Pr Stéphane LAURENT, 19 Mars 2007 Hôpital Européen Georges Pompidou

Pr Stéphane LAURENT, 19 Mars 2007

Hôpital Européen Georges Pompidou

Département de Pharmacologie et Unité INSERM U652

Bonnes pratiques cliniques

Phase I petit nb volontaire sainTolérance clinique et biologique

n= 20 Pharmacocinétique

Phase IIa petit nombre maladeRecherche d’activité et d’efficacité

n=10-100 Propriétés PK-PD (pharmacocinétique et pharmacodynamique)

Phase IIb grand nombre Effet dose-réponse, posologien=300 Effets indésirables

Phase III très grand nb Efficacité, sécurité

n= 1000-3000 Evaluation du rapport bénéfice/inconvénient Etudes multicentriques en milieu réel.

Post AMMPhase IV pharmacovigilance

effets bénéfiques nouveaux? stratégie thérapeutique?

I. Rappel : Les 4 phases du développement du médicament

Objectif du développement :obtenir l’Autorisation de mise sur le marché

(AMM)

• Qualité de fabrication

Bonnes Pratiques de Laboratoires

BPL• Efficacité thérapeutique• Sécurité d’emploi

Rapport bénéfice/risque

Bonnes Pratiques Cliniques

BPC

Standards de conception, de conduite,

d’exécution, de surveillance, d’enregistrement,

d’analyse et de publication des études cliniques

garantissant :

- que les données et les résultats communiqués

sont fiables et adéquats

- et que les droits et la confidentialité dus aux

sujets sont respectés.

Notion de procédure opératoire standard (POS)

II.1. Bonnes pratiques cliniques : définition

Sont concernés par les BPC :

1. Définition des 3 acteurs de l’essai2. Rédaction d’une brochure d’investigateur3. Rédaction d’un protocole4. Réalisation des formulaires de recueil de données5. Suivi d’un essai6. Circuit et traitement des données7. Informatique et sécurité8. Analyse statistique9. Gestion du médicament au cours de l’essai10. Rapport de l’essai11. Classement et archivage12. Audit de l’essai13. Inspection de l’essai par les autorités compétentes14. Gestion d’une suspicion de fraude

Promoteur- Obligations règlementaires

(démarrage, conduite, arrêt)

- Préparation des documents

- Médicaments

- Suivi des investigateurs

- Gestion des données

- Décisions sur effets indésirables

- Classement et archivage

II.2. Les 3 acteurs de la conduite d’un essai




- Médicaments





Investigateur- Obligations règlementaires

- Disponibilité suffisante- Connaissances (médicament,

protocole pré-requis)

- Equipe compétente

- Equipements disponibles

- Acceptation du suivi, de l’audit,

et de l’inspection

- Stockage correct du médicament

- Tenue du dossier médical

- Recueil du consentement

- Respect du protocole





- Médicaments





Investigateur- Obligations règlementaires

- Disponibilité suffisante- Connaissances (médicament,

protocole pré-requis)

- Equipe compétente

- Equipements disponibles

- Acceptation du suivi, de l’audit,

et de l’inspection

- Stockage correct du médicament

- Tenue du dossier médical

- Recueil du consentement

- Respect du protocole

Comité de protection- Indépendance

- Examen final et continu des

aspects de l’essai

- Avis écrit


II.2. Rédaction du protocole (ICH : International Conference on Harmonisation)

En 15 points !!!Ref. Bonnes pratiques des essais cliniquesA Spriet, T Dupin-SprietEditions KARGER, 2004

II.2. Rédaction du protocole (ICH)

1. Informations générales - Promoteur- Expert médical- Investigateur



2. Informations de base et sur le produit - pré-requis pharmaceutique et pharmacologique

Contenu du dossier des requis pré-cliniques pour une première administration à l’homme

Partie pharmaceutique(document AFSSAPS 07/03)

• Données essentielles à fournir– Substance active, Produit fini, Excipients– Produit et comparateur(s)– Référence à la pharmacopée, quand cela est possible

• Justifier l’administration du produit à l’homme à ce stade de connaissance de qualité pharmaceutique– Stabilité disponible– Méthode analytique et sa validation– Connaissance des impuretés

- Pharmacologie- Pharmacologie de sécurité- Pharmacocinétique et toxicocinétique- Toxicité par administration unique ou répétée- Génotoxicité- Toxicité de la reproduction et tolérance locale

Contenu du dossier des requis pré-cliniques pour une première administration à l’homme

Partie pharmacologique(ICH 6)



2. Informations de base et sur le produit - pré-requis pharmaceutique et pharmacologique- justification de l’essai- risques et bénéfices- voie d’administration du produit, doses- engagement à suivre les BPC - description de la population étudiée- références


3. Objectifs - Primaire (confirmatoire)- Secondaires (exploratoire)- Comparaison prévue : supériorité, équivalence, non

infériorité



infériorité

4. Méthodologie- Critère principal et critères secondaires- Plan expérimental

II.2. Plan expérimental (experimental design)

- Etude contrôlée ou non controlled study

- Désimprégnation washout period

- Randomisation, allocation aléatoire randomization

- Ouvert, simple insu, ou double insu; lecture en aveugle, double observateur

open, single blind, double blind; blinded reading, double observer

- versus placebo et comparateurplacebo, reference drug

- Groupe parallèles, chassé-croisé, ou factorielparallel, cross-over, factorial design

A

B

w.o.

A

B

w.o.

B

w.o.

A

A

0

1

2

B 0 1 2

Essai en groupes parallèles

Essai en cross-over

Plan factoriel



infériorité

4. Méthodologie- Critère principal et critères secondaires- Plan expérimental- Médicament (description, dose, formulation, étiquetage…)

- Durée de l’essai- Règles d’arrêt- Comptabilité des produits- Liste des variables enregistrées sur les formulaires

de recueil


5. Sélection des sujets et retraits de l’essai - critères d’inclusion- critères de non inclusion (= exclusion)- arrêt prématuré de traitement ou de suivi



6. Conduite du traitement- traitement de l’essai (pour chaque bras)- traitements associés permis ou interdits- évaluation de l’observance



6. Conduite du traitement- traitement de l’essai (pour chaque bras)- traitements associés permis ou interdits- évaluation de l’observance

7. Evaluation de l’efficacité - choix des critères principaux et secondaires

- description de l’instrumentation- méthode de calcul des réponses (indices composites..)

- chronologie des évaluation (flow chart)


8. Evaluation de la tolérance - critères d’évaluation- mode de recueil des données

- déclaration spontanée ou recueil systématique- examens systématiques- Effet indésirable grave (définition)

- décès ou risque de décès- invalidité permanente- hospitalisation provoquée- situation jufée inquiétante (jugement médical)

- procédures en cas d’effet indésirable- ouverture du code- arrêt de traitement- déclarations obligatoires

- durée de surveillance


9. Statistiques - méthodes statistiques- calcul d’effectif et d’échantillon- niveau de significativité- critère d’arrêt de l’essai- données absentes, et (possiblement) falacieuses

9. Statistiques (suite)Calcul d’effectif (I)

Exemple d’un essai en 2 groupes parallèlesObjectif : déterminer n dans chaque groupe

n = (+2)² 2 ²/²

avec = écart réduit, = variance de la différence

et = différence à mettre en évidence

Pari optimiste : forte différence petit nombre de sujet

Pari conservateur : faible différence grand nombre de sujets

9. Statistiques (suite)Calcul d’effectif (II)

Exemple d’un essai en 2 groupes parallèlesObjectif : déterminer n dans chaque groupe

n = (+2)² 2 ²/²

= risque de première espèce : probabilité de conclure à tort à l’existence d’une différence entre les 2 groupes

en général = 5% soit 0.05

= risque de deuxième espèce : probabilité de conclure à tort à l’absence de différence entre les 2 groupes

en général = 10% soit 0.10

puissance de conclure AVEC RAISON à l’absence de différence entre les 2 groupes : 1.00 - 0.10= 0.90


10. Documents-sources

11. Contrôles de qualité, assurance de qualité

12. Considérations éthiques- justification éthique de l’essai- soumission à un Comité d’Ethique- recueil du consentement éclairé (formulaires)

13. Circuits des données et archivages

14. Financement

15. Publications des résultats

III. Exemple du développement d’un médicament anti-hypertenseur

Rappel : l ’HTA

• est un facteur de risque cardiovasculaire, au même titre que...

• ...age, sexe (et ménopause), tabac, cholesterol LDL

bas niveaux de cholestérol HDL, diabète…• ...expose à des complications cardiovasculaires

- infarctus du myocarde

- accident vasculaire cérébral

- décès cardiovasculaires• et nécessite d’être traitée.

Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur

Les 4 objectifs du développement :

- Pharmacodynamie

- Pharmacocinétique

- Efficacité clinique

- Tolérance

Blocage du canal calcique de type L (VOC)

Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur, bloqueur du canal calcique lent, le JB007 (simulation)

Entrée de Ca++

Relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire

Baisse des résistances artérielles périphériques (RAP)

Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT

Diminution des évènements cardiovasculaires


Phase I : Efficacité clinique • Chez 16 volontaires sains,

- aux doses de 25, 50, 75 et 100 mg

- bonne tolérance clinique:- quelques céphalées à la dose de 100 mg

- pas d ’hypotension orthostatique

- pas de modification de l’ECG

- bonne tolérance biologique (enzymes hépatiques…)


Phase I : Efficacité clinique • Chez 16 volontaires sains,

- aux doses de 25, 50, 75 et 100 mg

- bonne tolérance clinique:- quelques céphalées à la dose de 100 mg

- pas d ’hypotension orthostatique

- pas de modification de l’ECG

- bonne tolérance biologique (enzymes hépatiques…)

• Chez 10 volontaires sain, à la dose de 50 et 100 mg- biodisponibilité 80%

- demi-vie d ’élimination 24 h

- volume de distribution : 15 l/kg

Phase IIa: Recherche d’activité et d’efficacité

Etude contrôlée :- Randomisée, allocation aléatoire- En double insu- En groupe parallèles (25 patients par groupe)- Durant 15 jours- versus placebo et comparateur

Critère de jugement : pression artérielle- mesurée au bras- sphygmomanomètre- pression artérielle systolique - pression artérielle diastolique

Effets antihypertenseurs du JB007


Baisse de la pression artérielle (mmHg) chez l’hypertenduaprès 15 jours de traitement par JB007 cp à 50 mg

-20-18-16-14-12-10

-8-6-4-20

Placebo JB007

PASPAD

Démonstration que les paramètres biologiques et/ou fonctionnels, témoignant de l’activité recherchée, sont modifiés par le médicament

Définition en fait variable• Activité pharmacodynamique

- Antihypertenseur vasodilatateur : - baisse de la pression artérielle chez

l’hypertendu

- ou démonstration d ’une baisse des résistances artérielles périphériques (RAP), ce qui nécessite de mesurer la pression artérielle moyenne (PAM) et le débit cardiaque (DC), car RAP = PAM/DC)

Preuve du concept


Entrée de Ca++


Baisse des résistances artériolaires (RPT)

Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT



Effets antihypertenseurs du JB007 Modifications (%) de la pression artérielle moyenne (PAM),

du débit cardiaque et des résistances artérielles périphériques après 15 jours de traitement par JB007 cp à 50 mg

-20

-15

-10

-5

0

5

Placebo JB007

PAM

Débit cardiaque

Résistances

PAM = DC x RAP--> Effet

vasodilatateur

Phase IIa:

- Recherche d’activité et d’efficacité

- Propriétés pharmacocinétiques : comparaison aux autres antagonistes calciques


Demi-vie d’élimination (h)diltiazem 2-7vérapamil 7nifédipine 2-3amlodipine 35JB007 24


Entrée de Ca++



Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT sur l’ensemble des 24h, de manière stable



Effets antihypertenseurs du JB007 75 mg/j

-20

-16

-12

-8

-4

0

4

placebo JB007

PAD

PAS

Baisse de la pression artérielle (mmHg),

mesurée AVANT la prise du cp du matin,après 2 mois de traitement (n= 50 sujets par groupe)

P<0.01

P<0.01

Phase IIb: Relation effet-dose

Etude contrôlée :- Randomisée, allocation aléatoire- En double insu- En groupe parallèles (30 patients par groupe)- Durant 2 mois- versus placebo

Critère de jugement : pression artérielle- mesurée au bras- sphygmomanomètre- pression artérielle systolique - pression artérielle diastolique


Effets antihypertenseurs du JB007 (simulation) Baisse de la pression artérielle (mmHg) après 2 mois de traitement par JB007

cp à 25, 50, 75 et 100 mg

-25

-20

-15

-10

-5

0

Placebo JB 25 JB 50 JB 75 JB 100

PASPAD

*

*

* #

* #

* #

* #

* vs placebo

(P<0.05)

# vs JB 50(P<0.05)

Phase III : Efficacité clinique • dose initiale et dose d’entretien • fréquence des prises

• PIVOT : efficacité dans l’HTA du sujet d’âge moyen• Efficacité dans des groupes particuliers

• PIVOT : comparaison aux anti-HTA de référence:

- dans la classe

- d’une autre classe



-20

-16

-12

-8

-4

0

4

placebo JB007 diurétique

PAD

PAS

Comparaison à un diurétiqueBaisse de la pression artérielle (mmHg),

après 2 mois de traitement (n= 50 sujets par groupe)

P<0.01

P<0.01P<0.01

P<0.01


-20

-16

-12

-8

-4

0

4

placebo JB007 ARA2

PAD

PAS

P<0.01

P<0.01NS

P<0.01

Comparaison à un antagoniste des récepteurs de l’Ag IIBaisse de la pression artérielle (mmHg),

après 2 mois de traitement (n= 50 sujets par groupe)

Développement des antihypertenseurs

4. Toutes les phases + Phase IV : Pharmacovigilance• Innocuité et tolérance• à court terme et à long terme : 6 mois, 1 an• dans diverses populations: âgé moyen : <60 ans

60-69 ans

> 70 ans• décès• interruption de TT et évènements graves• modifications biologiques• grossesse et foetotoxicité• surdosage

Placebo JB007JB007n 200 200

Cholesterol (mmol/L)

Triglycerides (mmol/L)

Creatinine (mol/L)

Creat. clearance (mL/min)

Sodium (mmol/L)

Potassium (mmol/L)

Glucose (mmol/L)

-0.09

-0.08

-0.8

+0.5

-0.3

-0.01

+0.19

-0.09

-0.13

+1.2

-1.2

-1.0

-0.01

+0.14

JB007Tolérance au long cours (1 an) (simulation)


JB007 n =200Placebo n = 200 Effets indésirables >3% dans au moins 1

groupe

3.3%3.3%

3.3%3.3%

8.2%8.2%

4.9%4.9%

6.5%6.5%

2.2%2.2%

0.7%0.7%

1.4%1.4%

Toux

Troubles gastro-intestinaux

Céphalées

Vertiges et troubles ORL




Après l’AMM

Entrée de Ca++



Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT sur l’ensemble des 24h, de manière stable

Diminution des évènements cardiovasculaires ??


Essai thérapeutique

Day 14

Day7

Day1

Mth1

Mth2

Mth 4

Mth6

Yr1

Yr1.5

Yr2

Yr2.5

Yr3

Yr3.5

Yr4

Yr5

* Titration to target blood pressure: <140 / 90 mmHg

Placebo JB 75 mg

A 50 mg

JB 150 mg

JB 150 mg + B 50 mg

JB 150 mg + B 100 mg + autres**

A 100 mg

A 100 mg + B 50 mg

A 100 mg + B 50 mg + autres**

Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseurEtude de prévention de morbidité-mortalité

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Pro

po

rtio

n d

e p

atie

nts

su

bis

san

t le

1°

évèn

emen

t (

%)

JB007

A

Critère de jugement “combiné” :décès CV, accident vasculaire cérébral,

infarctus du myocarde (simulation)

MOIS 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

JB007 (n) 4605 4524 4460 4392 4312 4247 4189 4112 4047 3897 1889 901Atenolol (n) 4588 4494 4414 4349 4289 4205 4135 4066 3992 3821 1854 876

Réduction de risque ajustée 30%, p=0.01Réduction de risque non ajustée 25%, p=0.01

Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.

IV. Rédaction du cahier d’observation

Grandes règles

TOUTES les données prévues dans le protocole figurent dans le CO

TOUTES les données du CO étaient prévues dans le protocole

Peu de questions ouvertes, mais OUI / NON

Stylo bille NOIR

Pages en triplicate (original du promoteur, copie de codage et de saisie, copie de l’investigateur)


Contenu (si en bleu = pour chaque visite)1. Caractères démographiques2. Pathologies associées3. Examens biologiques de base4. Antécédents5. Traitements associés


Contenu (si en bleu = pour chaque visite)1. Caractères démographiques2. Pathologies associées3. Examens biologiques de base4. Antécédents5. Traitements associés6. Examen physique7. Examens biologiques8. Mesures faites à l’occasion du protocole9. Evénements indésirables mineurs10. Evénements indésirables majeurs


Contenu (si en bleu = pour chaque visite)1. Caractères démographiques2. Pathologies associées3. Examens biologiques de base4. Antécédents5. Traitements associés6. Examen physique7. Examens biologiques8. Mesures faites à l’occasion du protocole9. Evénements indésirables mineurs10. Evénements indésirables majeurs11. Mode d’emploi12. Emplacement pour contre-étiquette13. Recueil de signature