Principes et modalités du traitement

antirétroviral post-exposition

_

Suivi virologique pré et post-traitement

Dr Constance Delaugerre

SFLS - 10 février 2011

Faculté de MédecineUniversité Paris 7

Denis Diderot

Service de MicrobiologieCHU Saint Louis, Paris

Plan

• Rationnel du traitement post-exposition (TPE)

• Mécanismes d’action des antirétroviraux (ARV)

• Choix du traitement post–exposition

• Test de suivi virologique post AES– Dépistage du patient source– Suivi de la personne exposée

Rationnel du TPE

Rationnel du TPEUtilisation des ARV en prévention

• Principe : Elimination virale par le traitement + action du système immunitaireAgir avant l’atteinte de système immunitaire et la propagation virale donc URGENCE

• Modèles animaux :– Inoculation IV SIV / macaque : Ténofovir (TSAI CC et al. Science, 1995, J

Virol, 1998)– Transmission vaginale chez singe (OTTEN RA et al. J Virol, 2000)

• Prophylaxie transmission mère-enfant : réduction du risque de 67% (Connor et al., NEJM 1994 , Taha E et al., JAMA 2004, Review Cochrane 2009)

• Prophylaxie post-AES professionnel :– Échec étude prospective contrôlée – Perte de chance du groupe contrôle LaFon et al., ICAAC 1990,– Etude rétrospective : Cardo D et al., NEJM 1997,– Efficacité admise malgré le faible nombre d’études cliniques (Review

Cochrane 2009).

• OBJECTIF du TPE: diminuer le risque de transmission du VIH en réduisant la charge virale

Inhibiteurs de TI

INTI 1985 INNTI 1998

Inhibiteurs de protéase

1996

Inhibiteurs d’intégrase

2008

Inhibiteur de fusion

2003

Inhibiteur de corécepteur

2008

’87 ’91 ’92 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ’00’88 ’89 ’90 ’01 ’02 ’03’93 ’05’04 ’06

ddC

3TC

INNTI

INTI

IP

Inhibiteurfusion

ddI

IDV

SQV LPV/r

TDFNVP

DRV

TPV

ENF

ZDV d4TABC

DLV

EFV FTC

RTV

NFV ATV

FPV

25 ARV différents appartenant à 6 classes thérapeutiques

’07

MVC

Arsenal ARV (de 1987 à 2008)

APV

’08

Inhibiteur Intégrase

RAL

ETR

InhibiteurCCR5

Rapport VIH 2010 – Traitement antirétroviral

Par quel antirétroviral commencer (1) ?

Choix préférentiels

7

2 INTI INNTI Commentaires

TDF/FTC* EFV 600 mg x 1 Faible barrière génétique d’EFV

2 INTI IP/r Commentaires

TDF/FTC*

ATV/r 300/100 mg x 1

DRV/r 800/100 mg x 1

LPV/r 400/100 mg x 2 ou LPV/r 800/200 mg x 1

ABC/3TC **/***ATV/r 300/100 mg x 1

LPV/r 400/100 mg x 2

* Précaution en cas d’insuffisance rénale (ClCr < 80 ml/mn) ou de risque de survenue d’insuffisance rénale - surveillance rénale en début de traitement.** Uniquement si HLA B*5701 négatif - Nécessité de surveillance d’HSR même si HLA B*5701 négatif. *** Uniquement si CV < 100 000 copies/ml.

Inhibiteurs de la

Transcriptase Inverse

Inhibiteurs nucléosidiques

Inhibiteurs non-nucléosidiques

INTIsINNTIs

Inhibiteurs de la transcriptase inverse

• Nucléosidiques et nucléotidique (NRTI)– Zidovudine, AZT (Retrovir®, 1987)– Didanosine, ddI (Videx®, 1991)– Zalcitabine, ddC (Hivid®, 1992)– Stavudine, d4T (Zerit®, 1994)– Lamivudine, 3TC (Epivir®, 1995)– AZT+3TC, CBV (Combivir®, 1997)– Abacavir, ABC (Ziagen®, 1998)– AZT+3TC+ABC (Trizivir®, 2000)– Tenofovir, TDF (Viread®, 2001)– Emtricitabine, FTC (Emtriva®, 2004)– ABC + 3TC (Kivexa®, 2005)– TDF + FTC (Truvada®, 2006)

• Non-Nucléosidiques (NNRTI)– Nevirapine, NVP (Viramune®, 1996)– Delavirdine, DLV (Rescriptor®, 1997)– Efavirenz, EFV (Sustiva®, 1998)– Etravirine (Intelence®, ETV, 2008)

Mécanisme d’action des INTIs• INTI sont des prodrogues : nécessite d’être

phosphorylés pour leur incorporation dans la chaîne d’ADN en cours de formation

• Absence de groupement 3’OH empêche l’addition du dNTP suivant : terminateur de chaine et blocage de l’élongation

P PP P

PPP

Acid

OH

A T

AUAC

Site actifRT

P

PBase

Zidovudine(mime dTTP)

Incorporation INTI Terminaison de l’élongation du DNA

DNA

P PP P

PPA T

AUAC

POHAZT

P

P

P

HAZT

HAZT

RNA

- Inhibiteur précoce du cycle viral

- Données +++ en prévention

- Prodrogue, nécessite d’être phosphorylés dans la cellule et donc n’agissent pas immédiatement

- Inhibiteur précoce du cycle viral

- Données +++ en prévention

- Prodrogue, nécessite d’être phosphorylés dans la cellule et donc n’agissent pas immédiatement

Inhibiteurs non-nucléosidiques : blocage non-compétitif du site actif de l’enzyme

- Inhibiteur précoce du cycle viral

- Agissent rapidement et très puissant

- Effet indésirable grave

- Inhibiteur précoce du cycle viral

- Agissent rapidement et très puissant

- Effet indésirable grave

Inhibiteurs de protéase

IPs

Inhibition action de la protease

Inhibiteurs de protéase

– Saquinavir-HGC, SQV-HGC (Invirase®, 1995)

– Ritonavir, RTV (Norvir®, 1996)– Indinavir, IDV (Crixivan®, 1996)– Nelfinavir, NFV (Viracept®, 1997)– Saquinavir-SGC, SQV-SGC

(Fortovase®, 1997) – Amprenavir, APV (Agenerase®,

1999)– Lopinavir/r, LPV/r (Kaletra®, 2000)– Atazanavir, ATV (Reyataz®, 2004)– Fosamprénavir, fosAPV (Telzir®,

2004)– Tipranavir, TPV (Haptivus®, 2005)– Darunavir, DRV (Prezista®, 2007)/r = ritonavir ‘booster’

- Inhibiteur tardif du cycle viral

- Inhibiteur puissant

- Peuvent agir sur des cellules infectées transmises

- Inhibiteur tardif du cycle viral

- Inhibiteur puissant

- Peuvent agir sur des cellules infectées transmises

Inhibiteurs d’entréeInhibiteur de fusion

(T20, Enfuvirtide®, 2003)

Inhibiteur des corécepteurs CCR5(Maraviroc, Celsentri®, 2008)

IF

Inh coR

Inhibiteurs d’entrée

Ac Monoclonaux antiCD4

Inhibiteurs CoR Inhibiteur de fusion

-Inhibition très précoce : bloque l’entrée du virus dans la cellule

- Inhibiteur de fusion : T20 , injectable!

- Inhibiteur de CCR5 : ne protège pas de l’infection par des virus CXCR4

- Pourraient avoir un intérêt mais pas de recul sur leur utilisation comme préventif

-Inhibition très précoce : bloque l’entrée du virus dans la cellule

- Inhibiteur de fusion : T20 , injectable!

- Inhibiteur de CCR5 : ne protège pas de l’infection par des virus CXCR4

- Pourraient avoir un intérêt mais pas de recul sur leur utilisation comme préventif

Inhibiteurs d’intégrase(Raltégravir, Isentress®, 2008)

INI

Métabolisme de l’ADN viral

Maturation par l’intégrase

ADN viral

ADN viral

ADN viral

chromosomeADN viral

Blocage par l’inhibiteur

Augmentation en présence de l’inhibiteur

-Inhibition de l’intégration : étape clef qui empêche l’éradication de l’infection

-Pourraient avoir un intérêt mais pas de recul sur leur utilisation comme préventif

-Inhibition de l’intégration : étape clef qui empêche l’éradication de l’infection

-Pourraient avoir un intérêt mais pas de recul sur leur utilisation comme préventif

A débuter RAPIDEMENT après AES : URGENCE- Au mieux dans les 4 heures- Inutile après les 48 1ères heures

Pendant 28 jours

Tests génotypiques de résistance

URGENT

Prévenir le labo viro/garde

Tests unitaires rapides de détection des anticorps anti VIH-1 et anti VIH-2

Test rapide

non valide négatif non valide positif

IMPERATIF : confirmer par un test ELISAIMPERATIF : confirmer par un test ELISA

Détection des Anticorps anti VIH

Technique ELISA

– Test mixte et combiné :

• Mise en évidence des anticorps anti VIH1&VIH2

• Dépiste l’Ag P24, permet de diminuer la fenêtre sérologique

Positif : 2 semaines après le contage

– Technique automatisée, grande séries

(45 min de technique)

Test de confirmation

– Obligatoire en France

– Western Blot (WB) HIV1 ou HIV2

– Confirme la séropositivé

Test confirmation

ELISA

ARN VIH plasmatique

Antigénémie p24

Anticorps anti-VIH positifs par ELISAFenêtre Sérologique

Anticorps anti-VIH positifs par WB

Cinétique des marqueurs viraux VIH

Fenêtre Virologique

TDRTDR

ELISA combinéELISA combiné Anticorps anti-VIH positifs par ELISAFenêtre Sérologique Ag p24

Test de première intention (diagnostic indirect) pour le dépistage comme le diagnostic

test anticorps anti-VHC (EIA)Positif 50 jours après contage

Recherche du génome VHC (diagnostic direct) PCR ARN VHC Détectable entre 7 à 21 jours après contage

Diagnostic et suivi d'une Hépatite CDiagnostic et suivi d'une Hépatite C

Diagnostic et suivi d'une Hépatite BMarqueurs sériques du VHB

Etablir le statut sérologique de la ‘victime’Etablir le statut sérologique de la ‘victime’

Ac antiHIV négatif à M3après le contage = non infectéAc antiHIV négatif à M3après le contage = non infecté

Ac antiHIV négatif 3 moisaprès arrêt du TPE soit M4 = non infectéAc antiHIV négatif 3 moisaprès arrêt du TPE soit M4 = non infecté

Utilisation de la PCR HCVÀ la place de la sérologieUtilisation de la PCR HCVÀ la place de la sérologie