Polykystose rénale autosomique dominante : le traitement est-il pour demain ?

Nephrologie & Therapeutique xxx (2014) xxx–xxx

G Model

NEPHRO-726; No. of Pages 8

Revue generale

Polykystose renale autosomique dominante : le traitementest-il pour demain ?

Autosomal dominant polycystic kidney disease: Is the treatment for tomorrow?

Emilie Cornec-Le Gall a,*,b,c, Yannick Le Meur a,b

a Service de nephrologie, hemodialyse et transplantation renale, hopital la Cavale-Blanche, 15, boulevard Tanguy-Prigent, 29609 Brest cedex, Franceb Universite de Bretagne occidentale, universite Europeenne de Bretagne, 3, rue des Archives, 29238 Brest, Francec Institut national de la sante et de la recherche medicale (INSERM), U1078, 46, rue Felix-le-Dantec, 29218 Brest cedex 2, France

I N F O A R T I C L E

Historique de l’article :

Recu le 3 janvier 2014

Accepte le 20 mars 2014

Disponible sur Internet le xxx

Mots cles :

Analogues de la somatostatine

Genetique

Inhibiteurs des recepteurs V2

de la vasopressine

Inhibiteur de la voie des mTOR

Insuffisance renale chronique

Polykystose renale autosomique dominante

Therapeutique

Keywords:

Autosomal dominant polycystic kidney

disease

Chronic kidney disease

Drug therapy

Everolimus

Genetic diseases

Receptors

Sirolimus

Somatostatin analogs

Vasopressin/antagonists and inhibitors

R E S U M E

La polykystose renale autosomique dominante (PKAD) est la pathologie de transmission monogenique la

plus frequente. Elle concerne 6,1 % des patients incidents en insuffisance renale terminale en France en

2011. Longtemps restee sans traitement, cette pathologie va prochainement beneficier de therapies

ciblees, actuellement en evaluation. Plusieurs molecules ont deja franchi le cap des essais

therapeutiques : les essais evaluant les inhibiteurs de mTOR n’ont pas permis de mettre en evidence

de benefice a leur utilisation, et plus recemment, il a ete mis en evidence un ralentissement significatif de

la progression du volume renal total avec deux molecules differentes permettant de diminuer la

production d’AMPc : le Tolvaptan, inhibiteur des recepteurs V2 de la vasopressine, et les analogues de la

somatostatine. L’objet de cette revue est de decrire brievement les voies de signalisations impliquees,

puis de presenter les essais therapeutiques publies et en cours ainsi que les molecules prometteuses

evaluees sur modeles murins.

� 2014 Association Societe de nephrologie. Publie par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

A B S T R A C T

Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is the most frequent Mendelian inherited

disorder. It covers 6.1% of incident ESRD patients in France in 2011. Long left untreated, this disease will

soon benefit from targeted therapies currently under evaluation. Several molecules have already reached

the stage of clinical trials: the evaluation of mTOR inhibitors yielded deceiving results and, more

recently, 2 different molecules demonstrated a slight impact on the progression of total kidney volume

(TKV): tolvaptan, vasopressin receptor-V2 inhibitor and somatostatin analogues; both of these

molecules acting throughout the decrease of intracellular AMPc. The purpose of this review is to briefly

describe the signaling pathways involved, then to present both the published and ongoing clinical trials

and the promising molecules evaluated in murine models.

� 2014 Association Societe de nephrologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

1. Introduction

La polykystose renale autosomique dominante (PKAD) est lapathologie de transmission monogenique la plus frequente. Elleaffecte 1 individu sur 400 a 1000 [1,2], soit 12,5 millionsd’individus a travers le monde, et represente 6,1 % des patients

* Auteur correspondant.

Adresse e-mail : [email protected] (E. Cornec-Le Gall).

Pour citer cet article : Cornec-Le Gall E, Le Meur Y. Polykystose renaNephrol ther (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.03.003

http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.03.003

1769-7255/� 2014 Association Societe de nephrologie. Publie par Elsevier Masson SAS

incidents en insuffisance renale terminale (IRT) en France en 2011[3]. La PKAD est une maladie de transmission autosomiquedominante. Cette pathologie est genetiquement heterogene, avec2 genes identifies : PKD1 (16p13.3) dans 85 % des cas et PKD2

(4q21) dans 15 % des cas. Il s’y ajoute une heterogeneite allelique,avec plus de 1000 mutations pathogenes pour le gene PKD1 et presde 200 pour le gene PKD2 rapportees a ce jour, d’apres la base dedonnees publiee par la PKD Foundation (http://pkdb.mayo.edu). LaPKAD est caracterisee par le developpement progressif de kystes

le autosomique dominante : le traitement est-il pour demain ?

. Tous droits reserves.

http://pkdb.mayo.edu/


mailto:[email protected]


http://www.sciencedirect.com/science/journal/17697255


E. Cornec-Le Gall, Y. Le Meur / Nephrologie & Therapeutique xxx (2014) xxx–xxx2

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liquidiens intra-renaux, entraınant la survenue de l’IRT chez plusde la moitie des patients, en moyenne dans la sixieme decade [4]. Al’age de 70 ans, 70 % des patients atteints de PKAD atteignent lestade d’IRT [2]. L’age median de survenue de l’insuffisance renaleterminale est de 58,1 ans lorsqu’une mutation de PKD1 est encause, et de 79,7 ans quand il s’agit de PKD2 [5]. Il existe en fait unetres large variabilite phenotypique, allant de rares cas de formesprenatales detectees in utero, avec des reins massivement elargis[6,7], a des formes plus typiques avec l’apparition de l’IRT dans lasixieme decade, ou encore a des cas ou la fonction renale estpreservee apres 75 ans [8]. De plus, les kystes intra-renaux sont al’origine de plusieurs complications survenant des le stade precocede la maladie : hematurie macroscopique ; douleurs lombaireschroniques ; hemorragie intra-kystique ; infection de kyste ;lithiase.

Ces dix dernieres annees ont ete marquees par des avanceesconsiderables dans la connaissance des mecanismes moleculairesimpliques, permettant le developpement de therapies ciblees,actuellement a l’essai. Malgre l’explosion des pistes therapeu-tiques, de nombreuses questions et difficultes persistent : lepassage des essais sur modeles murins aux essais therapeutiqueschez l’homme s’est parfois revele decevant, la definition descriteres de jugements est delicate et la selection des patientsdevant beneficier de ces traitements reste une question nonresolue. Cette revue s’attachera a rappeler les grandes lignes desmecanismes physiopathologiques impliquees, puis a decrire lesessais therapeutiques en cours et publies, les molecules en

Fig. 1. Principaux mecanismes impliques dans la proliferation de la cellule epitheliale ky

(PC2) sont situees dans le cil primaire. La PC2 est egalement presente dans le reticulum e

liberation du stock de calcium contenu dans le reticulum endoplasmique (RE) par un me

release). L’adenylcyclase VI (AC-VI) convertit l’ATP en AMPc, et son activite est regulee p

recepteur a la vasopressine (activation) et du recepteur a la somatostatine (inhibitio

proliferation cellulaire par la stimulation de la kinase src, puis ras, BRaf et la voie des Mito

de fluide intra-kystique par le canal CFTR notamment. La PC1 forme avec la proteine Rhe

des mTOR, voie par consequence surexprimee en cas de diminution du niveau PC1 fonc

essais cliniques sont representees dans les cadres bleus.


developpement, et, enfin, les nouvelles problematiques surgissantdans ce contexte.

2. Voies cellulaires impliquees

La PKAD fait partie du groupe des ciliopathies, impliquant uneanomalie du cil primaire, organelle se projetant a la surface de laplupart des cellules eucaryotes (Fig. 1). La polycystine 1 (PC1)codee par le gene PKD1, et la polycystine 2 (PC2), codee par le genePKD2, forment un complexe au niveau du cil primaire de la celluleepitheliale tubulaire qui se projette dans la lumiere du tubule.

2.1. Concentrations intracellulaires en calcium et en adenosine

monophosphate cyclique

L’inclinaison mecanique du cil primaire, sous l’effet du fluxurinaire, est associee a l’activation de la PC1, jouant le role demecanorecepteur, et se traduit par une entree de calcium autravers de la PC2 [9]. Ce premier signal calcique entraıne un secondrelargage calcique au travers de la polycystine 2 du reticulumendoplasmique. Cette reponse mecano-sensitive est perdue dans laPKAD, entraınant la diminution de la concentration de calciumintracellulaire. La consequence est un defaut d’inhibition del’adenylcyclase VI (AC-VI) qui convertit l’ATP en adenosinemonophosphate cyclique (AMPc) [10,11]. La resultante finale estun exces d’AMPc intracellulaire.

stique, et pistes therapeutiques a l’etude. La polycystine 1 (PC1) et la polycystine 2

ndoplasmique. Le complexe PC1-PC2 joue le role de mecanorecepteur et entraıne la

canisme de « relargage de calcium dependant du calcium » (calcium-induced calcium

ar la concentration en calcium intracellulaire. Elle est aussi sous la dependance du

n). L’augmentation du niveau d’AMPc intracellulaire va, d’une part, entraıner la

gen-activated protein kinase (MAP)-ERK kinases, et d’autre part stimuler la secretion

b, l’hamartine et la tuberine (TSC1, TSC2), un complexe inhibiteur naturel de la voie

tionnelle. Les differentes molecules en evaluation sur modeles murins ou dans des



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Deux recepteurs, lorsqu’ils sont actives, modulent l’activite del’AC-VI [12] : il s’agit du recepteur a la vasopressine (activation del’AC-VI) et du recepteur de la somatostatine (inhibition d’AC-VI).

2.2. Voies de la proliferation cellulaire

Cette augmentation d’AMPc induit la stimulation de la voie desMAP kinases [10,11] par l’intermediaire des kinases Src, Ras et Braf,et aboutit a la proliferation cellulaire.

Par ailleurs, la PC1, lorsqu’elle est fonctionnelle, est uninhibiteur naturel de la voie des Mammelian target of rapamycin

(mTOR) [13]. La proteine mTOR est une kinase dont l’activationaboutit a la proliferation cellulaire. La tuberine et l’hamartine,produits des genes TSC1 et TSC2 de la sclerose tubereuse deBourneville, forment un complexe qui inhibe la voie des mTOR.PC1 stabilise le complexe TSC1/TSC2.

2.3. Secretion de liquide intra-kystique

L’augmentation d’AMPc intracellulaire stimule la secretion defluide et d’electrolyte [14,15], notamment par l’intermediaire ducanal Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)[16]. Dans un modele murin de polykystose renale, une diminutionde la croissance des kystes a ete observee apres administrationd’une molecule inhibitrice du CFTR [16]. Neanmoins, il ne s’agit pasdu seul canal responsable de la secretion de fluide intra-kystiquecar le CFTR est exprime de facon inconstante dans les kystes [17].

2.4. Les autres voies

De nombreuses autres voies sont surexprimees dans les cellulesepitheliales kystiques : loin d’etre exhaustifs, nous pouvons encoreciter les voies canoniques et non canoniques wnt [18], impliqueesdans le controle de la proliferation et dans le maintien de la polariteplanaire de la cellule epitheliale [19], et d’autres voies deproliferation comme la voie des STAT (STAT3 et STAT6) [20,21].

3. Essais therapeutiques

3.1. Blocage du systeme renine-angiotensine

Le traitement de l’hypertension arterielle est un axe importantde la prise en charge des patients atteints de PKAD (Tableau 1). Lerole de l’activation du systeme renine-angiotensine, suggere parplusieurs etudes [22], encourage les nephrologues a privilegier laprescription d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) oud’antagonistes des recepteurs de l’angiotensine II (ARA2) chez cespatients. Un grand essai therapeutique (HALT, NCT00283686,clinicaltrials.gov) [23,24] est en cours, comparant l’efficacite de laprescription d’ARA2 seuls a celle d’un double blocage ARA2-IEC,avec deux cibles tensionnelles (etude A : 130/80 mmHg, etude B :110/75 mmHg) aux stades I et II de la MRC pour l’etude A (debit defiltration glomerulaire [DFG]) en Modification of the diet in renal

disease ([MDRD] > 60 mL/min) et III–IV pour l’etude B (DFG 25–60 mL/min). Les resultats sont attendus courant 2014.

3.2. Inhibiteurs de mTOR

Deux grandes etudes, parues en aout 2010, n’ont pas permis demettre en evidence un interet des inhibiteurs de mTOR dans letraitement de la PKAD.

La premiere [25], menee par une equipe allemande sur uneperiode de 24 mois, comparait l’effet de l’everolimus contreplacebo dans une population de 433 patients ayant un DFG moyenestime par la formule MDRD a 55 mL/min et un volume renal total


(VRT) moyen au debut de l’etude superieur a 1500 mL. Laprogression du VRT etait moindre dans le groupe everolimus,mais il n’y avait pas de difference significative sur la diminution duDFG.

Dans la seconde etude [26], menee par une equipe suisse surune periode de 18 mois, l’effet de la rapamycine contre placeboetait etudie sur une cohorte de 100 patients qui avaient un DFGsuperieur a 70 mL/min, et un VRT au debut de l’etude d’environ1000 mL. Aucune difference statistiquement significative n’a etemise en evidence entre les deux groupes sur la progression du VRT,ni sur la reduction du DFG.

Devant ces resultats decevants, contrastant avec les espoirssuscites par les etudes sur modeles murins [13,27,28], plusieursexplications ont ete avancees, notamment celle de la dose de mTORnecessaire a l’inhibition de la proliferation des cellules kystiques,qui est probablement superieure a celle necessaire a l’inhibition deproliferation lymphocytaire T [29]. Or, il est difficile d’envisager demajorer la posologie des inhibiteurs de mTOR en raison des effetssecondaires notables deja rapportes dans les essais sus-cites.Shillingford et al. ont recemment rapporte la construction d’unemolecule de fusion rapamycine-acide folique [30], permettant unadressage plus cible a la cellule epitheliale tubulaire grace al’endocytose mediee par les recepteurs de l’acide folique, exprimesde facon importante au niveau de ces cellules. Cette solutionelegante permettrait d’augmenter specifiquement l’inhibition de lavoie des mTOR au niveau de la cellule kystique tout en limitant leseffets secondaires. Les resultats obtenus sur modeles murins sontencourageants [30].

3.3. Inhibition du recepteur V2 de la vasopressine

Le tolvaptan est un inhibiteur du recepteur V2 de lavasopressine. L’efficacite de cette molecule avait ete suggereepar l’etude de modeles murins de PKAD chez lesquels la secretionde la vasopressine avait ete supprimee soit par l’hyperhydratation[31], soit de facon genetique par la deletion du gene codant pour lavasopressine [32], avec une amelioration du phenotype kystiquedans les deux cas. De plus, l’administration du tolvaptan sur desmodeles murins de polykystose etait egalement associee auralentissement de la croissance kystique [33–36].

L’essai therapeutique TEMPO 3/4, mene par Torres et al. [37] sur3 ans, dans une population de 1445 patients atteints de PKAD, agesde 18 a 50 ans et ayant un DFG superieur a 60 mL/min ainsi qu’unVRT superieur a 750 mL a demontre, chez les patients traites partolvaptan, un benefice tant sur le critere de jugement primaire(ralentissement de l’augmentation du VRT [+2,8 % vs +5,7 % ;p < 0,001]), que sur le ralentissement de la degradation du DFG(�2,72 mL/min/1,73 m2 vs �3,7 mL/min/1,73 m2 par an ;p < 0,001). Les differences entre les deux groupes etaient plussensibles dans les sous-groupes de patients ages de plus de 35 ans,ayant un DFG < 80 mL/min ou presentant une hypertensionarterielle, soit chez les patients susceptibles de presenter undeclin de la fonction renale dans les 3 ans de l’etude. Malgre cesresultats positifs, il faut souligner la tolerance mediocre dutolvaptan : l’arret du traitement pour mauvaise tolerance etaitplus important dans le groupe de patients recevant la moleculeactive que son placebo (15,4 % vs 5 %). L’intolerance etaitessentiellement liee a la nature aquaretique du traitement (soif,polyuro-polydipsie, hypernatremie). De facon plus preoccupante,trois cas d’atteintes hepatiques severes ont ete rapportes dans legroupe de patients recevant le tolvaptan, conduisant a l’emissiond’une alerte par la Food and Drug Administration (FDA). Aussi, endepit des resultats encourageants de l’etude TEMPO 3/4, des etudescomplementaires de rapport benefices–risques sont attendusavant d’integrer le tolvaptan dans la pratique clinique. L’essaiTEMPO 4/4 (NCT01214421) permettra de repondre a la question de



Tableau 1Principaux essais therapeutiques dans la PKD, publies ou en cours (recenses sur ClinicalTrials pour les essais en cours).

Essais publies

Nom

etude/molecule

Type d’etude Localisation

de l’etude

Duree du

traitement

(mois)

Nombre

de patientsa

Criteres

d’inclusion

Critere(s)

de jugementb

Resultats NCT

(clinicaltrials.gov)

Sirolimus Monocentrique,

randomisee,

controlee,

en ouvert

Suisse, Zurich 18 100 (1:1) 18–40 ans

DFG (CG)

> 70 mL/min

Progression du VRT

Declin du DFG (MDRD)

VRT et DFG :

pas de difference

NCT00346918

Everolimus Multicentrique,

randomisee,

controlee,

en double insu

Allemagne,

Autriche,

France

24 431 (1:1) > 18 ans

DFG (MDRD)

30–89 ml/min ou

DFG > 90 ml/min

et estimation

volume renal

simple > 1L

Progression du VRT

Declin du DFG

VRT : moins

de progression

a 1 an, mais

idem a 2 ans

DFG : idem placebo

NCT00414440

Octreotide Monocentrique,

randomisee

Etats-Unis 12 34 (2:1) > 18 ans

VHT > 4000 mL

Modification

VH et du VRT

Declin du DFG

Diminution VH

et stabilisation

VRT a 1 an

NCT00426153

ALADIN :

somatostatine

Multicentrique,

randomisee,

controlee, insu

Italie 36 75 (1:1) 18–75 ans

DFG (MDRD)

> 40 mL/min

Progression

du VRT

DFG mesure

au Iohexol

VRT : moins

de progression

a 1 an, mais

absence de

difference

significative a 3 ans

NCT00309283

TEMPO 3/4 :

tolvaptan

Multicentrique,

randomisee,

controlee,

en double insu

Internationale 36 1445 (2:1) 18–50 ans

DFG (CG)

> 60 mL/min

VRT > 750 mL

Progression du VRT

Declin du DFG

Douleurs

Division par 2 de

progression VRT/an

DFG : benefice

1 mL/min/an

NCT00428948

Essais en cours

Molecule Type d’etude Localisation

de l’etude

Duree

du

traitement

(mois)

Objectif

et nombre

de patients

Criteres

d’inclusion

Critere(s)

de jugementb

Estimation

de la date de

fin de l’essai

NCT

(clinicaltrials.gov)

HALT PKD : Multicentrique,

randomisee,

en double insu

Etats-Unis 48 1018

2 etudes (A et B),

et 2 bras par etude

avec randomisation

en 1:1

15–49 ans

DFG (MDRD)

> 60 mL/min

TA > 130/80 mmHg

Progression

du VRT

2014 NCT00283686

Study A :

telmisartan

associe

ou non au

lisinopril

Objectif :

TA < 130/80 mmHg

Study B :

telmisartan

associe ou non

au lisinopril

Objectif :

TA < 110/70 mmHg

18–64 ans

DFG (MDRD)

25–60 mL/min

TA> 130/80 mmHg

Temps de

division par 2

du DFG

Survenue de

l’IRT, ou deces

TEMPO 4/4 :

tolvaptan

Multicentrique

Etude d’efficacite

Internationale 24 1500 Sujets issus de

TEMPO 3/4

Progression

du VRT

Declin du DFG

2014 NCT01214421

ALADIN 2 :

somatostatine

Idem ALADIN 1 Italie 36 80 18–75 ans

DFG 15–40 mL/min

VRT, DFG mesure,

volume intermediaire

2015 NCT01377246

DIPAK1

somatostatine

Multicentrique,

randomisee,

controlee, ouverte

Pays-Bas 30 300 18–60 ans

DFG (MDRD)

30–60 mL/min

Declin du

DFG (MDRD)

Progression VRT,

du VH, qualite

de vie, tolerance

2017 NCT01616927

Bosutinib Multicentrique,

randomisee,

controlee

Internationale 24 172 (1:1) 18–50 ans

VRT > 750 mL

Progression du VRT

Declin du DFG

2014 NCT01233869

PKD : polycystic kidney disease ; VRT : volume renal total ; VH : volume hepatique ; CG : Cockroft et Gault ; DFG : debit de filtration glomerulaire ; MDRD : modification of the diet

in renal disease ; IRT : insuffisance renale terminale ; TA : tension arterielle.

A noter : les essais evaluant l’effet des analogues de la somatostatine sur la progression du volume hepatique ne sont pas rapportes ici.a Proportion de randomisation dans chaque bras entre parenthese.b Les criteres de jugements principaux sont soulignes.


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Pour citer cet article : Cornec-Le Gall E, Le Meur Y. Polykystose renale autosomique dominante : le traitement est-il pour demain ?Nephrol ther (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.03.003



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l’effet de la molecule a plus long terme : chez les patients quiavaient recu le tolvaptan dans TEMPO 3/4, la poursuite dutraitement pour une duree de 2 ans sera proposee (soit 5 ans autotal), tandis que chez les patients randomises dans le groupeplacebo de l’etude TEMPO 3/4, l’administration de tolvaptan seraproposee. Les deux criteres primaires sont la progression du VRT etla modification du DFG (calcule selon la formule CKD-EPI).

Il faut noter que l’hyperhydratation permet d’obtenir uneinhibition de la secretion de vasopressine, et donc une diminutionde l’AMPc intracellulaire de facon economique et moins pour-voyeuse d’effets secondaires. L’osmolarite plasmatique est le plusimportant stimulus de secretion d’arginine-vasopressine (AVP). Leseuil de declenchement de la secretion d’AVP est atteint pour desvariations minimes de l’osmolarite plasmatique, avant toutesensation de soif, ainsi la presence d’une secretion plasmatiqued’AVP est quasi constante en dehors d’une hyperhydratationsystematique [38]. L’obtention d’une osmolarite urinaire moyenneinferieure ou egale a celle du plasma (objectif 250 a 300 mosm/kg)permet de freiner completement la secretion d’AVP et correspond aune diurese de 2 a 4 litres pour un sujet ayant une fonction renalenormale selon les ingestas proteiques et sodes, et dans une etudepilote cet objectif etait atteint chez 5 patients sur 8 [39], maisl’observance a long terme d’une hyperhydratation repartie sur lenycthemere risque d’etre difficile a obtenir pour l’ensemble despatients. Un essai therapeutique est en cours (NCT01348035).

3.4. Analogues de la somatostatine

Les analogues de la somatostatine, en inhibant l’AC-VI,permettent la diminution des concentrations d’AMPc intracellu-laire. Les resultats de l’essai therapeutique ALADIN viennent d’etrepublies [40]. Il s’agit d’un essai randomise, mene chez 79 patientsayant un DFG superieur a 40 mL/min et recrutes dans 5 centresitaliens sur une periode de 3 ans, evaluant un analogue de lasomatostatine a longue duree d’action, l’octreotide, contre placebo.Cet essai est globalement negatif. Bien que l’augmentation du VRTsoit significativement plus importante dans le groupe placebo quedans le groupe traite a un an, cette significativite est perdue a troisans. Plusieurs hypotheses sont emises par les auteurs afind’expliquer l’evolution biphasique de la progression du VRTsous-octreotide : phenomenes d’inhibition ou de perte desensibilite progressive des recepteurs a la somatostatine ; plusgrande efficacite initiale par la diminution importante de lasecretion intra-kystique qui se stabiliserait par la suite.

De plus, la diminution de la clairance mesuree au Iohexol a 1 et3 ans ne differe pas entre les deux groupes. Il faut cependant noterqu’apres une alteration du DFG comparable dans les deux groupes aucours de la premiere annee de traitement, la diminution du DFG aucours des 2e et 3e annees de traitement etait significativementinferieure dans le groupe octreotide. Des essais therapeutiques pluslarges et plus longs sont donc necessaires pour juger de l’efficacite del’octreotide a long terme. Par ailleurs, malgre un profil de tolerancerelativement favorable (signes digestifs le premier mois), il fautsouligner la survenue de 4 cas de lithiases vesiculaires compliqueesou non dans le groupe de 38 patients recevant de l’octreotide.

Deux autres etudes en cours evaluent l’efficacite d’analogues dela somatotostatine a 3 ans chez les patients presentant uneinsuffisance renale moderee a severe (NCT01377246 [evaluationde l’octreotide] et NCT01616927 [evaluation du lanreotide]). Unessai therapeutique francais evaluant le lanreotide sera egalementdebute prochainement.

3.5. Triptolide

Le triptolide (« tonnerre de la vigne de dieu ») est une petitemolecule utilisee dans la medecine traditionnelle chinoise pour


traiter les maladies inflammatoires. Cette molecule agit comme unagoniste de la PC2, bien que le mecanisme exact reste complexe[41]. Les resultats sur deux modeles murins differents d’inactiva-tion conditionnelle de PKD1 sont encourageants [42,43], et un essaitherapeutique est en cours (NCT00801268).

3.6. Inhibiteurs de tyrosine kinase

Le bosutinib, ou SKI 606, est un inhibiteur de tyrosine kinase detroisieme generation developpe comme traitement de la leucemiemyeloıde chronique. Cette molecule, agissant au carrefour de2 voies de signalisation intracellulaires, inhibe l’autophosphoryla-tion des kinases Src et Abl, diminuant ainsi la proliferationcellulaire et l’apoptose. Dans des modeles murins, on a montre uneaugmentation de la croissance des kystes en reponse a lasurexpression artificielle de Src, et, au contraire, une diminutionsignificative de la croissance des kystes suite au blocage specifiquede Src [33]. Un essai multicentrique contre placebo est en cours chezles patients atteints de PKAD ayant un DFG superieur a 60 mL/min(NCT01233869). Un autre inhibiteur de tyrosine kinase, le KD019,fait egalement l’objet d’une etude de tolerance clinique(NCT01559363).

4. Molecules en developpement

4.1. AMPK et glucose

Le blocage d’une kinase dependante de l’AMP (AMPK) par lametformine permet de diminuer la secretion intra-kystique par lecanal CFTR, d’inhiber la voie des mTOR, et s’associe a unediminution de la croissance kystique chez deux modeles murinsd’inactivation conditionnelle de PKD1 [44].

Des travaux tres recents ont rapporte que l’absence dePC1 fonctionnelle entraıne une augmentation de la glycolyseaerobie dans les cellules kystiques, que l’on observe unediminution de la proliferation des cellules kystiques en situationde privation de glucose, et enfin que l’utilisation d’un analogue nonmetabolisable du glucose, le 2-deoxyglucose (2DG) permet deralentir la croissance kystique dans des modeles murins de PKD[45]. Il s’agit d’une voie interessante, car le 2DG est deja utilise chezl’homme. L’association metformine-2DG a deja ete suggeree pourle traitement de certains cancers [46].

4.2. Blocage du CFTR

L’utilisation d’une molecule inhibitrice du canal CFTR a montreson efficacite sur un modele murin d’inactivation conditionnellede PKD1, permettant d’obtenir une diminution de la croissancekystique en bloquant la secretion intra-kystique [16].

4.3. Curcumine

La curcumine est issue du curcuma, plante rhizomateuselargement cultivee en Asie pour la production de l’epice du memenom, encore appelee safran des Indes. L’effet de la curcumine aete evalue sur des modeles murins d’inactivation conditionnelle dePKD1. La repression des voies mTOR et STAT3 s’associait aune diminution de la croissance kystique et a une meilleuresurvie renale des animaux traites par curcumine [47].

4.4. Roscovitine

La roscovitine est un inhibiteur de Cyclin-dependant kinase

(cdk), et son administration chez des modeles non orthologues depolykystose est associee a une diminution de la kystogenese [41].




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Plus recemment, ces resultats ont ete confirmes sur un modelemurin d’inactivation conditionnelle de PKD1 [48], et l’utilisationd’une roscovitine de seconde generation, la S-CR8, a permisd’obtenir une inhibition de la kystogenese renale et hepatique plusspecifique et efficace [49].

4.5. Inhibiteur de glucosylceramide

Cette enzymotherapie, deja evaluee dans la maladie de Gaucheravec une tolerance satisfaisante, a fait l’objet d’etudes encour-ageantes sur differents modeles murins. L’inhibition du glycosyl-ceramide par Genz-123346 permettrait d’inhiber la proliferationmediee par akt et mTOR et l’apoptose, reduisant ainsi lakystogenese [50,51].

4.6. Sorafenib

Le sorafenib (Nexavar1) est un inhibiteur multi-kinase devel-oppe comme inhibiteur de Raf, qui est deja developpe encancerologie. L’administration de relativement petites doses desorafenib a permis d’observer une diminution de l’activation de lavoie Braf-MEK-ERK et de la proliferation de cellules humaineskystiques [52].

4.7. La vitamine PP

Les sirtuines sont une famille de petites proteines deacetylasesdependantes du Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) impli-quees dans la reponse au stress cellulaire. Des travaux tres recents[53] ont montre que les concentrations de sirtuine 1 sontsignificativement augmentees dans les cellules epitheliales kys-tiques, et que cette elevation est dependante du proto-oncogene c-myc et responsable d’une diminution de l’apoptose et d’uneaugmentation de la proliferation cellulaire, conduisant a lacroissance kystique. Le nicotinamide (ou vitamine PP) est uninhibiteur naturel de la sirtuine 1 qui, administre a deux modelesmurins de PKAD, a permis d’obtenir un ralentissement significatifde la kystogenese. La bonne tolerance [54] et le recul disponible surcette molecule en font une piste therapeutique interessante.

4.8. Autres voies

De facon interessante, une strategie agissant sur les meca-nismes de regulation epigenetique a ete proposee : l’inhibition deshistones deacetylases par l’acide valproıque est associee a unralentissement de la croissance kystique dans un modele murind’inactivation conditionnelle de PKD1 [55].

Les PPAR-g avaient egalement fait l’objet de travaux encour-ageants sur modeles murins et cellulaires, mais leur developpe-ment est improbable a l’heure actuelle en raison de leur retrait dumarche dans le diabete de type 2.

5. Les problematiques en 2014

L’affluence de nouvelles pistes therapeutiques prometteuses estextremement encourageante, mais la phase de concretisation pardes essais therapeutiques positifs est delicate. L’echec des deuxessais evaluant l’efficacite des inhibiteurs de mTOR a fait surgir denombreuses interrogations, notamment sur le choix des criteresd’evaluation. Le VRT mesure en imagerie par resonance magne-tique (IRM) est a l’heure actuelle le critere de jugement principal leplus repandu. La mesure du volume intermediaire, representant lesplages de fibroses interstitielles, est bien correlee avec le declin duDFG et pourrait etre un critere de jugement interessant [56].L’utilisation de la mesure de VRT n’est pas reconnue a ce jour


comme critere de jugement valide par la FDA. Les criteres dejugement bases sur la fonction renale ont aussi leurs limites. Dansune etude longitudinale d’une cohorte de patients atteints dePKAD sur une periode de 1 an, la diminution du DFG estime par lesformules MDRD ou CKD-EPI etait mal correlee a la diminution duDFG mesure par iohexol, ce qui pourrait faire changer lespratiques dans le cadre des essais cliniques menes dans la PKAD[57].

L’arrivee dans un avenir proche des therapies ciblees pose laquestion cruciale de la selection de la population de patientsdevant beneficier d’un traitement a un stade precoce de la maladie.La PKAD est marquee par une variabilite importante de l’age desurvenue de l’IRT et la definition de facteurs pronostiques est unenjeu important. La survenue de complications urologiques avantl’age de 30 ans, d’une hypertension arterielle non controlee, estassociee a une survenue de l’IRT plus precoce [58]. La mesure duVRT et la progression du VRT sont correlees a la diminution du DFG[59] ; neanmoins, la disponibilite, l’interpretation et le cout de telsexamens restent un obstacle a leur utilisation en pratiquecourante. La mise en evidence de correlations genotype-phenotypeest un axe de recherche important dans la definition de facteurspronostiques d’evolution vers l’IRT. Au-dela de l’influence du geneen cause, avec un age median de survenue de l’IRT de 59 ans quandune mutation du gene PKD1 est en cause contre 79 ans lorsqu’ils’agit d’une mutation du gene PKD2, nous avons recemment mis enevidence l’influence du type de mutation du gene PKD1 sur l’age desurvenue de l’IRT [5]. Les patients presentant une mutationtroncative du gene PKD1 atteignent l’IRT a l’age median de 55 anscontre 67 ans quand il s’agit d’une mutation non troncative dugene PKD1. Il s’agit de l’un des facteurs predictifs de la survie renaleles plus importants rapportes a ce jour, et la genetique moleculairepourrait bien devenir l’un des piliers des outils pronostiques adevelopper dans la PKAD. L’amelioration du taux de detection desmutations des genes PKD1 et PKD2 (89 a 93 %) [5,60–62] et ledeveloppement des techniques de sequencage a haut debit [61]diminuant le cout ainsi que la duree des analyses permettentd’envisager le developpement d’outils pronostiques bases sur lesdonnees genetiques dans un avenir proche. La combinaison decriteres genetiques, cliniques et radiologiques permettra alors derepondre aux questions suivantes : « quels patients faut-il incluredans les essais therapeutiques ? » et, au contraire, « quels patients,ayant un bon pronostic renal a long terme, ne pas traiter ? ».

L’un des problemes a considerer dans le choix de la strategiede therapie ciblee optimale est celui de l’expression du oudes recepteur(s) chez l’homme. Ainsi, les recepteurs a la vasopres-sine 2 sont exprimes quasi exclusivement au niveau de la branchelarge de l’anse de Henle et au niveau du tube collecteur, lesantagonistes des recepteurs de la vasopressine 2 n’ont donc pasd’effet sur le developpement des kystes hepatiques ou sur ledeveloppement des kystes developpes aux depens des tubesproximaux [63]. En ce qui concerne les analogues de la somatos-tatine en revanche, les 5 recepteurs (SSTR1 a 5) sont exprimes a lafois dans les cellules epitheliales tubulaires et dans les cholangio-cytes. Les SSTR1 et 2 sont exprimes au niveau de la branche large del’anse de Henle, le tubule distal et le tube collecteur, tandis que lesSSTR3, 4 et 5 sont exprimes au niveau du tubule proximal [64].L’octreotide et le lanreotide ont une demi-vie de 2 heures, une forteaffinite avec les SSTR2 et 3 et une affinite moderee avec les SSTR5,tandis que le pasireotide, utilise dans des etudes precliniques, maismoins bien tolere que les 2 autres analogues et associe a un risqued’hypoglycemie, a une forte affinite pour tous les SSTR et une demi-vie plus longue (12 heures). La metformine a montre des effetsencourageants sur les modeles murins, mais son recepteur,SCL22A1, n’est exprime qu’au niveau des cellules tubulairesproximales. Le developpement de strategies de combinaison demolecules s’averera probablement necessaire pour diminuer la




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kystogenese de facon efficace et sur l’ensemble des segmentstubulaires.

6. Conclusion

La bonne tolerance de ces traitements administres au long coursest une problematique importante. Le developpement de strate-gies therapeutiques combinant plusieurs molecules pourraitpermettre de contourner les problemes de toxicite de certainstraitements, lies a leur utilisation a forte dose en monotherapie, etde ralentir plus efficacement la croissance kystique. On peut ainsiimaginer la co-administration d’agents intervenant sur les voiesmTOR et sur la synthese de l’AMPc intracellulaire par exemple. Detels essais ne sont pas encore en cours a ce jour (clinicaltrials.gov).

Enfin, reste une question difficile a resoudre : « quandcommencer le traitement et combien de temps traiter ? »Intuitivement, un traitement precoce pourrait le mieux ralentirla maladie, mais il est necessaire de peser le rapport benefice/risque sur une population jeune. Une fois un traitement debute, sepose la problematique de la duree de celui-ci, avec d’enormesenjeux a la fois de tolerance et de cout. L’utilisation des traitementsde facon sequentielle est une possibilite. Aucune etude a ce jour nepermet de repondre a ces questions fondamentales.

Declaration d’interets

Les auteurs declarent ne pas avoir de conflits d’interets enrelation avec cet article.

References

[1] Dalgaard OZ, Nørby S. Autosomal dominant polycystic kidney disease in the1980’s. Clin Genet 1989;36:320–5.

[2] Simon P, Le Goff JY, Ang KS, Charasse C, Le Cacheux P, Cam G. Epidemiologicdata, clinical and prognostic features of autosomal dominant polycystic kidneydisease in a French region. Nephrologie 1996;17:123–30.

[3] Couchoud C, Lasalle M, Jacquelinet C. Registre rein. [The network]. NephrolTher 2013;9(Suppl. 1):S7–18.

[4] Hateboer N, v Dijk MA, Bogdanova N, Coto E, Saggar-Malik AK, San Millan JL,et al. Comparison of phenotypes of polycystic kidney disease types 1 and 2.European PKD1-PKD2 Study Group. Lancet 1999;353:103–7.

[5] Cornec-Le Gall E, Audrezet MP, Chen JM, Hourmant M, Morin MP, Perrichot R,et al. Type of PKD1 mutation influences renal outcome in ADPKD. J Am SocNephrol 2013;24:1006–13.

[6] Zerres K, Rudnik-Schoneborn S, Deget F. Childhood onset autosomal dominantpolycystic kidney disease in sibs: clinical picture and recurrence risk. GermanWorking Group on Paediatric Nephrology (Arbeitsgemeinschaft fur Padia-trische Nephrologie). J Med Genet 1993;30:583–8.

[7] Fick GM, Johnson AM, Hammond WS, Gabow PA. Causes of death in autosomaldominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 1995;5:2048–56.

[8] Torra R, Badenas C, Perez-Oller L, Luis J, Millan S, Nicolau C, et al. Increasedprevalence of polycystic kidney disease type 2 among elderly polycysticpatients. Am J Kidney Dis 2000;36:728–34.

[9] Nauli SM, Alenghat FJ, Luo Y, Williams E, Vassilev P, Li X, et al. Polycystins 1 and2 mediate mechanosensation in the primary cilium of kidney cells. Nat Genet2003;33:129–37.

[10] Yamaguchi T, Hempson SJ, Reif GA, Hedge AM, Wallace DP. Calcium restores anormal proliferation phenotype in human polycystic kidney disease epithelialcells. J Am Soc Nephrol 2006;17:178–87.

[11] Yamaguchi T, Pelling JC, Ramaswamy NT, Eppler JW, Wallace DP, Nagao S, et al.cAMP stimulates the in vitro proliferation of renal cyst epithelial cells byactivating the extracellular signal-regulated kinase pathway. Kidney Int2000;57:1460–71.

[12] Yasuda G, Jeffries WB. Regulation of cAMP production in initial and terminalinner medullary collecting ducts. Kidney Int 1998;54:80–6.

[13] Shillingford JM, Murcia NS, Larson CH, Low SH, Hedgepeth R, Brown N, et al.The mTOR pathway is regulated by polycystin-1, and its inhibition reversesrenal cystogenesis in polycystic kidney disease. Proc Natl Acad Sci U S A2006;103:5466–71.

[14] Belibi FA, Reif G, Wallace DP, Yamaguchi T, Olsen L, Li H, et al. Cyclic AMPpromotes growth and secretion in human polycystic kidney epithelial cells.Kidney Int 2004;66:964–73.

[15] Brill SR, Ross KE, Davidow CJ, Ye M, Grantham JJ, Caplan MJ. Immunolocaliza-tion of ion transport proteins in human autosomal dominant polycystic kidneyepithelial cells. Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93:10206–11.


[16] Yang B, Sonawane ND, Zhao D, Somlo S, Verkman AS. Small-molecule CFTRinhibitors slow cyst growth in polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol2008;19:1300–10.

[17] Lebeau C, Hanaoka K, Moore-Hoon ML, Guggino WB, Beauwens R, Devuyst O.Basolateral chloride transporters in autosomal dominant polycystic kidneydisease. Pflugers Arch 2002;444:722–31.

[18] Wuebken A, Schmidt-Ott KM. WNT/b-catenin signaling in polycystic kidneydisease. Kidney Int 2011;80:135–8.

[19] Simons M, Gloy J, Ganner A, Bullerkotte A, Bashkurov M, Kronig C, et al.Inversin, the gene product mutated in nephronophthisis type II, functions as amolecular switch between Wnt signaling pathways. Nat Genet 2005;37:537–43.

[20] Talbot JJ, Shillingford JM, Vasanth S, Doerr N, Mukherjee S, Kinter MT, et al.Polycystin-1 regulates STAT activity by a dual mechanism. Proc Natl Acad SciU S A 2011;108:7985–90.

[21] Weimbs T, Olsan EE, Talbot JJ. Regulation of STATs by polycystin-1 and theirrole in polycystic kidney disease. JAKSTAT 2013;2:e23650.

[22] Schrier RW. Renal volume, renin-angiotensin-aldosterone system, hyperten-sion, and left ventricular hypertrophy in patients with autosomal dominantpolycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2009;20:1888–93.

[23] Chapman AB, Torres VE, Perrone RD, Steinman TI, Bae KT, Miller JP, et al. TheHALT polycystic kidney disease trials: design and implementation. Clin J AmSoc Nephrol 2010;5:102–9.

[24] Torres VE, Chapman AB, Perrone RD, Bae KT, Abebe KZ, Bost JE, et al. Analysis ofbaseline parameters in the HALT polycystic kidney disease trials. Kidney Int2011;81:577–85.

[25] Walz G, Budde K, Mannaa M, Nurnberger J, Wanner C, Sommerer C, et al.Everolimus in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. NEngl J Med 2010;363:830–40.

[26] Serra AL, Poster D, Kistler AD, Krauer F, Raina S, Young J, et al. Sirolimus andkidney growth in autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med2010;363:820–9.

[27] Tao Y, Kim J, Schrier RW, Edelstein CL. Rapamycin markedly slows diseaseprogression in a rat model of polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol2005;16:46–51.

[28] Shillingford JM, Piontek KB, Germino GG, Weimbs T. Rapamycin amelioratesPKD resulting from conditional inactivation of Pkd1. J Am Soc Nephrol2010;21:489–97.

[29] Canaud G, Knebelmann B, Harris PC, Vrtovsnik F, Correas JM, Pallet N, et al.Therapeutic mTOR inhibition in autosomal dominant polycystic kidneydisease: what is the appropriate serum level? Am J Transplant 2010;10:1701–6.

[30] Shillingford JM, Leamon CP, Vlahov IR, Weimbs T. Folate-conjugated rapamy-cin slows progression of polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol2012;23:1674–81.

[31] Nagao S, Nishii K, Katsuyama M, Kurahashi H, Marunouchi T, Takahashi H,et al. Increased water intake decreases progression of polycystic kidneydisease in the PCK rat. J Am Soc Nephrol 2006;17:2220–7.

[32] Wang X, Wu Y, Ward CJ, Harris PC, Torres VE. Vasopressin directly regulatescyst growth in polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2008;19:102–8.

[33] Gattone 2nd VH, Wang X, Harris PC, Torres VE. Inhibition of renal cystic diseasedevelopment and progression by a vasopressin V2 receptor antagonist. NatMed 2003;9:1323–6.

[34] Torres VE, Wang X, Qian Q, Somlo S, Harris PC, Gattone 2nd VH. Effectivetreatment of an orthologous model of autosomal dominant polycystic kidneydisease. Nat Med 2004;10:363–4.

[35] Wang X, Gattone 2nd V, Harris PC, Torres VE. Effectiveness of vasopressin V2receptor antagonists OPC-31260 and OPC-41061 on polycystic kidney diseasedevelopment in the PCK rat. J Am Soc Nephrol 2005;16:846–51.

[36] Meijer E, Gansevoort RT, de Jong PE, van der Wal AM, Leonhard WN, de Krey SR,et al. Therapeutic potential of vasopressin V2 receptor antagonist in a mousemodel for autosomal dominant polycystic kidney disease: optimal timing anddosing of the drug. Nephrol Dial Transplant 2011;26:2445–53.

[37] Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, Gansevoort RT, Grantham JJ, Higashihara E,et al. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidneydisease. N Engl J Med 2012;367:2407–18.

[38] Torres VE, Bankir L, Grantham JJ. A case for water in the treatment of polycystickidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1140–50.

[39] Wang CJ, Creed C, Winklhofer FT, Grantham JJ. Water prescription in autoso-mal dominant polycystic kidney disease: a pilot study. Clin J Am Soc Nephrol2011;6:192–7.

[40] Caroli A, Perico N, Perna A, Antiga L, Brambilla P, Pisani A, et al. Effect of longacting somatostatin analogue on kidney and cyst growth in autosomal domi-nant polycystic kidney disease (ALADIN): a randomised, placebo-controlled,multicentre trial. Lancet 2013;382:1485–95.

[41] Leuenroth SJ, Okuhara D, Shotwell JD, Markowitz GS, Yu Z, Somlo S, et al.Triptolide is a traditional Chinese medicine-derived inhibitor of polycystickidney disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:4389–94.

[42] Leuenroth SJ, Bencivenga N, Igarashi P, Somlo S, Crews CM. Triptolide reducescystogenesis in a model of ADPKD. J Am Soc Nephrol 2008;19:1659–62.

[43] Leuenroth SJ, Bencivenga N, Chahboune H, Hyder F, Crews CM. Triptolidereduces cyst formation in a neonatal to adult transition Pkd1 model of ADPKD.Nephrol Dial Transplant 2010;25:2187–94.

[44] Takiar V, Nishio S, Seo-Mayer P, King Jr JD, Li H, Zhang L, et al. Activating AMP-activated protein kinase (AMPK) slows renal cystogenesis. Proc Natl Acad Sci US A 2011;108:2462–7.


http://refhub.elsevier.com/S1769-7255(14)00095-9/sbref0005









































































































































G Model


[45] Rowe I, Chiaravalli M, Mannella V, Ulisse V, Quilici G, Pema M, et al. Defectiveglucose metabolism in polycystic kidney disease identifies a new therapeuticstrategy. Nat Med 2013;19:488–93.

[46] Cheong JH, Park ES, Liang J, Dennison JB, Tsavachidou D, Nguyen-Charles C,et al. Dual inhibition of tumor energy pathway by 2-deoxyglucose andmetformin is effective against a broad spectrum of preclinical cancer models.Mol Cancer Ther 2011;10:2350–62.

[47] Leonhard WN, Wal A, van der, NovalicZ, Kunnen SJ, Gansevoort RT, Breuning MH,et al. Curcumin inhibits cystogenesis by simultaneous interference of multiplesignaling pathways: in vivo evidence from a Pkd1-deletion model. Am J PhysiolRenal Physiol 2011;300:F1193–202.

[48] Bukanov NO, Smith LA, Klinger KW, Ledbetter SR, Ibraghimov-Beskrovnaya O.Long-lasting arrest of murine polycystic kidney disease with CDK inhibitorroscovitine. Nature 2006;444:949–52.

[49] Bukanov NO, Moreno SE, Natoli TA, Rogers KA, Smith LA, Ledbetter SR, et al.CDK inhibitors R-roscovitine and S-CR8 effectively block renal and hepaticcystogenesis in an orthologous model of ADPKD. Cell Cycle 2012;11:4040–6.

[50] Schrier RW, Levi M. Lipids and renal cystic disease. Nephrol Dial Transplant2010;25:3490–2.

[51] Natoli TA, Smith LA, Rogers KA, Wang B, Komarnitsky S, Budman Y, et al.Inhibition of glucosylceramide accumulation results in effective blockade ofpolycystic kidney disease in mouse models. Nat Med 2010;16:788–92.

[52] Yamaguchi T, Reif GA, Calvet JP, Wallace DP. Sorafenib inhibits cAMP-depen-dent ERK activation, cell proliferation, and in vitro cyst growth of humanADPKD cyst epithelial cells. Am J Physiol Renal Physiol 2010;299:F944–51.

[53] Zhou X, Fan LX, Sweeney WE, Denu JM, Avner ED, Li X. Sirtuin 1 inhibitiondelays cyst formation in autosomal dominant polycystic kidney disease. J ClinInvest 2013;123:3084–98.

[54] Knip M, Douek IF, Moore WP, Gillmor HA, McLean AE, Bingley PJ, et al. Safety ofhigh-dose nicotinamide: a review. Diabetologia 2000;43:1337–45.


[55] Cao Y, Semanchik N, Lee SH, Somlo S, Barbano PE, Coifman R, et al. Chemicalmodifier screen identifies HDAC inhibitors as suppressors of PKD models.PNAS 2009;106:21819–24.

[56] Caroli A, Antiga L, Conti S, Sonzogni A, Fasolini G, Ondei P, et al. Intermediatevolume on computed tomography imaging defines a fibrotic compartmentthat predicts glomerular filtration rate decline in autosomal dominant poly-cystic kidney disease patients. Am J Pathol 2011;179:619–27.

[57] Ruggenenti P, Gaspari F, Cannata A, Carrara F, Cella C, Ferrari S, et al. Measuringand estimating GFR and treatment effect in ADPKD patients: results andimplications of a longitudinal cohort study. PLoS One 2012;7:e32533.

[58] Johnson AM, Gabow PA. Identification of patients with autosomal dominantpolycystic kidney disease at highest risk for end-stage renal disease. J Am SocNephrol 1997;8:1560–7.

[59] Grantham JJ, Chapman AB, Torres VE. Volume progression in autosomaldominant polycystic kidney disease: the major factor determining clinicaloutcomes. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:148–57.

[60] Audrezet MP, Cornec-Le Gall E, Chen JM, Redon S, Quere I, Creff J, et al. Autosomaldominant polycystic kidney disease: Comprehensive mutation analysis of PKD1and PKD2 in 700 unrelated patients. Hum Mutat 2012;33:1239–50.

[61] Rossetti S, Hopp K, Sikkink RA, Sundsbak JL, Lee YK, Kubly V, et al. Identificationof gene mutations in autosomal dominant polycystic kidney disease throughtargeted resequencing. J Am Soc Nephrol 2012;23:915–33.

[62] Rossetti S, Consugar MB, Chapman AB, Torres VE, Guay-Woodford LM, Gran-tham JJ, et al. Comprehensive molecular diagnostics in autosomal dominantpolycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2007;18:2143–60.

[63] Mutig K, Paliege A, Kahl T, Jons T, Muller-Esterl W, Bachmann S. VasopressinV2 receptor expression along rat, mouse, and human renal epithelia with focuson TAL. Am J Physiol Renal Physiol 2007;293:F1166–77.

[64] Torres VE, Harris PC. Strategies targeting cAMP signaling in the treatment ofpolycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2014;25:18–32.































































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Polykystose rénale autosomique dominante : le traitement est-il pour demain ?