces deux propriétés, ajoutées à la localisation principalement intra-vasculaire de l'IgM,
expliquent que les anticorps de cette classe soient particulièrement adaptés pour lutter contre
la dissémination par voie sanguine des micro-organismes.
Comme les autres espèces, le chat produit de grandes quantités d’IgM au cours de la
première réponse à un antigène et durant la phase active de l’infection par des agents tels que
le FeLV {149}.
Le premier stade de développement reconnaissable de la lignée B est une cellule
lymphoïde de taille moyenne à grande, exprimant des chaînes lourdes µ cytoplasmiques, mais
dépourvues de chaînes légères ou d’Ig de surface. Ce type de cellules est observable dans le
foie du fœtus de chat dès 42 jours {101}.
Il existe un anticorps monoclonal spécifique de la chaîne µ féline, appelé CC4 {101}.
La chaîne µ féline a un poids moléculaire d’environ 72 kDa, poids similaire à celui de
la chaîne µ des IgM sériques chez l’homme.
Le gène codant pour la partie constante de l’IgM féline a été cloné {27}. Ce gène,
situé sur le chromosome B3, compte 691 paires de bases. La séquence d’acides aminés codée
présente une identité de 59,0% avec son homologue humaine et de 55,3% avec son
homologue murine.
Les IgA
Les IgA se présentent sous forme monomérique dans le sérum et sous forme
dimérique lorsqu’elles sont sécrétoires. Les IgA sériques du chat, tout comme celles du chien,
peuvent également être dimériques {149}. Ce sont les Ig les plus abondantes après les IgG
dans le sérum félin : leur concentration sérique est de 2,6mg/mL {79}.
A l’électrophorèse, les IgA félines migrent surtout dans la région β, mais s’étendent
jusqu’à la région γ {149}.
Le mécanisme de sécrétion des IgA chez le chat est similaire à celui rencontré dans les
autres espèces {149} : les IgA sont essentiellement produites par les plasmocytes situés entre
l’épithélium muqueux et la lamina propria. Elles sont sécrétées sous forme de dimère : deux
76
monomères reliés par une chaîne J. Ces immunoglobulines sécrétées sont abondantes dans les
liquides interstitiels baignant les cellules muqueuses. Celles-ci portent à leur surface des
récepteurs qui permettent l’intériorisation du dimère.
A l’intérieur de la cellule, une protéine, appelée « pièce sécrétoire », est ajoutée au
dimère. La molécule ainsi formée est sécrétée par la bordure en brosse au pôle apical de la
cellule, et piégée dans le mucus. La pièce sécrétoire protège la molécule de la dégradation par
le contenu intestinal {149}.
Il existe au moins un isotype d’IgA chez le chat, mais des chercheurs ont mis en
évidence deux sous classes d’IgA, en se basant sur leur fixation différente sur la protéine A de
S. aureus ou sur un anticorps monoclonal (Grant, 1995) {206}.
Les IgE
En 1967, McCusker et Aitken ont réussi à induire chez des chats une réaction cutanée
d’hypersensibilité immédiate typique en utilisant des immunoglobulines bovines. Des tests
d’anaphylaxie cutanée passive ont montré que cette sensibilité pouvait ensuite être transférée
à des cobayes ou à des chats non sensibilisés {115}.
La preuve de l’existence d’une IgE féline a été apportée par Nielsen en 1977 : celui-ci
a réussi à mettre en évidence une faible réaction croisée entre des anti-IgE humaines et
bovines et une protéine sanguine féline {149}.
En 1992, DeBoer met en évidence une molécule correspondant à l’IgE dans le sérum
félin, et présentant une réactivité croisée avec l’IgE canine {43}.
L’IgE possède un rôle pivot dans les allergies et les infections parasitaires {74}.
L’interface hôte-parasite étant le plus souvent la peau ou les muqueuses, les phénomènes
immunitaires liés aux IgE sont le plus souvent localisés à ces endroits.
La région Fc des IgE a une très forte affinité pour des récepteurs membranaires des
mastocytes. Ceux-ci sont, comme les plasmocytes produisant les IgE, abondants dans la peau
et les muqueuses. Chez le chat, les poumons et la peau sont riches en mastocytes. Une fois les
IgE fixées sur les récepteurs FcεRI à la surface des mastocytes et des basophiles, la liaison
d'antigènes multivalents est à l’origine d’une agrégation des récepteurs FcεRI qui entraîne une
dégranulation cellulaire et la libération des médiateurs de la réponse allergique (amines
vasoactives, histamine, sérotonine…) {149}.
Les IgE se lient avec une affinité plus basse à un second récepteur FcεRII (ou CD23),
présent sur les monocytes, les lymphocytes B et les plaquettes, et qui joue un rôle dans la
cytotoxité contre les parasites.
L’asthme félin est une affection respiratoire importante chez le chat domestique. Le
chat est la seule espèce animale présentant un asthme partageant la plupart des
caractéristiques de la maladie chez l’homme {138}. Les réponses d’hypersensibilité lors de
l’asthme reposent sur les IgE. La dégranulation des mastocytes conduit à la libération de
médiateurs responsables d’une bronchoconstriction, de l’afflux de cellules inflammatoires et
d’une hypersécrétion de mucus.
Les IgE sont habituellement présentes dans le sérum en petites quantités, car ils sont
liés par leurs récepteurs de forte affinité FcεRI aux mastocytes, aux basophiles et aux
éosinophiles activés.
77
Les IgE du chat, tout comme celles de l’homme, sont caractérisées par une
relativement forte mobilité électrophorétique et un poids moléculaire d’environ 200 kDa
{67}.
Les quatre domaines qui constituent la région constante de la chaîne lourde de l’IgE
sont codées par les quatre exons du gène Cε {204}.
Les troisième et quatrième domaines constants de l’IgE féline ont été séquencés {74}.
L’ensemble compte 435 paires de bases et présente une forte identité avec les domaines
correspondants de l’IgE canine : 81% pour la séquence nucléotidique et 71% pour la séquence
d’acides aminés. Le produit codé possède un poids moléculaire de 15,5 kDa.
Une séquence d’ADNc de 1614 nucléotides codant pour la chaîne lourde de l’IgE
féline a par ailleurs été identifiée {204}. Cette séquence code pour la totalité du domaine
constant et une portion du domaine variable de la chaîne ε. Le produit obtenu est une protéine
de 496 acides aminés, d’environ 54,4 kDa.
La région constante seule compte environ 423 acides aminés. Elle présente une
identité de 82% pour sa séquence nucléotidique et de 76% pour sa séquence d’acides aminés
avec son homologue canine {204}.
2. Répartition des Ig
Les classe et les sous-classe d’Ig se répartissent de façon inégale dans les différents
liquides biologiques.
Le sérum des chats adultes, le colostrum, le sérum post-colostral, les larmes et les
sécrétions nasales contiennent des IgG, des IgA et des IgM en quantité variable. En revanche,
les Ig ne sont pas détectables dans l’urine des chats adultes {178}.
IgG
Les IgG sont de loin les IgG majoritaires dans le sérum. En revanche, elles sont moins
nombreuses que les IgA et les IgM dans la salive du chat (0,10mg/mL) {79}.
C’est la seule immunoglobuline mise en évidence dans le fluide cérébrospinal du chat.
On la trouve également dans le lait, le contenu intestinal, les fluides fœtaux, et l’urine des
chatons à la mamelle {178}.
IgM
Les IgM se trouvent essentiellement dans le compartiment intravasculaire.
Leur concentration dans la salive du chat est de 0,13mg/mL {79}.
Les IgM sont également sécrétées dans le mucus nasal, les larmes, le liquide intestinal
et la bile (elle est retrouvée dans 43% des échantillons biliaires {178}). Elles sont présentes
dans le lait durant la phase colostrale, puis n’y sont plus détectables {149}.
IgA
Comme chez les autres mammifères, les IgA félines sont les immunoglobulines
dominantes dans les sécrétions muqueuses {190}.
Les IgA sont la classe prédominante sécrétée par les glandes salivaires principales :
leur concentration dans la salive du chat est de 0,54mg/mL {79}.
Ce sont également les Ig prédominantes dans la bile {178}.
Les IgA sont également retrouvées en quantités importantes dans le mucus intestinal et
respiratoire et les larmes. Comme les IgG, on les trouve enfin dans le lait, les fluides fœtaux,
et l’urine des chatons à la mamelle.
78
3. Expression des différentes classes d’Ig par les cellules B {101}
A l’âge d’une semaine, 88% des plasmocytes de la moelle osseuse expriment des IgM,
tandis que 8% sont IgG+. A 12 semaines et chez les adultes, les cellules IgG+ représentent
65% des plasmocytes, tandis que la fréquence d’IgM+ est de 35%.
En revanche la proportion de plasmocytes de la moelle osseuse exprimant IgA reste
basse (1 à 5%), de 1 semaine jusqu’à l’âge adulte.
L’isotype de la chaîne légère varie peu avec l’âge : 70 à 75% des plasmocytes de la
moelle osseuse expriment λ, et 25 à 30% expriment κ {125}.
Chez les chats adultes, les plasmocytes à IgG sont plus fréquents que les plasmocytes
à IgA (peu nombreux dans les tissus non muqueux) et les plasmocytes à IgM dans la moelle
osseuse et les nœuds lymphatiques. Cependant, ces proportions sont inversées pour les
plasmocytes du tractus digestif : plus de 80% des plasmocytes de la lamina propria sont IgA+,
suivis par les plasmocytes IgM+ et les plasmocytes IgG+.
Chez le chat adulte, environ 0,7% des cellules mononucléées spléniques et 0,5% des
cellules mononucléées circulantes sont IgA+, ce qui reflèterait la circulation des cellules B
sIgA+ de et vers les muqueuses.
Au cours de la vie de l’animal, les expositions répétées aux antigènes de
l’environnement entraînent une augmentation du nombre de plasmocytes sécrétant les IgG.
4. Le transfert passif d’immunité
Le colostrum et le sérum post-colostral du chaton contiennent des IgG, des IgA et des IgM
{178}.
Les immunoglobulines colostrales ingérées par le chaton nouveau-né passent de la
lumière intestinale à la circulation sanguine par un mécanisme de transport non sélectif. En
plus de ce transport passif, les entérocytes du nouveau-né sont porteurs d’un récepteur
spécifique aux IgG (FcRn) {32}. La capacité d’absorption intestinale des immunoglobulines
colostrales décroît rapidement pour disparaître environ 24 heures après la parturition. La
concentration en immunoglobulines du colostrum chute par ailleurs de façon marqué environ
trois jours après la mise-bas.
La concentration sérique en immunoglobulines colostrales est déterminée chez le
nouveau-né par la quantité de colostrum ingérée et par la précocité de cette ingestion.
L’IgG est la seule immunoglobuline mise en évidence dans le sérum précolostral
{178} : 33% des sérum pré-colostraux de chatons présentent une légère réaction avec un
anticorps anti-IgG.
Il a été démontré que l’administration parentérale de sérum de chat adulte constitue un
supplément efficace d’immunoglobulines chez les chatons privés de colostrum {111}.
L’immunoglobuline prédominante dans le colostrum félin est l’IgG, tout comme chez
le chien, le cheval et le porc. En revanche, à la différence de ces espèces, l’immunoglobuline
prédominante du lait félin n’est pas l’IgA mais également l’IgG, tout comme chez les
ruminants {32}.
La concentration en IgG est presque 5 fois plus élevée dans le colostrum que dans le
sérum maternel, la concentration colostrale étant corrélée à la concentration sérique
maternelle.
79
En revanche, la concentration en IgA est similaire dans le colostrum et dans le sérum
maternel, contrairement à ce qui est observé chez le chien, le cheval et le porc, chez qui les
IgA sont en concentration supérieure dans le colostrum {32}.
Durant les 7 premiers jours de lactation, les concentrations en immunoglobulines
maternelles du lait diminuent fortement : la concentration en IgG est divisée par 5, la
concentration en IgA par 10. Pendant les 6 semaines suivantes la concentration en IgG
continue à diminuer, tandis que la concentration en IgA reste stable {32}.
Chez les chatons recevant du colostrum, les concentrations sériques en IgG et en IgA
sont maximales deux jours après la parturition, et proportionnelles aux concentrations du
colostrum en IgG et en IgA. La demi-vie des IgA d’origine maternelle est approximativement
de deux jours, tandis que celle des IgG est de 4 à 12 jours.
La concentration en IgG maternelles du sérum des chatons ayant ingéré le colostrum
atteint un minimum à l’âge de 4 ou 5 semaines. La concentration sérique en IgG augmente à
nouveau entre la quatrième et la huitième semaine de vie, du fait de la synthèse d’IgG
endogènes.
Si le pic de la concentration sérique en IgA est plus faible chez les chatons n’ayant pas
ingéré de colostrum, il n’y a pas de différence notable de cette concentration à partir de la
première semaine de vie entre les chatons ayant absorbé le colostrum et les chatons en ayant
été privé {32}.
80
B. Le complément
Le complément a un rôle central dans la réponse immunitaire normale vis-à-vis des
agents infectieux et des autres antigènes exogènes. Il représente, avec les anticorps, l'élément
essentiel du système humoral de défense contre les agents infectieux.
Le complément doit son nom à sa découverte : il agit en complément des anticorps
pour la lyse des bactéries. Composant plasmatique de la réponse immunitaire naturelle, il est
immédiatement recrutable, et non spécifique d'un antigène donné. Au nombre d'environ 35, les protéines du complément sont soit solubles, en majeure
partie dans le plasma sanguin, soit associées aux membranes cellulaires. La vingtaine de
protéines plasmatiques représente 4 à 5 % du total des protéines sériques (retrouvées
principalement dans la fraction globulinique), soit une concentration globale d'environ 300
mg/100 ml de sérum. Leur poids moléculaire varie entre 24 kDa pour le facteur D et 460 kDa
pour le facteur C1q {193}.
L'activation des différents composants du complément se fait en cascade. Certains des
composants doués d'activité enzymatique circulent sous une forme inactive (zymogène)
n'acquérant leur activité protéolytique ou biologique qu'après une protéolyse limitée, le
substrat devenant l'activateur de la protéine suivante dans la cascade d'activation. Chaque
enzyme pouvant activer de nombreuses molécules du précurseur suivant, chaque étape est
donc amplifiée. Outre cette amplification en cascade, la conséquence de l'activation est donc
l'apparition de différents produits de clivage biologiquement actifs capables d'interagir avec
de nombreux types cellulaires par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques.
A cause de la complexité de ce système, il est utile de le diviser en cinq groupes de
protéines : la voie classique, à laquelle on rattache la voie des lectines, la voie alterne, la voie
effectrice commune et un groupe de protéines régulatrices.
La voie classique est activée par certains anticorps liés à leur antigène spécifique.
Il existe également une voie dérivée d'activation par les lectines. Celle-ci est mise en
jeu par la liaison d'une protéine, la MBP (Mannose Binding Protein) au mannose des parois de
certaines bactéries.
La voie alterne est activée directement par certains polysaccharides bactériens en
l'absence d'anticorps. Elle peut donc être mise en jeu avant l'instauration d'une immunité
spécifique.
Ces trois cascades enzymatiques, reliées entre elles, aboutissent au clivage du C3,
événement clé du système du complément : un troisième groupe de protéines plasmatiques
s'assemble alors dans les structures membranaires : c’est la voie effectrice commune,
entraînant des lésions lytiques des doubles couches lipidiques membranaires.
Ce système nécessite des mécanismes d'amplification et de contrôle efficaces par les
protéines de contrôle. Celles-ci peuvent être soit plasmatiques, soit membranaires. Le contrôle
s'exerce soit dès la phase initiale, quand le complément est encore en solution, soit plus
tardivement après le dépôt à la surface des cellules.
Le chat possède tous les composants du complément connus chez les autres espèces.
La quantité de chaque composant dans le sérum du chat est comparable à celui observé dans
les autres espèces {149}.
81
Composants du complément dans le sérum félin, en unités CH50 par mL, pour 108
érythrocytes ovins sensibilisés par l’hémolysine de lapin {204}
C1 C4 C2 C3 C5 C6 C7 C8 C9
10,000 16,000 3,200 1,600 1,600 25,000 40,000 64,000 16,000
Les cellules cibles les plus sensibles pour tester l’activité hémolytique du complément
félin sont les érythrocytes de cobaye sensibilisés par des anticorps félins {205}. Pour 108
érythrocytes de cobaye sensibilisés, le sérum des chats sains contient entre 70 et 150 CH50
(50% hemolytic unit) {13}.
Le complément du chat n’est pas aussi hémolytique que celui du lapin, du chien ou du
cobaye dans des systèmes utilisant du sérum de lapin avec des érythrocytes de mouton et des
anti-érythrocytes de mouton {13}. Des résultats similaires peuvent cependant être obtenus en
recouvrant les érythrocytes de mouton avec l’hémolysine 20 fois plus concentrée que celle
utilisée pour tester le complément dans les autres espèces.
Le composant C3 a été caractérisé chez le chien et le chat {71}. Il s’agit d’une
protéine composée de deux chaînes polypeptidiques α et β liées par un pont disulfure.
Le clivage de C3 par la voie classique ou la voie alterne constitue la réaction centrale
de l’activation du complément. Il est à l’origine de deux fragments : C3a, qui est une
anaphylatoxine, et C3b, de taille plus importante. C3b présente une double importance au sein
du système du complément : d’une part il possède un rôle, en association avec d’autres
composants du complément, de C5 convertase, d’autre part il est essentiel à l’amplification de
la voie alterne.
Le C3 félin natif est une molécule de 197 kDa composée de deux chaînes α et β de 125
et 72 kDa respectivement, poids très similaires au chaînes humaines et canines {71}.
En 1980, Jacobse-Geels isole et caractérise le C3 félin. Testé avec du sérum total félin,
un anti-sérum de lapin dirigé contre C3 purifié ne forme qu’un arc de précipitation lors de
l’immunoélectrophorèse, correspondant à C3. Le traitement du C3 félin avec du zymozan
conduit à une réduction de son activité hémolytique de 63%, mais ne produit qu’un
changement mineur de sa mobilité électrophorétique, ce qui diffère de ce qui a été observé
chez l’homme et le rat.
Le clivage du C3 félin par la C3 convertase est à l’origine des constituants C3a
(environ 10 kDa) et C3b (115 kDa). C3b subit ensuite un second clivage à l’origine de deux
fragments de 64 et 46 kDa {71}.
C4 a également été isolé chez le chat {59}. Il est composé de trois chaînes
polypeptidiques α (93 kDa), β (69 kDa) et γ (36 kDa). La concentration de C4 dans le plasma
des chats sains est en moyenne de 0,53g/L. Cette concentration est légèrement plus élevée que
celle du C4 dans le plasma humain. A l’immunoélectrophorèse avec un antisérum dirigé
contre le plasma félin total, le C4 forme un seul arc de précipitation, qui semble identique à
l’arc produit par l’antisérum dirigé contre le C4 humain.
Une étude de Kobilinsky et al. démontre que l’incubation du FeLV avec du sérum
félin ou humain conduit à une activation marquée de la voie classique, attestée par une
consommation des facteurs C1 à C5, et dans une moindre mesure des facteurs C6 à C9 {103}.
Cependant, l’activité virolytique du sérum félin est trois fois moins importante que celle du
sérum humain. Cette faible activité virolytique du sérum félin constitue l’un des facteurs
contribuant à la forte incidence du FeLV.
82
C. Les cytokines
Les cytokines sont des molécules produites et sécrétées par les leucocytes et d’autres
cellules, qui agissent comme des médiateurs intercellulaires. Elles interviennent dans de
nombreux domaines : dans la différenciation des cellules hématopoïétiques, dans la
prolifération, l’activation ou l’inhibition des lymphocytes…
L’interleukine-1
Anciennement appelée LAF (Lymphocyte Activating Factor), l'IL-1 est
essentiellement produite par les macrophages activés, mais aussi par les lymphocytes, les
polynucléaires, les cellules dendritiques ou les monocytes. On distingue une IL-1α et une IL-
1β, assez différentes dans leur structure, mais partageant le même récepteur et ayant les
mêmes effets.
L’ IL-1 est un costimulateur des lymphocytes T CD4+. Elle stimule une variété de
cellules qui interviennent dans la phase aiguë de l’inflammation. Elle possède également des
propriétés phlogogènes, et est un puissant inducteur de la sécrétion d'IL-6.
C'est la seule cytokine connue ayant un inhibiteur naturel de formule voisine de la
cytokine elle-même : il s'agit de l’IL-1RA. Il se produit un phénomène d'inhibition
compétitive : l’IL-1RA se fixe au récepteur, mais, contrairement à l’IL-1, n'entraîne pas le
déclenchement de la voie de signalisation.
L’IL-1 est décrite chez le chat en 1987 par Goitsuka {206}, qui montre qu’elle est
libérée par les macrophages alvéolaires et les cellules exsudatives péritonéales lors de
stimulation par le LPS chez des chats atteints de péritonite infectieuse féline.
Trois isoformes ont été décrites, avec des points isoélectriques de 4.1, 4.8 et 5.3
respectivement.
L’activité de l’IL-1 féline peut être partiellement bloquée par un anticorps dirigé
contre l’IL-1 humaine {173}. De même les chats répondent à l’administration d’IL-1
humaine.
L’IL-1β féline a été clonée en 1992 par Daniel et al. (donnée non publiée).
L’ADNc de l’IL-1α féline a été séquencé {191}. Le cadre de lecture compte 813
nucléotides correspondant à la pro-IL-1α, précurseur actif mais uniquement intracellulaire de
l’IL-1α. Cette séquence présente 90,7% d’homologie avec la séquence canine.
Deux transcrits de l’IL-1α féline ont été identifiés, tout comme chez le chien et le porc
{191}. Dans ces trois espèces, on trouve un deuxième transcrit ayant perdu une séquence
spécifique de 174 acides aminés, correpondant à l’exon 5 du gène de l’IL-1α humaine. Cette
séquence contient une protéine responsable du clivage de la pro-IL-1α en IL-1α mature. La
fonction de ce deuxième transcrit n’est pas encore connue.
L’interleukine-2
Appelée à l’origine TCGF (T cell growth factor), l’IL-2 est produite par les
lymphocytes Th1 et possède une activité de stimulation des lymphocytes.
Le gène codant pour l’IL-2 féline est localisé sur le chromosome B1 {206}.
83
L’ADNc de l’IL-2 féline a été séquencé {34} : il code pour une protéine de 154 acides
aminés présentant une forte homologie avec les IL-2 de l’homme (81%), du bœuf (69%), de la
souris (60%) et du rat (64%) {34}, et surtout avec l’IL-2 canine (90%) {52}.
L’ADNc a été exprimé sur des cellules COS-7 {34}. La protéine sécrétée présente in
vitro une activité de stimulation des lymphocytes T cytotoxiques.
L’IL-2 humaine recombinante induit la prolifération des lymphocytes T félins et une
éosinophilie {195}. En revanche, l’IL-2 recombinante féline n’a pas d’action sur les cellules
humaines {35}.
Chez les chats infectés par le FIV, une baisse de la prolifération des lymphocytes et de
l’expression de l’IL-2 est observée {106}.
En 1993, Zeidner et al. ont montré l’intérêt de l’administration d’IL-2 dans le
traitement du FeLV {221}.
Environ 20% des lymphocytes périphériques félins expriment le récepteur à l’IL-2
{91}. La chaîne α de ce récepteur a été clonée en 1993 par Matsumoto et al. (donnée non
publiée).
L’interleukine-4
L’interleukine-4 est produite principalement par les cellules T activées et les
mastocytes. C’est une cytokine clé dans la régulation de la réponse immune Th2. Elle possède
également un rôle inhibiteur de la production d’IFNγ donc de la réponse immune Th1 {174}.
L’ADNc codant pour l’IL-4 féline a été cloné et séquencé en 1995 par Schijns {176}.
Il code pour une protéine de 133 acides aminés présentant une homologie de 72, 67 et 50%
avec ses homologues porcine, bovine et humaine respectivement.
Dans les premières phases de l’infection par le FIV, on observe une augmentation de
la transcription de l’IL-4 dans les nœuds lymphatiques périphériques et mésentériques. Cette
augmentation de la transcription de l’IL-4 est associée à une augmentation similaire de la
transcription de l’IL-10, ce qui suggère l’existence d’une réponse de type Th2 {41}.
L’interleukine-5
L’IL-5 est une cytokine intervenant dans la croissance, la différenciation, la migration
et la survie des éosinophiles. Elle est sécrétée principalement par les lymphocytes T CD4+
activés, et accessoirement par les mastocytes.
L’ADNc codant pour l’IL-5 féline a été séquencé {143}. Il compte 838 paires de
bases, incluant un cadre de lecture de 402 paires de bases. La séquence nucléotidique présente
une forte homologie avec celle du bœuf (89%), de l’homme (72%), de la souris (61%) et du
rat (59%).
A l’extrémité 5’, une région non transcrite de 44 paires de bases constitue le promoteur
du gène. Il présente une homologie particulièrement importante avec les promoteurs de
l’homme (88%) et de la souris (72%), ce qui suggère que la régulation de la transcription du
gène codant pour l’IL-5 est similaire chez ces trois espèces.
Le polypeptide codé présente une séquence de 134 acides aminés, incluant une
séquence signal de 19 acides aminés.
Deux résidus cystéines impliqués dans la formation de ponts disulfures inter-chaînes
sont conservés en position 44 et 86. Ils participent à la structure homodimérique anti-parallèle
84
de la protéine. La plupart des acides aminés impliqués dans la liaison au récepteur et dans la
transduction du signal sont également conservés.
L’interleukine-6
L’interleukine-6 est produite par de nombreux types cellulaires : les lymphocytes T et
B, les monocytes, les fibroblastes…
Elle joue un rôle important dans les réponses immune et inflammatoire : elle stimule la
synthèse d’immunoglobulines, la croissance et la différenciation des lymphocytes T, le
développement des cellules souches hématopoïétiques, et régule, via les hépatocytes, la
synthèse des protéines de la phase aiguë de l’inflammation.
Elle intervient également dans la pathogénie de nombreuses maladies humaines et
animales. Chez le chat, une surproduction d’IL-6 est impliquée dans la pathogénie de la
péritonite infectieuse féline {70}, et est également observée chez les chats infectés par le FIV
{140}.
L’IL-6 féline possède un poids moléculaire de 30-40 kDa {139}. Elle possède des
propriétés biologiques similaires aux IL-6 humaine et murine, mais n’est pas neutralisée par le
sérum anti-IL-6 humaine.
L’ADNc codant pour l’IL-6 félin a été cloné {141}. Il code pour une séquence de 208
acides aminés, présentant une homologie de 58 et 39% avec les séquences humaine et murine.
Cette séquence comporte 4 résidus cystéine en position 68, 74, 97 et 107, retrouvés aux
mêmes positions chez l’homme et la souris. La région centrale de la protéine mature, riche en
cystéine, aurait donc un rôle important dans l’activité de l’IL-6.
L’interleukine-8
L’interleukine 8 est une cytokine possédant des propriétés chimiotactiques et
proinflammatoires. Son action chimiotactique est particulièrement puissante sur les
neutrophiles, tandis que ses effets sont mineurs sur les éosinophiles, les monocytes, les
basophiles et les lymphocytes T {214}.
Les monocytes sanguins expriment l’ARNm de l’IL-8 en réponse à des agents
exogènes tels que le LPS et endogènes tels que le TNFα et l’IL-1.
L’IL-8 recombinante humaine possède une action chimiotactique vis à vis des
polynucléaires félins. De plus, un anticorps monoclonal dirigé contre la rhIL-8 inhibe la
migration des polynucléaires félins.
L’IL-8 féline possède un poids moléculaire de 6-8 kDa, comparable à celui de son
homologue humaine. Elle est particulièrement stable à la chaleur, et en milieu acide ou
basique.
L’expression de l’ARNm de l’IL-8 féline par les cellules mononucléées ainsi que la
migration des granulocytes augmentent suite à une stimulation par des dérivés de blancs
d’œuf. L’effet immunostimulant des dérivés de blanc d’œuf sur le chimiotactisme cellulaire
repose sur l’action de l’IL-8 {214}.
85
L’interleukine-10
Chez la souris, il a été démontré que l’IL-10 inhibe l’activation des cellules T en
supprimant la synthèse d’IL-12. L’IL-10 a donc un rôle immunosuppresseur potentiel {206}.
Ritchey et Tompkins ont démontré en 1996 que la production d’IL-10 dans les
macrophages alvéolaires stimulés par LPS est plus importante chez les chats infectés par le
FIV que chez les chats sains {161}.
De même, lors d’infection par le FIV, peu de temps après l’installation de la virémie,
la transcription d’IL-10 augmente dans les nœuds lymphatiques périphériques et
mésentériques, la rate et le thymus {41}.
L’ADNc de l’IL-10 féline a été cloné et séquencé en 1993 par Scott et O’Reilly
(donnée non publiée). L’ADNc compte 737 nucléotides et code pour une protéine de 178
acides aminés {173}.
L’interleukine-12
L’IL-12 est également appelé NKCSF (natural killer cell stimulatory factor), c’est une
cytokine-clé dans la pathogénie Th1. Elle est produite principalement par les monocytes, les
macrophages et les cellules B, et stimule l’activité des cellules NK et des lymphocytes T
cytototoxiques, ainsi que la production d’IFNγ. Elle possède également un pouvoir
antitumoral et antimétastatique in vivo {20}, et pourrait jouer un rôle intéressant dans la lutte
contre les phénomènes allergiques, du fait de son rôle inhibiteur de la synthèse des IgE et de
l’IL-4 {98}.
Comme chez les autres espèces, l’interleukine-12 féline est un hétérodimère de 70
kDa, composé de deux sous-unités p40 (de 40 kDa) et p35 (de 35 kDa) liées par un pont
disulfure.
L’ADNc codant pour l’IL-12 féline a été cloné et séquencé {173}.
La séquence de la sous-unité p35 code pour une protéine de 222 acides aminés,
présentant une identité de 90,5%, 81,5%, 85,1% et 55,4% avec celles du chien, du bœuf, de
l’homme et de la souris, respectivement.
La séquence de la sous-unité p40 compte 329 acides aminés, présentant une identité de
92,1%, 84,8%, 84,2% et 68,1% avec celles du chien, du bœuf, de l’homme et de la souris,
respectivement.
L’ADNc code pour deux protéines différentes, p75 (de 75 kDa) et p80 (de 80 kDa).
Toutes deux présentent la même activité biologique. Elles diffèrent par le degré de
glycosylation de leur chaîne p35 {89}.
Exprimée par des cellules COS-7, l’IL-12 recombinante féline présente une activité
d’induction de la production d’IFNγ et stimule les lymphocytes T cytotoxiques. L’activité
biologique de la rfIL-12 nécessite la présence des deux sous-unités. La rfIL-12 féline réagit
avec les cellules mononucléées périphériques félines et humaines, mais pas avec les cellules
murines, sans doute du fait de la plus faible homologie des chaînes p35 féline et murine {89}.
L’interleukine-15
L’IL-15 est une cytokine multifonctionnelle : elle est nécessaire au développement des
cellules T, y compris les cellules Tγδ, les lymphocytes intraépithéliaux intestinaux et
86
particulièrement les lymphocytes T CD8+ mémoire et les cellules NK. Elle est également
responsable de l’induction de l’expression de l’IL-8 par les macrophages et les neutrophiles
activés.
L’ADNc codant pour l’IL-15 féline a été isolé et séquencé {40}. Il compte 486 paires
de bases et code pour une protéine de 162 acides aminés, dont 48 appartenant au peptide
signal.
Au sein de la protéine, sont conservés 7 résidus cystéine et 3 résidus asparagine, dont
deux constituant des sites potentiels de N-glycosylation.
L’IL-15 féline présente une forte identité avec son homologue humaine : 86% au
niveau nuléotidique et 91% au niveau peptidique, ce qui explique sa réactivité croisée avec
des anticorps monoclonaux et polyclonaux dirigés contre l’IL-15 humaine.
L’interleukine-16
Chez l’homme il s’agit d’une protéine de 56 kDa constituée de 4 chaînes de 14 kDa
liées de façon non covalente {206}.
L’IL-16 a tout d’abord été appelée LCF (lymphocyte chemoattractant factor). C’est un
facteur chimiotactique produit par les LTCD8+, responsable d’un effet chimiotactique sur les
LTCD4+ essentiellement. Elle n’agit pas sur la prolifération des lymphocytes mais induit une
augmentation de l’expression des récepteurs à IL-2 et du CMH II.
Bien que l’ARNm de l’IL-16 soit détectable dans les LTCD4+, la forme
biologiquement active de la protéine n’est retrouvée que chez les LTCD8+.
L’IL-16 féline a été clonée et séquencée {109}. Elle présente une forte homologie
avec les IL-16 humaine et murine: 84,6% et 79,4% au niveau nucléotidique et 93% et 87,2%
au niveau peptidique, respectivement.
L’IL-16 recombinante féline présente une activité chimiotactique et antivirale contre le
FIV {110}.
L’interleukine-18
L’interleukine 18 est également appelée IGIF (interferon γ inducing factor). En
synergie avec l’IL-12, elle induit la libération d’IFNγ et inhibe l’expression de l’IL-10. Elle
potentialise l’activité des cellules NK et des lymphocytes T cytotoxiques.
Chez la souris, elle est produite par les macrophages activés, essentiellement les
cellules de Kupffer {139}.
L’ADNc codant pour l’IL-18 féline a été cloné et séquencé {90}. Il présente une
identité de 77,2%, 84,8% et 62,6% avec ses homologues humain, canin et murin.
La protéine codée compte 192 acides aminés. Elle présente une séquence « signature »
de l’IL-1, identifiée également chez l’homme et la souris, ainsi qu’un résidu asparagine,
également conservé chez ces deux espèces, qui constitue le site d’action de l’enzyme ICE (IL-
1β converting enzyme). En effet, le précurseur de l’IL-18, tout comme celui de l’IL-1β, doit
être clivé par cet enzyme afin de générer la forme active de la cytokine.
L’expression de l’ARNm de l’IL-18 a été détectée chez le chat dans divers tissus dont
la rate, le foie et le cerveau {90}.
87
Les interférons
Les IFN sont classés en type I : IFNα, IFNβ, IFNω et IFNτ (ce dernier n’existerait que
chez les ruminants), et type II (IFNγ). Tous les IFN de type I partagent le même récepteur.
Les interférons de type I agissent comme une première ligne de défense contre les infections
virales en agissant sur les gènes qui interfèrent avec la réplication virale et en activant les
cellules NK.
L’interféron α
Les IFNα sont principalement produits par les cellules lymphoïdes, en réponse à une
infection virale.
Chez les mammifères, plusieurs gènes codent pour différents sous-types d’IFNα. Chez
l’homme, 13 gènes ont été répertoriés.
Chez le chat, les ADNc correspondant à 5 sous-types d’IFNα (feIFN-α1, feIFN-α2,
feIFN-α3, feIFN-α5 et feIFN-α6) ont été clonés et séquencés {210}.
Comme chez les autres mammifères, les différences observées entre les sous-types
reposent sur des changements minimes dans la séquence d’acides aminés. Les protéines
codées comptent toutes 166 acides aminés, excepté FeIFN-α5, qui compte 5 acides aminés
additionnels, insérés en position 139. Les cinq séquences partagent une identité de 95 à 99%.
Toutes comportent un site de N-glycosylation, 4 résidus cystéine et 5 résidus proline,
conservés chez les autres mammifères.
Ces séquences présentent environ :
- 95% d’identité avec l’IFNω félin,
- 35% d’identité avec l’IFNβ félin,
- 27% d’identité avec l’IFNγ félin
- et 63% d’identité avec l’IFNα canin.
L’interféron β
L’IFNβ sont produits par différents types de cellules dont les fibroblastes, les cellules
épithéliales, les cellules endothéliales, les cellules lymphoïdes et les astrocytes {210}.
Contrairement à ce que l’on observe pour l’IFNα, il existe un seul gène codant pour l’IFNβ
chez les rongeurs et les primates.
L’IFNβ félin a été séquencé en 1993 par Lyons et al. {206}.
L’interféron ωωωω
L’ADNc d’un interféron félin a été cloné en 1992 {130}. Il code pour une protéine de
24 kDa, dont la séquence compte 171 acides aminés, dont six résidus cystéine et un site de N-
glycosylation en position 79.
Cet interféron a été par la suite identifié comme l’interféron ω. Un interféron ω
recombinant félin (rFeIFN-ω) a été préparé en utilisant un vecteur baculovirus sur un système
d’expression ver à soie (Bombyx mori) {200}.
88
L’activité du rFeIFN-ω contre les principaux virus félins a été démontrée lors de
plusieurs expérimentations in vitro par une réduction de la réplication virale dans les cultures
cellulaires : herpèsvirus félin, rotavirus, calicivirus félin, péritonite infectieuse féline à
coronavirus et virus de la panleucopénie féline {124}. Ses propriétés antivirales in vitro
dépendent de sa concentration, du type de virus et de la cellule-hôte.
Le rFeIFN-ω agit en augmentant l’activité de la 2’,5’-adénylate synthétase, protéine
responsable de la dégradation de l’ARN viral {199}.
Les effets thérapeutiques du rFeIFN-ω ont également été démontrés chez les chats
infectés par le FeLV, ou co-infectés par le FeLV et le FIV : l’administration de rFeIFN
montre une influence significative sur les signes cliniques et l’espérance de vie {45}.
On observe une activité interspécifique du rFeIFN-ω chez le chien infecté par le
parvovirus canin CPV-2, dans le cadre d’une infection expérimentale {105 ; 123}. Le rFeIFN-
ω se fixerait sur les récepteurs des interférons canins.
Une activité d’inhibition de la prolifération de certaines lignées cellulaires a également
été démontrée sur des lignées tumorales félines et canines {153}.
L’interféron γ
L’interféron γ est une cytokine jouant un rôle important dans la modulation de la
réponse immune. Il est produit par les lymphocytes activés et les cellules NK et sa cellule
cible principale est le macrophage, dont il peut potentialiser la fonction de présentation de
l’antigène en augmentant l’expression du CMH {6}.
L’ADNc codant pour l’IFNγ félin a été cloné et séquencé {7}. Il présente avec ses
homologues humain et murin une homologie de 78 et 63% au niveau nucléotidique, et de 63
et 43% au niveau peptidique.
L’IFNγ recombinant félin a été exprimé par des baculovirus {6}.
Durant la phase aiguë de l’infection par le FIV, les ARNm de l’IFNγ et de l’IL-12
augmentent transitoirement à des niveaux importants, puis reviennent à leur niveau initial
(Dean et al., 1996), tandis que les concentrations des ARNm de l’IL-4 et de l’IL-10 restent
élevées. Ceci suggère que durant la première phase de l’infection la réponse immunitaire est
de type Th1, pour être relayée ensuite par une réponse Th2. Cette augmentation transitoire du
taux d’IFNγ est due à une augmentation de sa production par les lymphocytes T CD4 et CD8
dans les nœuds lymphatiques, mais surtout dans le thymus {112}.
Le TNFα
Le TNFα est une cytokine possédant une activité multifactorielle. Outre son action
anti-tumorale, elle joue un rôle important dans les réponses immune et inflammatoire et dans
la pathogénie de nombreuses maladies animales et humaines, dont le SIDA.
L’ADNc du TNFα félin a été isolé et séquencé {120}. Il compte 1772 paires de bases.
Le TNFα félin est une protéine de 17 kDa. Elle compte 157 acides aminés, dont la
séquence présente une très forte homologie avec les séquences murine (78%) et surtout
humaine (92%) {160}.
89
Elle présente une réactivité croisée avec un anticorps monoclonal anti-TNFα humain.
L’administration intraveineuse de TNFα recombinant entraîne chez le chat le même
cortège de symptômes que chez les autres espèces : hyperthermie, dépression et piloérection,
environ 4 heures après l’injection.
On observe également une augmentation de l’expression du récepteur à l’IL-2 et des
antigènes du CMH de classe II. En effet, le TNFα active des protéines NFkB, capables
d’induire l’expression de gènes possédant des éléments kB-like au sein de leur région
régulatrice. Les gènes codant pour le récepteur à l’IL-2 et pour le CMH de classe II
appartiennent à ce groupe de gènes, de même que les gènes des virus de l’immunodéficience
humaine, féline et simienne {160}.
Chez les chats infectés par le FIV, l’expression de la protéine p26 du FIV et
l’expression du TNFα sont intimement liés {104}. L’augmentation du taux de TNFα sérique
est significative avant même que la virémie soit décelable, et persiste durant la phase de
virémie. De même, pendant la phase de virémie, à la section des nœuds lymphatiques des
chats infectés, les précipités représentant l’expression du TNFα et de la protéine p26 sont
localisés aux mêmes sites.
Le SCF (Stem cell factor)
Il s’agit d’une cytokine interagissant avec d’autres cytokines pour faciliter la survie
des cellules souches hématopoïétiques, influencer leur entrée dans le cycle cellulaire et
stimuler leur prolifération et leur différenciation.
Deux isoformes du stem cell factor félin (fSCF) ont été séquencées. Elles comptent
274 et 246 acides aminés et présentent une forte homologie avec les SCF des autres espèces,
tant au niveau nucléotidique que peptidique.
In vitro, la protéine recombinante induit la prolifération de différentes lignées
cellulaires {206}. Injecté à des chats SPF (specific pathogen-free), le SCF induit une
neutrophilie et une augmentation du nombre de CFU (colony forming units) dans le sang
périphérique.
Le fSCF pourrait entrer dans la thérapeutique des anémies et des neutropénies induites
par les infections par les rétrovirus.
Le G-CSF (granulocyte colony stimulating factor)
Le G-CSF appartient à la famille des CSF (colony stimulating factor), facteurs
nécessaires à la survie, à la prolifération et à la différenciation des cellules hématopoïétiques.
Elle agit essentiellement sur les progéniteurs de la lignée neutrophile.
L’ADNc du G-CSF félin a été isolé et séquencé {55}.
Il s’agit d’une séquence de 949 paires de bases, codant pour une protéine mature de 174
acides aminés présentant une homologie de 85, 76, 87, 77 et 82% avec les protéines de
l’homme, de la souris, du mouton, du rat et du bœuf respectivement.
Comme celui des autres espèces, le G-CSF félin ne présente pas de site potentiel de N-
glycosylation. En revanche, le site de O-glycosylation conférant une meilleure stabilité à la
molécule humaine est conservée dans la molécule féline. Deux résidus cystéine impliqués
dans la formation de ponts disulfures sont également conservés chez les cinq espèces. Enfin,
90
on peut noter que la séquence signal ne compte que 20 acides aminés chez le chat, alors
qu’elle en compte 30 chez l’homme et la souris.
Le GM-CSF (Granulocyte-Macrophage colony stimulating factor)
Cette cytokine appartient également à la famille des CSF.
Elle est produite par de nombreux types cellulaires, principalement par les
lymphocytes T, les macrophages, les fibroblastes et les cellules endothéliales. C’est une
cytokine clé pour le développement et l’activation des cellules dendritiques ; elle est utilisée
dans la plupart des protocoles de production de cellules dendritiques in vitro, ces cellules étant
utilisées en immunothérapie.
L’ADNc codant pour le GM-CSF félin a été isolé {53}. Il compte 426 paires de bases,
et présente une forte homologie avec ses homologues chez les autres mammifères : 87%,
86%, 84%, 82%, 82% et 71% avec les séquences canine, ovine, porcine, humaine, bovine et
murine respectivement.
La protéine codée est constituée de 127 acides aminés. Quatre résidus cystéine, entrant
dans la formation de deux ponts disulfures intramoléculaires chez l’homme et la souris, sont
conservés chez le chat. La séquence féline comporte également deux sites potentiels de N-
glycosylation, dont l’un, en position 41, est présent chez les autres espèces, hormis chez la
souris.
L’activité de la protéine recombinante (rfGM-CSF) a été démontrée in vitro {53} : elle
permet le développement de colonies de granulocytes, de macrophages, et de colonies mixtes,
ainsi que la croissance de cellules possédant la morphologie typique de cellules dendritiques.
Cette activité ayant été démontrée sur des cellules de moelle osseuse féline mais également
sur une lignée cellulaire humaine (la lignée TF-1), il semble que les résidus impliqués dans la
liaison au récepteur et dans la transduction du signal soient conservés entre les espèces
humaine et féline.
91
IV. Les groupes sanguins
Trois groupes sanguins sont décrits chez le chat sous le nom de système AB félin : A,
B, et AB {150}. Ces groupes sont définis comme suit :
- Les chats du groupe A (75 à 90% de la population féline) présentent l’antigène A à la
surface de leurs érythrocytes et des agglutinines naturelles sériques anti-B à titre faible
ou nul ;
- Les chats du groupe B (10 à 25% de la population féline) présentent l’antigène B à la
surface de leurs érythrocytes et des agglutinines naturelles sériques anti-A à titre
élevé ;
- Les chats du groupe AB (moins de 1% de la population féline) présentent les antigènes
A et B à la surface de leurs érythrocytes et sont dépourvus d’agglutinines naturelles
sériques.
L’allèle A est dominant sur l’allèle B {64}. Par conséquent, tous les chats du groupe
sanguin B sont homozygotes pour l’allèle B (génotype B/B), tandis que les chats du groupe A
peuvent être homozygotes ou hétérozygotes pour l’allèle A (génotypes A/A ou A/B).
L’allèle AB est récessif par rapport à l’allèle A, mais dominant sur l’allèle B {73}. Il
pourrait exister un mécanisme génétique supplémentaire impliqué dans la transmission du
groupe sanguin AB.
Le chat et le chien font partie des rares espèces au sein desquelles l’héritabilité des
groupes sanguins ne se fait pas par un mode codominant {78}.
Les antigènes de type A et de type B sont présents sur les érythrocytes fœtaux dès le
38ème
jour de gestation {102}.
Les groupes sanguins sont principalement déterminés chez le chat par deux
glycolipides : l’acide N-acétylneuraminique (NeuAc) et l’acide N-glycolylneuraminique
(NeuGc), liés à des gangliosides à la surface des érythrocytes {186}. Parmi ces gangliosides
les disialogangliosides prédominent, mais des mono et trisialogangliosides ont été isolés {75}.
Outre les différences dans la distribution des glycolipides, des différences au niveau
des glycoprotéines ont également été identifiées {64}.
Le glycolipide principal du type A est NeuGc-NeuGc-Galactose-Glucose-Céramide
([NeuGc]2-GD3) {75}. Cependant, l’acide N-acétylneuraminique est également présent en
proportion variable dans le sang des individus du groupe A, sous la forme NeuAc-NeuGc-
Gd3 {186}. Cette variabilité pourrait être due à la nature homozygote ou hétérozygote des
chats du groupe A {102}.
Les chats du type B expriment seulement l’acide N-acétyl-neuraminique, sous la
forme [NeuAc]2- GD3 {186}.
Les individus du groupe AB co-expriment les antigènes des groupes A et B. La
proportion de NeuAc et NeuGc présente une forte variabilité individuelle, et deux formes
intermédiaires de glycolipides ont été mis en évidence sur les érythrocytes du groupe AB
{75}.
L’existence du groupe B pourrait être expliquée par l’absence chez les individus de ce
groupe d’une enzyme, la NeuAc hydroxylase, responsable de la conversion de NeuAc en
NeuGc chez les chats du groupe A {102}. Les chats du groupe AB pourraient posséder une
mutation héréditaire de cette enzyme, ou un gène altérant son expression. Cette théorie est
renforcée par le fait que les chats du groupe AB sont uniquement issus de croisements
impliquant un phénotype AB. Elle n’explique cependant pas la présence de NeuAc en
92
quantité variable chez les chats du groupe A, à moins que l’activité de l’enzyme ne soit
limitée par un mécanisme autre chez certains chats de type A {102}.
Les chats possèdent des alloanticorps naturels dirigés contre les antigènes du groupe B
pour les chats du groupe A et inversement.
Les alloanticorps naturels semblent résulter de l’exposition à des épitopes
communément trouvés dans l’environnement et semblables ou identiques aux antigènes des
groupes sanguins. Chez l’homme, les épitopes responsables seraient des antigènes microbiens
présents sur les bactéries intestinales. Chez le chat, l’origine de ces épitopes n’a pas été
établie. L’exposition à ces épitopes conduit à la formation d’anticorps contre des antigènes
que l’individu ne possède pas naturellement, et ces anticorps vont présenter une réaction
croisée avec des antigènes similaires, comme ceux des groupes sanguins {102}.
Les anticorps anti-B naturels sont présents chez 35% de chats du groupe A, en quantité
peu importante {193}. Ce sont des agglutinines appartenant à la classe des IgM et des
hémolysines appartenant en proportions égales aux immunoglobulines de classe M et de
classe G {102}.
95% des chats du groupe B possèdent en quantités très importante des anticorps anti-A
{193}. Ce sont des hémolysines et des hémagglutinines appartenant essentiellement à la
classe des IgM, bien qu’une activité hémagglutinante puisse également être associée à des
IgG.
Les chats du groupe AB ne possèdent pas d’alloanticorps {102}.
Les anticorps colostraux sont détectables chez les chatons nouveaux-nés dès 4h après
la naissance et la production de leurs propres alloanticorps débute entre la 6ème
et la 8ème
semaine de vie {21}.
L’existence des alloanticorps chez le chat présente deux conséquences majeures : les
accidents transfusionnels et l’érythrolyse néonatale.
Si du sang compatible est transfusé, sa demi-vie est de 4 ou 5 semaines. En revanche,
si du sang du groupe B est transfusé à un chat du groupe A, sa demi-vie est de quelques jours.
Si du sang du groupe A est transfusé à un chat du groupe B, sa demi-vie est de moins d’une
heure. C’est cette destruction rapide des érythrocytes qui est responsable de la gravité des
réactions cliniques. Un chat du groupe B à qui l’on transfuse 1 mL de sang du groupe A
présente en quelques minutes un état de choc, avec hypotension, apnée et blocs
atrioventriculaires {193}.
Les chatons des groupes A et AB nés d’une mère, même primipare, du groupe B, et
d’un père du groupe A peuvent développer une érythrolyse néonatale lors de la prise du
colostrum, du fait de la production par la mère de grandes quantités d’anticorps anti-A {64}.
Ceci a été particulièrement observé dans les races persane et apparentées. La constante
sélection négative exercée sur les individus hétérozygotes pourrait conduire à la diminution
voire à terme à la disparition de l’allèle B {65}.
Des kits permettent aujourd’hui de différencier les trois groupes sanguins {165}.
Pour le typage du groupe A, on utilise les anticorps spécifiques des antigènes A
présents naturellement chez les chats du groupe B. Le typage du groupe B repose quant à lui
sur la liaison de la lectine de Triticum vulgaris avec une protéine présente sur la membrane
des érythrocytes du groupe B.
Green et al. ont produit et caractérisé en 2000 des anticorps monoclonaux murins
dirigés contre les antigènes A et B félins. Cependant les anticorps anti-A ne permettent pas
l’agglutination chez tous les chats du groupe AB, ce qui suggère une différence entre
l’antigène A chez les chats A et les chats AB.
93
La connaissance de la fréquence de chaque groupe au sein de chaque race féline et
selon la localisation géographique est importante, afin d’évaluer le risque de réactions
d’incompatibilité. Le groupe A est le groupe le plus fréquemment rencontré, suivi par le
groupe B. Le groupe AB est extrêmement rare : moins de 1% de la population féline en
moyenne ; il n’est rencontré que chez les races au sein desquelles le groupe B existe {73}.
La distribution des 3 groupes est très variable selon les pays : aux Etats-Unis plus de
99% des chats appartiennent au groupe A {65}, contre 62% en Australie {114}.
Cette distribution varie également selon les races : l’allèle B semble très rare voire
absent chez les chats de races siamoise et apparentées. En revanche, les individus du groupe B
sont présents en proportion très importante dans certaines races : ils représentent 59% des
chats dans la race British Shorthair, et 43% dans la race Devon Rex {65}.
Fréquence des groupes sanguins des chats domestiques dans différents pays
Pays n Groupe A (%) Groupe B (%) Groupe AB (%) Référence
Allemagne 600 94,0 6,0 0 {66}
Angleterre 477 97,1 2,9 0 {66}
Australie 355 62 36 1,6 {114}
Danemark 244 93 7 0 {94}
Ecosse 70 97,1 2,9 0 {66}
Espagne 100 94 5 1 {165}
Etats-Unis 1072 99,72 0,28 0 {65}
Finlande 61 100 0 0 {66}
France 350 85,1 14,9 0 {66}
Grèce 207 78,3 20,3 1,4 {129}
Italie 401 88,8 11,2 0 {66}
Pays Bas 96 94,8 4,2 1 {66}
Portugal 185 90,3 3,8 5,9 {186}
Suisse 1014 99,6 0,4 0 {85}
Turquie 312 72,76 25 2,24 {78}
n : nombre de chats typés
94
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PAILLOUX Emilie
ORGANISATION DU SYSTEME IMMUNITAIRE FELIN
Thèse Vétérinaire : Lyon , le 19 octobre 2006
RESUME :
Le système immunitaire du chat est organisé à l’image de ce qui est connu dans les
autres espèces de mammifères domestiques. Ce système est constitué de très
nombreuses cellules disséminées dans tout l’organisme, parfois regroupées en unités
spécialisées, en particulier au sein des tissus en contact avec le milieu extérieur. Il
s’agit donc d’un système extrêmement diffus et complexe, dont nous rappelons
l’organisation générale tout en soulignant les particularités propres à l’espèce féline.
Ces connaissances sont importantes à prendre en compte en médecine vétérinaire
comme en pathologie comparée pour l’étude de maladies affectant le système
immunitaire du chat et présentant des analogies avec certaines maladies de l’homme.
MOTS CLES :
- IMMUNITE
- SYSTEME IMMUNITAIRE
- CHAT
JURY : - Président : Monsieur le Professeur Michel RICHARD
- 1er Assesseur : Monsieur le Docteur Luc CHABANNE, maître de conférences
- 2ème Assesseur : Monsieur le Professeur Philippe JAUSSAUD
DATE DE SOUTENANCE :
19 octobre 2006
ADRESSE DE L’AUTEUR :
16 rue Alsace Lorraine
69500 BRON
