Priseenchargedesfongémies

FannyLanternier

UniversitéParisDescartesServicedemaladiesinfectieusesettropicales

HôpitalNeckerEnfantsmaladesInstitutPasteur

CentreNationaldeRéférenceMycosesInvasivesetAntifongiquesUnitédeMycologieMoléculaire

CNRSUMR2000

Epidémiologie

RapportCNRMA2017,unpublished data

• 95%Candida• Autres:

– 64%Cryptococcusneoformans

– Trichosporon sp.– Rhodotorula sp.– Geotrichum sp.– Malassezia sp.– Saccharomycescerevisiae

Epidémiologie

RapportCNRMA2017,unpublished data

Physiopathologie

Kullberg B,NEJM2015

Facteursderisque

Kullberg B,NEJM2015

Martin N Engl J Med 2003

Epidemiology of Sepsis : US National Hospital Discharge Survey

Fungal sepsis: 3-fold increase (1979-2000)

Num

ber o

f cas

es

IFIIncidenceTrends(PMSI2001-2010)

+7,8%

+4,4%

+7,3%

+13,3%- 14,2%

- 14,8%

2.5%per100,000persons year

Bitar,Lortholary etal.EID2014

Candidemia:frequent deadly BSI

• Brazilian Scope(BSI):– 16hospitals,2007-2010– 2563patients

– Gramnegative =58.5%– Grampositive=35.4%– Fungi =6.1%

– Candida spp.• N° 7pathogen• N° 1killer

• Japan BSI– 22hospitals 2008-2012– 2941patients

– Candida spp.• N°6pathogen• N°1killer

MarraJCM2011 Nagao,CMI2013

IFISOT-associated IFI:USA2001-2006

Pappas et al. CID 2010

Candida53%

Aspergillus19%

Cryptococcus8%

Endemic fungi5%

Other filamentous

fungi9%

Zygomycetes2% Other yeasts

3%Pneumocystis

1%

TRANSNET prospective study

n 15 centers (2001 – 2006)

¨ ≈ 17 000 transplantations

¨ 1 208 IFI episodes

MycosesentransplantationdeCSH

Kontoyiannis CID2010

16390transplantationsdeCSHde2001à2005

983IFI875patients

Aspergillus44%

Candida30%

Zygomycètes8%

Fusarium3%

Pneumocystis2%

Endémiques1%

Autres filamenteux / non spécifié

12%

Influenceofrecent FCZexposure onCandida spp.distributionduring fungemia

56% 18%

13%

10% 3% C.albicansC.glabrataC.parapsilosisC.tropicalisC.krusei

36%

29%

14%

13% 8%

Fluconazole (n=159)(P<0.001)

Lortholary AAC 2011

Recent ≤ 30 d

2618isolatssur7ans

Influenceofrecent CASexposure onCandida spp.distributionduring fungemia

56% 18%

13%

10% 3% C.albicansC.glabrataC.parapsilosisC.tropicalisC.krusei

29%

35%

31%

13% Caspofungin (n=61)(P<0.001)

Lortholary AAC 2011

Recent ≤ 30 d

Expositionauxéchinocandines enhématologie

Multivariateanalysis OR CI95% p

Priorexposuretocaspofungin(<30days) 5.25 [1.68-16.35] 0.004

Ageatfungemia(≤65yrsvs>65yrs) 3.27 [1.26-8.50] 0.015

Blanchard, AAC 2011

• Matched case-controlstudy (51/102pts)inParis

• October 2002-February2010

• Matching forcenteranddate

• Candida with high MICforCaspofungin

RelationshipbetweenC.parapsilosiscaspofungin MICsandconsumptionofcaspofungin(Grenoble,France;2004-2009,Fournier,unpublisheddata)

Emergenced’infections à Candida spp.avecrésistanceacquise auxéchinocandines enFrance

• 20 episodes in patients and/or currently (13/19) treated by caspofungin in France [median 27 d (10-270 d]

• 10 C. glabrata, 8 C. albicans and 2 C. krusei• Caspofungin MIC≥0.5 mg/ml (range=0.5-8 µg/mL) (AM3, EUCAST)

• Mutations in Fks sequence (HS1 FKS1 for C. albicans ; FKS1 or 2 for C. glabrata)

!

Samegenotype

Dannaoui, Emerg Infect Dis 2012

Cross Resistance

Epidemiologie• Surveillancehospitalièrecandidémie• 2002-2010• 24hôpitauxrégionParisienne• 2507casadultes:122récurrences• 62%hommes,43%>65ans

– 48%ICU• 20%dansles48heuressuivantl’admission

– 48%chirurgie(45%tubedigestif,20.7%cardiovasculaire)

Lortholary O,….,Dromer F,ICM2014

Répartitiondesespèces• 2571isolatsdeCandida

– C.albicans (57%)– C.glabrata (18.6%)– C.parapsilosis (11.5%)– C.tropicalis (9.3%)– C.krusei (2.9%)– C.kefyr (1.8%)

• Candidémie USI1206patients(48.1%)• USIvsnonUSI:

– Chirurgiedansles30jours– Expositionplusfréquenteaufluconazole– Traitementparechinocandines plusfréquent– Moinsd’infectionsàC.parapsilosis

Lortholary O,….,Dromer F,ICM2014

Incidence

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

2004 2005 2006 2007 2008 2009

Incide

nce/1000

0ho

spita

lisationda

ys

Years

Overall population(adults hospitalised)

0

2

4

6

8

10

12

14

2004 2005 2006 2007 2008 2009

Incide

nce/1000

0ho

spita

lisationda

ys

Years

ICU(adults hospitalised inICU)

Increase 2004=>2009

Overall p=0.013

ICU p=0.0001

1.04/10000hosp days

Lortholary etal.ICMsept2014

7.5/10000hosp days

Incidenceparespèce

C. albicans*

C. glabrata*

C. parapsilosisC. tropicalisC. krusei

C. kefyr0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0,60

0,70

2004 2005 2006 2007 2008 2009

Incide

nce

by s

pecies

/ 1

0 00

0 ho

spitalizat

ion

days

Year Lortholary etal.ICMsept2014

Augmentationd’incidencedueàC.albicans etC.glabrataICU:augmentationC.albicans

MortalitéàJ30

0

10

20

30

40

50

60

1 2 3 4 5 6 7 8

Mortality(%

)

Year

2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Overall

ICU

Hemmalignancy

Solidtumor

Lortholary etal.ICMsept2014

MortalitéàJ30

0

10

20

30

40

50

60

1 2 3 4 5 6 7 8

Mortality(%

)

Year

2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Overall

ICU

Hem malignancy

Solid tumor

Lortholary etal.ICMsept2014

MortalitéICU=51%NonICU30,7%

CaractéristiquespopulationEchinocandines:4.6%2002,48.5%2009BaissepatientssousflucoPasdemodificationdel’age

MortalitéICU:42.7%2003à53.9%2009précoce(<J8):28.7%vs38.8%J30:41.5%vs56.9%

FacteursderisquedemortalitéJ30candidémie USI

• Facteursderisque:– Age– Cathéterartériel– Candida species (C.kefyr)– Préexpositioncaspofungin– Absenced’antifongiqueaumomentdurésultatdel’hémoculture

• Facteursprotecteurs– Chirurgierécente– C.parapsilosis,C.glabrata

Lortholary etal.ICMsept2014

Lortholary etal.ICMsept2014

SurvieàJ30enUSIenfonctiondesespèces

Fungemia epidemiology inHM

• Fungemia 2003-2014• 3417patientswith fungemia inFrance• 586with HM• HM:

– AL:33.5%– AlloHSCT11%(GVH,5%)– Treatment– Less ICU(34%)– Moresurgery inICUforlymphoma

Lortholary O,ICM2017

• HM:– Younger– Preexposed AF– MoreC.tropicalis,C.

krusei,C.kefyr– 29%C.albicans inAL– C.parapsilosis less

frequent inICU– Morefirstline

echinocandin treatment– NoinfluenceonCandida

species onmortality

Lortholary O,ICM2017

Fungemia epidemiology inHM

• 338episodes rareyeasts infectionsAssociatedwith HMandantifungal preexposure

• Candidakefyr andTrichosporon associatedwith HM

• Geotrichum associated with caspopreexposure

Traitementcuratif:Candidosesinvasives

Candidosesinvasives

Colonisation

Candidoseinvasive

Candidémie

Priseencharge

Hémoculturepositive

=

Candidémie

Candidoses invasives clinique

FOsystématique

UnehémocultureàCandidan’estpasunecontamination

Rentabilitédiagnostiquedelabiopsiecutanée

ETOsystématique

Champignon

Genre/espèceRésistance primaire

ou secondaireVirulence?

Hôte

Antifongique

Lequel ?Posologies

PharmacocinétiqueInteractions

ImmunitéSite + sévérité de infectionPathologie sous-jacente

Cathéter

TraitementprécoceetretraitcathéterChocseptiqueduàunecandidémie

• Rétrospective• ChocseptiqueàCandida suruneduréede3ans• 5hôpitauxuniversitairesItalieetEspagne• 216patients

– 63ans– 75%USI,C.albicans 61%– MortalitéàJ30=54%

• Absencedecontrôledelasource• TraitementAFinadéquat• APACHE-II

Bassetti M,IntensiveCareMed2014

• 2002-2010monocentric retrospective study• Chocseptiqueetcandidémie• 224patients• Mortalité63%

Kolleff ,CID2012

TraitementprécoceetretraitcathéterChocseptiqueduàunecandidémie

Ablationducathéter

APACHE

1917patients17études

Andes,CID2012

Impactof« double »gooddecision ≤48h

Appropriate ATF

Catheter withdrawal

Combination

ü ProspectiveSpanish studyü 2010-2011,29hospitalsü 164ICUpatientsü Recent exposure toATF:

§ Azoles 21.4%§ Echinocandins 14.9%

ü InitialATF§ Echinocandins 50%§ Azoles 35.7%

Puig-Asensio,Crit CareMed2014

Membrane cellulaire

Noyau(synthèseADN/ARN)

Synthèseergostérol

amphotéricine B

CaspofungineMicafungineAnidulafungine

FluconazoleVoriconazolePosaconazoleIsavuconazole

Quelantifongiqueenpremièreligne?

PressiondesélectionparlesantifongiquesC.glabrata /azolés5FC

ParticularitésintrinsèquesdelacibleC.krusei /fluconazole

Antifongiquesetrésistance

Importance du spectre antifongiquePolyènes Fluconazole Vori Posaconazole Isavuconazole Candines

Candida

C. albicans + + + + + +

C. glabrata + +/- +/- +/- +/- +

C. krusei + - + + + +

C. parapsilosis + + + + + +/-

Basidiomycetes

Cryptococcus neoformans + + + + + -

Trichosporon - - + + ? -

Rhodotorula + - - - ? -

Geotrichum + - + + ? -

Importance du spectre antifongiqueIdentificationdel’espècesuffithabituellementàprédirelasensibilitéauxantifongiques

Breakpoint deCMIétablisparl’EUCAST

ProfilshabituelsdesensibilitéRapportduCNRMA

RapportcNRMA,unpublished data

RapportCNRMA,unpublished data

ProfilshabituelsdesensibilitéRapportduCNRMA

Commentchoisirletraitementdepremièreligne

• Hémoculturepositiveàlevure• Pensezqu’unelevurepeutêtreunbasidiomycète

(Cryptococcus neoformans parexetdoncRésistantauxéchinocandines)

• Quelantifongiquechoisir?– Gravitéclinique:choc– Gravitéliéeauterrain:neutropénie– RisquedeCandidaRaufluconazole:préexpositionauxazolés– Ported’entrée:

• Urines:seulslefluconazole etl’amphotéricine Bdeoxycholatediffusentdanslesurines

– Diffusionausitedel’infection

Caspofungine dans candidosesinvasives

• Étude randomisée, double-aveugle, multicentrique Caspofungine vs. Amphotéricine B déoxycholate– Étude de non-infériorité ; évaluation (I) : fin du TT i.v.

Mora-Duarte J et al. N Engl J Med 2002.

Analyse

Caspofungine70/50 mg

n/m(%)

Amphotéricine B0,6-1,0 mg/kg

n/m(%)

Différenceestimée

%(95,6 % CI)

Réponse en fin de traitement (n = 224)

80/109(73,4)

71/115(61,7)

12,7 % *(–0,7, 26,0)

* P = 0,09Caspofungine70/50 mg

7/14(50)

73/95 (77)

Amphotéricine B 0.6-1.0 mg/kg

4/10 (40)

67/105 (64)

Neutropéniques(PNN < 500 mL à inclusion)

Non-neutropéniques(PNN > 500 mL à inclusion)

Caspofungine forte posologie• Caspofungine 50mg/jvs.150mg/jentre2006et2007.

• 197patients,7%étaientneutropéniques.• 71,6%chezlespatientstraitésparuneposologieconventionnelle

• 77,9%danslegroupefortedosedecaspofungine.• Toléranceétaitcomparable

[Betts,Nucci etal.2009].

Micafungin etcandidoses invasives

Kuse et al. Lancet 2007.

Non-inferiority obtained at EOT

Randomized, multicentre, double-blind, non-inferiority phase III trial; non-neutropenic and neutropenic patients

531 pts

74.1 69.6

0

20

40

60

80

100

MITT

Patie

nts

(%)

Micafungin 100mg L-AMB

183/247172/247

Micafungin vscaspofunginetcandidémie

• Double-blind, randomized trial in adults with candidemia or invasive candidiasis (IC) comparing:

– micafungin 100mg/d (N=191)– micafungin 150mg/d (N=199) – std. dose caspofungin

(N=188)• Approximately 85% of patients had

candidemia, 15% had IC.• No significant differences in

treatment success at EoT, mortality, relapsing/emergent infections, or AEs.

Pappas et al. CID 2007.

0

25

50

75

100

Mica Mica CaspoTreatm

entsuccess(%

)

Micafungin 100mg/d and 150mg/d equivalent to standard dose caspofungin for candidemia/IC.

Anidulafungine etcandidosesinvasives

– EssaidephaseIII,randomized,double-aveugle– 3%depatientsnonneutropéniques– anidulafungineIV200mgpuis100mg/j– fluconazoleIV800mgpuis;400mg/j

• ± fluconazole400mg/jPOaprèsJ10NEJM2007

Reboli, NEJM 2007

Objectifprincipal:Réponseglobaleenfindetraitement

Réponse (MITT) Différence (%)

95% CI

AnidN =127

FluN =118

Succès, n (%) 96 (75.6) 71 (60.2) 15.42 3.85, 26.99

Réponse globale enfindetraitementi.v. parpathogène

PathogèneAnid

n / N (%)Flu

n / N (%)Toutes espèces 92 / 119 (77.3) 65 / 106 (61.3)C. albicans 60 / 74 (81.1) 38 / 61 (62.3)C. glabrata 9 / 16 (56.3) 11 / 22 (50.0)C. tropicalis 13 / 14 (92.9) 4 / 8 (50.0)C. parapsilosis 7 / 11 (63.6) 10 / 12 (83.3)Autre 3 / 4 (75.0) 2 / 3 (66.6)

MORTALITE 30/131 (22.9%)

39/125 (31.2%)

Reboli, NEJM 2007

Anidulafunginvsfluconazole:timetofirstnegativebloodculture:C.albicans

0

0,25

0,5

0,75

1

2.5 5.0 7.5 12.5 15.010.0

Fluconazole

Anidulafungin

Median:2vs5daysP=0.02

Reboli BMCInfectiousDiseases2011

N=49

Crit Care2011

Multivariate analysis ofprognostic factors duringinvasivecandidiasis (7randomized trials)

AndesCID2012

Aprèsajustementsurfacteursconfondants

• MortalitéàJ28:pasdedifférencesignificative(p=0,82)

• MortalitéàJ7(prochemortalitéattribuable):pasdedifférencesignificative(p=0,88)

• Sichocseptique:o tendanceenfaveur,des

échinocandines (HR:0.46[0.19;1.07];p=0.07)

o mêmeaprèsexclusionC.kruseietglabrata (HR:0,43[0,16;1,13],p=0,09)

Bailly S J Infect 2017 ; 74 : 408

403 candidoses invasives prouvéesChoc septique 45 %

Patients plus grave dans groupe échinocandines

• EtudedePhaseiii• Randomisée:• Isavuconazole• Caspofungine• RelaisPOàJ10• SuccèsenfindetraitementIV• 400patientsmITT60%isavu

vs71%caspo• Pasdenoninfériorité

Queltraitementdepremièreligne?ECIL-6

TissotF,Haematologica 2016

Queltraitementenfonctiondel’espèce

Candidémie nonneutropénique:IDSA2016

• Candidemia nonneutropenic– Echinocandin (strong recommendation;moderate-quality

evidence).– Fluconazole 800-400mg:ifpatientnoncritically ill,notlikely to

haveRisolate– LamB ifintolerance ornonsusceptibleisolate

• Fluconazole transition(after 5-7d)– Ifpatientclinically stable,susceptibleisolate,negative blood

culture

• Duration:2wafter clearanceifsymptoms resolved• FO:1stw• CVCremoval

IDSAguidelines;PappasPGetal.Clin InfectDis2015.

Candidémie etneutropénie:IDSA2016

• Candidemia neutropenic– Echinocandin (strong recommendation;moderate-quality evidence).– Lipid formulationofAmB 3-5mg/kg/d:alternative(strong

recommendation;moderate-quality evidence).– Fluconazole 400mg:can be used forstep downifpatientstable,isolate

susceptibleandblood culturecleared(weak recommendation;low-quality

• C.krusei– Echinocandin,lipid formulationAmB orvoriconazole

• Duration:2wafter clearanceifsymptoms andneutropeniaresolved

• FO:1wafter neutrophil recovery• CVCremoval

IDSAguidelines;PappasPGetal.Clin InfectDis2016.

Candidémies:mesuresassociées

• Ablationducathéteroudelachambreimplantable• ETTàJ5-J7,ETOnonsystématique(siETTdouteuseoucandidémie persistanteà72heures)

• Dopplerveineuxnonsystématique:àréaliserencasdethromboseoucandidémie persistanteà72heures

• Fondd’œilpourlesnonneutropéniques dansles8jours

• Contrôledelanégativationdeshémoculture• Traitermêmesiuneseulhémoculturepositiveenpériphousurcathéterouchambreimplantable

RecommandationsCOMAIAP-HP,2018

Traitementdepremièrelignecandidémiepatientnonneutropénique

RecommandationsCOMAIAP-HP,2018

Sipointdedéparturinaire:-Fluconazole oufluconazole forteposologie(maintiendeladosedechargede12mg/kg/j)pourleCandidaglabrata nonR(CMI<32)-Amho Bdeoxycholate pourC.krusei etC.glabrata fluco R

Traitementdepremièrelignecandidémieneutropénique

RecommandationsCOMAIAP-HP,2018

Desescalade chezlespatientsnonneutropéniques deréanimation

Désescalade

RecommandationsCOMAIAP-HP,2018

Quelepatientsoitneutropénique ounon

Durée:14joursaprèsnégativationhémocultures

Priseenchargedesfongémies• Penserauxbasidiomycètes• Ported’entrée• Traitementprécoce• Posologieadaptée• Moléculeenfonctionneutropénie,choc,préexposition,ported’entrée,retraitcathéter

• Biland’extension• Adapteràl’espèce• EvaluerlapossibilitédedésescaladeàJ5• Traiter14joursaprèsnégativationhémocultures

Candidaauris:fungal superbug- Premiercasen2009- Aévoquerdevant:

- C.auris- C.haemulonii,C.famata,C.sake

- IdentificationCNRMAenurgence- Résistance:fluconazole,souchesmultiR

(autresazoles,AmB,echinocandines)- Transmissionhorizontaleavecépidémies- Infectionsliéesauxsoins

ECDC,2018

EpidémiefrançaisedeSaprochaetaclavata

HémopathiesSept2011-0ct201226hémoculturespositives22décèsCloneAépidémiqueTraitement:voriconazole

VauxS,Mbio 2014