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Néphropathies tubulo-interstitielles chroniques héréditaires de l'adulte :
description de familles et revue de la littérature
Sujet de thèse
Vincent Pradier
Monsieur E.B. en 2001
• Homme de 48ans • HTA depuis 2 ans • IRC débutante : créatininémie =115µmol/l, DFG
estimé à 62ml/min/1.73m2. • Sédiment urinaire normal, absence de protéinurie • Échographie rénale normale • ATCD familial : mère transplantée rénale,
néphropathie inconnue
• Diagnostic initial : • NTIC probable d’étiologie indéterminée
• Créatininémie = 179µmol/l
• Uricémie = 487µmol/l
• FEau = 8%
• PBR : NTIC aspécifique
Mère: TR rénale à 42ans Néphropathie indéterminée
Tante: Dialyse à 63ans PBR: NTIC aspécifique Cousine:
Dialyse à 44ans
Cousin: Dialyse à ? TR à 56ans
• Diagnostic final : • NTIC héréditaire de l’adulte
2005:
Introduction
• NTIC héréditaires de l’adulte • Rareté : prévalence ? • Découverte de gènes ou loci impliqués • Nouvelle classification : 8 NTIC monogéniques
• Différentes NTIC héréditaires • Diagnostic • Enjeux
Classification « ancienne »
Néphronophtise FJHN MCKD
• 1951 • Autosomique récessive • Enfant • Kystes • Formes extra rénales 15%
• 1960 • Autosomique dominante • Adulte • Goutte et hyperuricémie précoce
1962 Autosomique dominante Adulte Kystes médullaires ou corticomédullaires
NPHP
Classification « nouvelle »
Un gène : UMOD = MCKD2 MCKD1, 1q41,TCF2, ADN mitochondrial, apolipoprotéine A1, gène de la rénine
Néphropathie associée à l’uromoduline
1. Néphropathie associée à l’uromoduline
• = MCKD2 • La plus fréquente des NTIC héréditaires • Néphropathie de transmission autosomique
dominante
Dahan JASN 2003
Caractéristiques cliniques (13 études)
• Insuffisance rénale ++ • Tableau de NTIC : Pu < 1g/24h, sédiment urinaire normal • Trouble de la concentration des urines souvent asymptomatique • HTA dans 35 à 70% des cas
• Insuffisance rénale terminale : le plus souvent entre 40 et 60ans
• Hyperuricémie précoce : 75% des cas • Goutte précoce : 45% des cas • FEau abaissée
Mais tableau de NTIC « asymptomatique » dans 25 à 50% des cas…
Excrétion fractionnelle de l’acide urique
Uricémie (µmol/l)
FEau (%)
Enfant 1 à 5 ans 214 +/- 54
Enfant 6 à 10 ans 244 +/- 60 18.5 +/- 3.2%
Femme 250 +/- 65 12.2 +/- 1.9%
Homme 303 +/- 71 8.2 +/- 1.2%
Calabrese, QJ Med 1990
Caractéristiques radiologiques
• Kystes : 10 à 30% des cas
• Mais probablement sous estimé par le manque de données. • 30% de kystes médullaires sinon
Corticaux, corticomédullaires, unilatéraux… • Souvent détectés à un stade avancé de l’IRC • Kystes et reins de petite taille
• Échographie en première intention Mais TDM et IRM plus performants
• Phénotype devra être précisé les années à venir
Dahan et al. JASN 2001
Caractéristiques histologiques (1)
Dahan et al. JASN 2003
Caractéristiques histologiques (2)
Nasr et al.KI 2008
Caractéristiques histologiques (3)
Gène UMOD
• Locus 16p12 • 11 exons • 46 mutations connues (mai 2009) • Mutations de novo : 16%
Protéine de Tamm-Horsfall
• Synthèse • Protéine la plus abondante de l’urine • Glycoprotéine
Fonctions de la protéine de Tamm-Horsfall
Protection contre ischémie rénale
Inhibition de lithogénèse
THP
Cylindres Défense contre infections urinaires
Imperméabilité à l’eau de l’anse de Henlé ?
Interactions protéiques
Immunomodulation
NTIC
Synthèse et transport normal de l'uromoduline
Physiopathologie de la néphropathie associée à l’uromoduline :
• Réduction uromoduline urinaire
• Études chez l’animal : souris « knoct out » UMOD
• Taille complète de TH : défaut de maturation
Effet dominant négatif
Dahan JASN 2003
Williams et al.HMG 2009
Groupe I : réduction d’uromoduline à la membrane cellulaire Groupe II : quasi impossibilité d’atteindre la membrane cellulaire
Témoin
Mutation groupe I
Mutation groupe II
Mutation touchant une cystéine
Mutations touchant les domaines EGF
Mutations touchant la zona pellucida
Groupe I
Groupe II
Anomalie de sécrétion de TH
Anomalie du routage de TH
Physiopathologie de NTIC ?
Propriétés immunostimulatrices de TH
Stress du RE
Effet dominant négatif de TH
TH / hyperuricémie
• Diminution de FEau dans tous les cas
• Mécanisme inconnu :
• Interaction TH/urates Non • Transport urates après TCP ?? • Rôle de la fuite sodée ? Autres NTIC sans hyperuricémie • Souris (KO) Uricase
• Grande variabilité extra et intra-familiale ++
• Aucune explication à ce jour
Rôle de hyperuricémie dans la progression de la NTIC ?
Aucun rôle - La goutte idiopathique n’entraîne pas de NTIC - Les néphropathies / goutteux s’expliquent par leurs comorbidités - Même prévalence d’IRC chez goutteux traités ou non - Maladie de Lesch-Nyhan : pas d’IRC en dehors de lithiases - Absence de cristaux d’urates dans les reins de MCK2
Rôle - Efficacité du ttt hypouricémiant pour MCK2 (?) - Rôle indépendant de l’uricémie dans la progression IRC en général - Rôle néphroprotecteur du ttt hypouricémiant en général (?) - Effets bénéfique du ttt hypouricémiant sur l’HTA (?)
Hyperuricémie : pas facteur principal : mais intérêt ttt hypouricémiant ?
Traitements : Traitement indication commentaires
Symptomatique de l’IRC oui
Hypouricémiant si goutte oui Hypouricémiant sans goutte ?? données rétrospectives en faveur le
plus tôt possible
Colchicine ?? Données in vitro sur stress du RE
Benzbromarone ?? Deux case report en faveur
Losartan ?? Intérêt théorique (non indiqué)
Fenofibrate ?? Intérêt théorique (non indiqué)
Transplantation donneur cadavérique
oui Excellente indication
Transplantation donneur vivant
oui Excellente indication Bilan génétique chez donneur ++
2. MCKD1
• Plus rare : 11 familles publiées
• présentation phénotypique proche de MCKD2
• découverte IRC : 16 à 65 ans • IRT : le plus souvent de 40 à 50ans ( de 19 à +65ans) • Hyperuricémie de 0% à 61% • HTA : environ 50% • kystes : 40%
Kiser et al. KI 2004
Transmission autosomique dominante
• Histologie : NTIC - aspect feuilleté des membranes basales tubulaires - immunomarquage de uromoduline normal
• Génétique: Locus en 1q21 découvert en 1998 Aucun gène retrouvé à ce jour
• Physiopathologie : inconnue
• Traitement : Aucun traitement spécifique Transplantation rénale : excellente indication
MCKD1
3. Néphropathie liée au gène TCF2
• Gène TCF2 code pour HNF1béta ( hepatocyte nuclear factor ) Facteur de transcription
Expression: rénale, hépatique et pancréatique Mutation hétérozygote : Diabète MODY 5 Transmission autosomique dominante
• Phénotype rénal des mutations de TCF2 variable
Kystes rénaux Dysplasie kystique rénale Hypoplasie rénale Malformations appareil génital Maladie glomérulokystique rénale RCAD ( Renal Cyst And Diabetes ) NTIC avec hyperuricémie précoce et kystes rénaux
• Pas de données histologiques
• Physiopathologie : • Souris : inactivation de TCF2 baisse expression gènes et surtout UMOD • MAIS n’explique pas l’effet dominant négatif des mutations d’UMOD … • Variabilité des phénotypes: facteurs environnementaux? Gènes modificateurs?
IRT (2) : 37 et 59 ans Goutte (3): 21-27 ans Hyperuricémie: 7/8 Diabète (4): 12-43 ans Lithiases (2) Kystes (3)
Données cliniques:
4. Néphropathies associées à des mutations du locus 1q41
IRT (3) : 50-68 ans Goutte (0) Hyperuricémie: 9/9 Anémie Kystes (0) FEau diminuée Baisse calciurie Baisse uromoduline urinaire
Données cliniques:
Une famille belge identifiée Transmission autosomique dominante Locus 1q41
Sujet sain
NTIC héréditaire sans locus retrouvé
N. Locus 1q41
Néphropathie associée à UMOD
• Physiopathologie: • Inconnue • Hypothèse de protéines interagissant avec l’uromoduline • MAIS n’explique pas l’effet dominant négatif des mutations d’UMOD …
5. Néphronophtise
• Première cause (10%) d’IRT de cause génétique chez l’enfant (1/50000 naissances)
• Mais rare chez l’adolescent et l’adulte. • Trois formes classiques: juvénile, infantile et de
l’adolescent (+ adulte) • Seule NTIC monogénique de transmission autosomique
récessive
Antignac et al. Nature 1993
Néphronophtise juvénile • Apparition maladie vers 2 ans • Trouble de concentration des urines • Acidose tubulaire • Fuite urinaire de sodium (pas d’hyperuricémie) • Retard de croissance • IRT vers 12-13 ans
• Formes extra rénales : 10 à 20% • Sd de Senior Loken++, Sd de Joubert, Sd de
Cogan..
Salomon et al. PN 2008
Données génétiques / Physiopathologiques
• NPHP1 est 1er gène identifié en 1993 • 9 gènes identifiés NPHP 1 à 9 • NPHP1 et 3 donnent néphropathies chez
l’adolescent et l’adulte • Ils codent pour les néphrocystines
• Néphrocystines : • Adhésion cellulaire • Maintien de polarité cellulaire • Fonction ciliaire • Contrôle du cycle cellulaire
• Rôle majeur dans kystogénèse++
• Atteintes ciliaires extra rénales
Néphronophtise de l’adulte
• Rare ++
• 2 familles publiées avec preuve génétique: 1 adolescent et 1 adulte jeune • Gènes NPHP1 et NPHP 3 • IRT entre 19 et 25 ans
• Formes rétiniennes asymptomatiques • Absence autres manifestations extra rénales • Cas sporadiques (mode de transmission)
• Y penser devant : – Transmission autosomique récessive – Atteinte rétinienne – Si anomalies rénales évocatrices
Difficulté diagnostique ++
6. NTIC secondaires à des mutations de l’ADN mitochondrial
• 1 famille publiée en 2001 • NTIC avec IR dans premières années de vie + troubles neurologiques
• Réalisation PBR :
Analyse génome mitochondrial
Mutation A608G
7. Amylose apolipoprotéine A1
• 5 familles italiennes connues :
• NTIC (13/13) • IRT (1/13) : 68 ans • Goutte (0) et Hyperuricémie: (0) • Kystes (0) • Cytolyse / Cholestase: (10/13)
Immunomarquage anti apoA1
8. Néphropathies associées à des mutations du gène de la rénine
• 3 familles connues
• NTIC • IRT : entre 43 et 68 ans • Goutte (0) • Hyperuricémie: fréquente ++
FEau abaissée • Kystes (0) • Anémie précoce • HTA = 0 • Tendance Hyperkaliémie • Activité rénine basse • Hypoaldostéronémie Transmission autosomique dominante
• Histologie • Génétique :
– Gène de la rénine sur chromosome 1 – 2 mutations identifiées touchant le Signal Peptide du précurseur de la prorénine
• Physiopathologie : – SP joue un rôle dans le routage et la maturation du précurseur de la prorénine – Mutation du SP : accumulation du précurseur dans RE – Stress du RE – Développement NTIC
Zivna et al. HG 2009
9. NTIC non liées aux gènes et aux loci connus
Nombreuses familles atteintes de NTIC héréditaire sans gène ou locus identifiés.
Nouveaux gènes à découvrir…
Zhang AJKD 2000
Diagnostic
• Pas d’approche diagnostique unanime • Conduite diagnostique nécessite :
• 1. Mise en évidence tableau NTIC
• 2. Mise en évidence d’un caractère héréditaire
• Arbre généalogique et recueil des antécédents familiaux +++
• 3. Mise en évidence de manifestations extra-rénales particulières
Outils diagnostics:
• Place de la PBR : à priori non indispensable
• Place du dosage de l’uromoduline urinaire : en cours d’évaluation,
outil d’avenir (?)
• Place du dosage de l’uromoduline plasmatique : pas d’intérêt
• Place des tests génétiques : peuvent être réalisés en 1ère intention
Vylet’al et al. KI 2006
NTIC
Évoquer NTIC héréditaire
Caractère familial
autosomique dominante
autosomique récessive
Bilan complémentaire de NTIC héréditaire : Uricémie, FEau, Échographie rénale / TDM ( ?), Glycémie, BH FO
ATCD goutte, hyperuricémie, FEau diminuée, petits kystes médullaires ( ?)
Avis spécialisé auprès d’une équipe de référence NTIC héréditaires ++
mutation UMOD, locus 1q21, 1q41
Diabète MODY personnel ou familial ? Kystes ou anomalies urinaires familiales ?
mutation gène ApoA1
Bilan hépatique perturbé
Rétinite pigmentaire, anomalies neurologiques..
mutation NPHP
MCKD2 MCKD1 apparenté
NTIC associée à mutation TCF2
Amylose apolipoprotéine A1
Néphronophtise de l’adulte
mutation TCF2
Si bilan négatif : Avis spécialisé auprès d’une équipe de référence NTIC héréditaires ++ Recherche gènes candidats ??
Intérêts • Diagnostic étiologique précis chez le sujet contact
• Diagnostic présymptomatique chez d’autres membres de la famille Traiter des complications : HTA, IRC, diabète.. Débuter un traitement hypouricémiant
• Indispensable à la greffe donneur vivant
• Préciser les génotypes et phénotypes de ces maladies
• Étudier l’utilité de tests diagnostiques ou de traitements
• Rechercher de nouveaux gènes
• Intérêts dans la compréhension de phénomènes physiologiques ou physiopathologiques
• Perspective d’avenir : meilleur prise en charge de ces néphropathies
Limites • Problème du diagnostic pré symptomatique ++
• Psychologique • Traitements pas complètement validés • Évolution variable selon individus à l’intérieure d’une famille
• Problème de suivi
• Age limite pour le dépistage (?)
Nécessité de conseil génétique
Centres de référence maladies rénales rares
Centre de référence pour les maladies rénales héréditaires (centre MARHEA ) : Coordonnateur : Dr Rémi SALOMON, Service de néphrologie et génétique, hôpital Necker -Enfants malades, AP-HP, Paris Centre de référence des maladies héréditaires rénales et du métabolisme : Coordonnateur : Pr Pierre COCHAT, Dr Nathalie GUFFON, Département de Pédiatrie, hôpital Edouard Herriot, HCL, Lyon Centre de référence des maladies rénales rares : Coordonnateur : Pr Dominique CHAUVEAU, service de néphrologie, et Dr François BOUISSOU, département médico-chirurgical pédiatrique, centre hospitalier universitaire de Toulouse
Maladies Gènes Médecin référent Adresse E-mail Coordonnées téléphoniques
Néphropathies associées à l’uromoduline
UMOD Paris –Necker Laurence Heidet [email protected] 01 44 49 44 62
Néphronophtise NPHP Paris –Necker Corinne Antignac [email protected] 01 44 49 40 98 Poste: 97752
Syndrome rein/diabète MODY5
TCF2 Lyon Paris- Necker Paris-Salpétrière
Toulouse
Laurence Michel Laurence Heidet Christine Bellané
Patrick Calvas
[email protected] [email protected] [email protected]
04 72 12 96 35 01 44 49 44 62 01 42 17 76 52
05 61 77 90 79
• Créatininémie = 179µmol/l
• Uricémie = 487µmol/l
• FEau = 8%
• PBR : NTIC aspécifique
Mère: TR rénale à 42ans Néphropathie indéterminée
Tante: Dialyse à 63ans PBR: NTIC aspécifique
Cousine: Dialyse à 44ans
Cousin: Dialyse à ? TR à 56ans
Recherche mutation UMOD
Discussion du cas
NTIC hypo-uricosurique et hyperuricémique familiale
Conclusion
• Meilleure connaissance des NTIC : 8 NTIC monogéniques • Identification de génotypes et phénotypes de + en + précis • La plus importante à l’heure actuelle : Néphropathie associée à
UMOD • Le tableau clinique : NTIC avec hyperuricémie et goutte • Diagnostic moins difficile • Arbre généalogique +++ • Intérêts multiples à identifier précisément ces néphropathies
• Nos familles : test génétiques à proposer
