Pour ou contre un traitement précoce ?

Jean-Jacques Parienti, MD, PhD

CHU Côte de Nacre

Caen

Recommandations 2008 pour l’initiation du traitement ARVTraitement ARV

recommandéTraitement ARV peut s’envisager

Traitement ARV doit être différé

France (1), Juillet 2008

SIDACDC stade B

CD4 < 350/mm3

CD4 350-500/mm3 et :• CV > 100 000 c/ml• baisse CD4 rapide ou % CD4 < 15 %• âge > 50 ans• co-infection VHB ou VHC• néphropathie associée au VIH• facteurs de risque cardio-vasculaire• patient motivé et prêt

CD4 > 500/mm3

(toutefois, le traitement ARV peut être envisagé si le patient le demande, notamment pour réduire le risque de transmission sexuelle du VIH)

IAS-USA (2),Août 2008

Infection VIH symptomatique

CD4 < 350/mm3

CD4 > 350/mm3 et :• CV > 100 000 c/ml• baisse CD4 > 100/mm3/an• hépatite B ou C active• néphropathie associée au VIH• facteurs de risque cardio-vasculaire ou d’autres maladies• patient motivé et prêt

EACS (3)

Juin 2008

Stades B et C

CD4 < 350/mm3

CD4 350-500/mm3 et :• CV > 100 000 c/ml• baisse CD4 > 50-100/mm3/an• âge > 55 ans• co-infection VHC

CD4 > 500/mm3 quelle que soit la charge virale(toutefois, le traitement ARV peut être proposé si le patient le demande et est prêt,)

(1) Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport 2008 ; (2) Hammer S. JAMA 2008;300:555-70 ; (3) http://www.eacs.eu/

Quand commencer?

• Degré d’immunodéficience (compte de CD4)• Risque de progression de la maladie (compte de

CD4 et charge virale)• Le patient est prêt à commencer • Aptitude à l’observance?• Bienfaits potentiels• Risques potentiels

Le VIH nuit à plusieurs éléments du système immunitaire

Cellules T CD4 Cellules T CD8

Cellules B

Monocytes Cellules dendritiques

Impact du niveau de CD4 à l’initiation de traitement sur la restauration immunitaire

Johns Hopkins HIV clinical cohort

• Analyse de la restauration CD4 chez des patients traités par ARV (n=655) et contrôlés virologiquement (CV <400 copies/mL) pendant 6 ans, stratifiés sur les CD4 à baseline

• >350 cells/mm3 : augmentation significative des CD4 avec retour à des valeurs proches de la normale

• 201–350 and <200 cells/mm3 : augmentation significative des CD4 avec un effet plateau après 4 ans en dessous des valeurs normales

Evolution des CD4 médians sur 6 ans,stratification sur la valeur à baseline

900

800

700

600

500

400

300

200

100

00 1 2 3 4 5 6

Années après début de HAART

<200 201–350

CD

4

(ce

lls

/μL

)

>350

Moore RD, Keruly JC. Clin Infect Dis 2007;44:441–446

CD4 : Effet Plateau

M97-720 study

• (n=100) LPV/r + d4T + 3TC

• Analyse de la réponse CD4 à long terme

• Bonne réponse CD4 dans toutes les strates de CD4 à baseline

• Dans la strate la plus basse, le plateau est atteint plus tard et ne rejoint jamais la strate la plus haute

0

1000

800

600

400

200

CD4 à baseline ≥200 cells/mm3

CD4 à baseline 50–199 cells/mm3

CD4 à baseline <50 cells/mm3

Délai estimé du plateau

0 35050 100 150 200 250 300

Semaines

Ce

lls

/mm

3

CD4 à baseline(cells/mm3)

Délai du plateau(semaines)

Niveau du plateau

(cells/mm3)

≥200 312 957

50–199 336 633

<50 371 583

King M, et al. ICAAC 2006, Abstract H-1401

Les chances d’atteindre un compte de CD4 ≥ 800 cellules/ul après six ou sept ans de traitement augmentent lorsque les CD4 sont plus élevés au début du traitement.

• 20 % pour CD4 < 50• 26 % pour CD4 50 - 200• 46 % pour CD4 200 - 350• 73 % pour CD4 350 - 500• 87 % pour CD4 ≥ 500

Gras et al. JAIDS 2007, 45: 183-192Moore and Keruly CIS 2007, 44: 441-446.

Restauration immunitaire

Faut-il initier plus tôt le premier traitement

ARV ! Cohorte NA-ACCORD (1)

•Étude collaborative issue de la réunion de 22 cohortes de recherche américaines et canadiennes

•Suivi longitudinal entre 1996 et 2006 de 9 155 patients naïfs d'ARV, non sida, ayant à l'inclusion un nombre de lymphocytes CD4 > 500/mm3 (suivi total de 28 032 années-patient)

•Critère de jugement : mortalité toute cause

•Constitution de 2 groupes :

–Traitement débuté : ARV commencé moins de 1,5 an après l'entrée dans la cohorte

–Traitement différé : ARV commencé quand CD4 < 500/mm3 ou jamais commencé

•Analyse

–Tous les patients sont conservés pour l'analyse mais leurs données sont censurées s'ils n'ont pas commencé un traitement ARV 1,5 an après l'atteinte de la valeur cible de CD4 de leur groupe

–Modèle de Cox + Inverse Probability Weights (IPW) pour limiter au maximum les biais possibles (de censure d'information, de différences entre les patients au début du suivi)

(2)

Faut-il initier plus tôt le premier traitement ARV ! Cohorte NA-ACCORD (3)

Faut-il initier plus tôt le premier traitement ARV ! Cohorte NA-ACCORD (4)

Kitahata M, CROI 2009, Abs. 71

Mortalité cumulée

Années depuis 1996

RelativeHazard(RH) *

IC

95 %p

HAART différé jusqu'à CD4 < 500/mm3

1,6 1,3 - 1,9 < 0,001

Sexe féminin 1,2 0,9 - 1,6 0,117

↑ âge (par 10 ans) 1,6 1,5 - 1,7 < 0,001

CD4 à l'inclusion(par 100 CD4/mm3)

1,0 1,0 - 1,1 0,696

• Nombre de lymphocytes CD4 à l'initiation du traitement : médiane (extrêmes)– Traitement débuté (n = 2 616) : 674/mm3 (579-831)– Traitement différé (n = 945) : 390/mm3 (300-451)

• La CV à l'inclusion n'est pas un facteur prédictif indépendant de décès• L'excès de risque de décès lié à un traitement différé est stable sur les 10 années

de suivi dans l'étude

Analyse multivariée (Cox + IPW)

CD4 > 500 et HAART débuté

(n = 2 616)

0 2 4 6 8 100

0,05

0,10

0,15

0,20

CD4 > 500 et HAART différé

(n = 6 539)

* Stratifié sur cohorte et année

Lecture Critique de Poster

• Cause des décès ?

• Différences importantes connues entre les groupes:– Sexe (mais ajusté)– Race– Age (mais ajusté)– IVDU

• Différences inconnues … inconnues

Faut-il initier plus tôt le premier traitement ARV ? Cohorte ART-CC

Sterne J, CROI 2009, Abs. 72

Hazard-ratios (sida ou décès) ajusté sur la période d'attente et les événements non vus

Hazard-ratios (décès) ajusté sur la période d'attente et les événements non vus

Seuil de CD4 (/mm3) à l’initiation de HAART

500

0,5

1,0

2,0

4,0

400 300 200 100 0350 500

0,5

1,0

2,0

4,0

400 300 200 100 0

Seuil de CD4 (/mm3) à l’initiation de HAART

350

Quand commencer?

• Degré d’immunodéficience (compte de CD4)• Risque de progression de la maladie (compte de

CD4 et charge virale)• Le patient est prêt à commencer • Aptitude à l’observance?• Bienfaits potentiels• Risques potentiels

Cohorte PISCIS (Espagne)• 2 035 patients suivis pendant 34 mois (médiane)• Les stades avancés de la maladie étaient atteints plus

rapidement lorsque la charge virale > 100 000 copies/ml, les CD4<200 et HCV+ (multivariée).

ART Cohort Collaboration Study• 12 574 patients avec 24 310 années-personnes de

suivi.• La charge virale n’était un prédicteur de la

progression que lorsqu’elle dépassait les 100 000 copies/ml.

Jaén A et al. JAIDS 2008;47(2):212-20

Egger M, et al. Lancet 2002;360:119–129

Quand débuter un TTT ARV :Impact des CD4 et de l’ARN-VIH (1)

Quand débuter un TTT ARV :Impact des CD4 et de l’ARN-VIH (2)

ART cohort collaboration

• Patients débutant une association ≥ 3 ARV (n=12574) suivis dans 13 cohortes en Europe et Amérique du Nord

• Critère principal : délai de survenue d’un évènement SIDA ou décès

• Suivi de 24310 personne–années: – 870 patients ayant développé ≥1

évènement SIDA – 344 décès

• Risque plus grand de progression vers le SIDA ou de décès si :

– CD4 <200 cells/mm3 ou– ARN-VIH ≥5 log10 copies/mL

Egger M, et al. Lancet 2002;360:119–129

Pro

ba

bili

té d

e S

IDA

ou

dé

cès

(%)

0 1 2 3

CD4 (cells/mm3) à baseline

25

20

15

10

5

50–99

100–199

200–349

≥3500

0–49

0

Années après début de HAART

≥5

4–4.9 3–3.9

<3

0 1 2 3

25

20

15

10

5

0

Années après début de HAART

Charge virale (log10 copies/mL) à baseline

Pro

ba

bili

té d

e S

IDA

ou

dé

cès

(%)

HAART, highly active antiretroviral therapy

Espérance de vie des patients en multithérapie

Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration• Modèle fondé sur des données de 1996 - 2005

portant sur des personnes traitées par multithérapie à l’âge de 20 à 35 ans.

Espérance de vie au moment de commencer le traitement :

• 32,4 ans pour un compte de CD4 de base < 100• 50,4 ans pour un compte de CD4 de base > 200

Quand commencer?

• Degré d’immunodéficience (compte de CD4)• Risque de progression de la maladie (compte de

CD4 et charge virale)• Le patient est prêt à commencer • Aptitude à l’observance?• Bienfaits potentiels• Risques potentiels

Le patient est prêt à commencer: Évaluation; Approche; Préparation et « baam »

NAM Study of patient attitudes to treatment

• Questionnaire sur Internet Questionnaire sur Internet www.aidsmap.com

• English, Spanish, French, Portuguese: English, Spanish, French, Portuguese: 2189 respondents2189 respondents

• 12 September – 06 November 200812 September – 06 November 2008• Asked (among other things:)Asked (among other things:)

• Whether respondent was in a country where treatment is accessibleWhether respondent was in a country where treatment is accessible• Therapy status: naive/started/stoppedTherapy status: naive/started/stopped• Sources of information/decision makingSources of information/decision making• DisclosureDisclosure• Knowledge of current guidelinesKnowledge of current guidelines• If naive: when would they start?If naive: when would they start?• If started: side effects etcIf started: side effects etc• Main concerns about starting/resuming treatmentMain concerns about starting/resuming treatment• Main concerns if on treatmentMain concerns if on treatment• Open Qs: What helps with adherence + other commentsOpen Qs: What helps with adherence + other comments

Inquiétudes des patients avant de débuter

Quand commencer?

• Degré d’immunodéficience (compte de CD4)• Risque de progression de la maladie (compte de

CD4 et charge virale)• Le patient est prêt à commencer • Aptitude à l’observance?• Bienfaits potentiels• Risques potentiels

Prédire et estimer l’adhérence: la performance du médecin prescripteur

Gross et al. AIDS 2002;13:1825-37

Braithwaite RS, et al. CID 2009;48:822-6

A: Adhérence=50%B: Adhérence=80%C: Adhérence=100%

Début si CD4<500Début si CD4<350Début si CD4<200

Quand commencer?

• Degré d’immunodéficience (compte de CD4)• Risque de progression de la maladie (compte de

CD4 et charge virale)• Le patient est prêt à commencer • Aptitude à l’observance?• Bienfaits potentiels• Risques potentiels

Début précoceBienfaits potentiels d’un traitement précoce1. Suppression plus rapide et plus facile de la réplication virale.2. Préservation de la fonction immunitaire et d’un compte de

CD4 élevé.3. Prolongation de la survie asymptomatique.4. Risque réduit de résistance en présence d’une suppression

virale complète.5. Pourrait réduire le volume du réservoir de VIH.

Risques potentiels du report du traitement1. Dommages irréversibles au système immunitaire.2. Suppression virale plus difficile lors des stades avancés.3. Pourrait accroître le risque de lipodystrophie.

Début de traitement tardifRisques potentiels d’un traitement précoce1. Effets indésirables des médicaments sur la qualité de vie.2. Réduction de l’observance (perte de motivation lorsque le

traitement dure longtemps).3. Apparition de résistances advenant une suppression sous-

optimale.4. Durée inconnue.

Bienfaits potentiels du report du traitement1. Préservation de ses options de traitement.

En pratique

Patients asymptomatiques ayant CD4 > 350 où la seule indication pour le traitement est la réplication active du VIH?

1. Approche conservatrice :– Aucun traitement– Surveillance trimestrielle des CD4 et de la CV

2. 2008 - Recommandations

- Envisager la thérapie lorsque les CD4 > 350, sans limite supérieure