Prophylaxie antifongique primaire et secondaire

Dr. S. Alfandari (CH Tourcoing)

18 Novembre 2008

Infections fongiques invasives et ID Aspergillose invasive

Cures d’induction LAM/SMD Allogreffes de moelle Greffes d’organes (poumon, cœur)

Candidoses invasives Candidoses hépato-spléniques post aplasie Candidémies et greffes d’organes (foie)

Autres mycoses invasives Hémopathies: Fusarium/Scedosporium/zygomycoses DID: Zygomycoses VIH: Cryptococcose/Penicillium

Infections fongiques invasives et ID Incidence élevée Importante mortalité historique Multiples stratégies préventives:

Isolement protecteur Mesures environnementales Soins de bouche Alimentation contrôlée Prophylaxie antifongique

Amélioration du pronostic de l’AI

Nivoix CID 2008;47:1176–1184

Toutes AI diagnostiquéesEssai clinique

Herbrecht NEJM 2002; 347:408-15

p=0,002

nystatineAmphotéricine b

griseofuline

1950 1960

5-flucytosinemiconazole

ketoconazole

1970 1980 1990

terbinafinefluconazoleitraconazole

abelcetamphotecambisome

nyotranvoriconazole

caspofunginemicafungineposaconazoleanidulafungine

ravuconazole

2000

Antifongiques systémiquesaminocandineisavuconazole

Nouvelles galéniques Nouvelles molécules Nouvelles stratégies

Prophylaxies Traitements précoces Associations

Prophylaxie antifungique

Objectifs prophylaxie primaire Diminution TT probabilistes (baisse globale consommation AF) Diminution IFI prouvées et probables Amélioration survie sans IFI Amélioration survie globale

Objectifs prophylaxie secondaire Poursuite calendrier chimio Réalisation greffe malgré API Diminution risque API en post greffe

Critères de choix du médicament Activité in vitro sur fungi le plus souvent impliqués Toxicité / interactions faibles, Risque d’émergence d’espèces/isolats résistants, Galénique iv/po et monitorage si médicament oral Coût

Des périodes à risque différent

Induction -> consolidations Greffe GVH chronique / CTCD+ID

Conditionnement Prise de greffe

500 PNN

Prophylaxie LA

Fluconazole: Winston AIM 93 – 256 pts - NS IFI/mortalité nombreuses études à résultats similaires

Ambisome inhalé (12,5mg 2x/S) vs placebo + fluco dans les 2 groupes Rijnders CID 2008 4% vs 14% (p=0.005)

Vorico vs placebo - Vereshild JI 2007 25 Pts Infiltrats pulmonaires à j21: 0 vs 33% (p=0.06) Stoppé devant résultats essai de

Posaco vs fluco/itra (Cornely NEJM 07)

Posaconazole Triazolé per os

Curatif: 400 mg/12h (ou 200 mg/6h) Préventif: 200 mg/8h A prendre pendant des repas gras Inhibiteur du CYP3A4:

Interactions médicamenteuses < vorico Facteur PK majeur: ASC/CMI (~ 200/Aspergillus)

AMM: Prophylaxie IFI:

Inductions/conso LAM ou SMD avec neutropénie prolongée Allogreffés de CSH sous immunosuppresseur à haute-dose pour la GVH

Aspergillose invasive si réfractaire/intolérant à ampho B ou itra Fusariose si réfractaires/intolérants à ampho B

Candidose oropharyngée : en 1ère intention si pathologie sévère ou si immunodéprimés avec faible réponse attendue à un traitement local.

Chromoblastomycose et mycétome si réfractaire/intolérant à itra Coccidioïdomycose si réfractaire/intolérant à ampho B, à itra ou au fluco

Activité sur zygomycètes mais pas d’AMM

Patients

Prouvée/probable IFI

Aspergillose invasive

Décès « fongiques »Décès toutes causes

Posaco (200 x3)

304

2%

1%

2%16%

Fluco ou Itra

298

8%

7%

5%22%

P

-

0.0009

0.0001

0.0120,048

Cornely et al. N Engl J Med 2007; 356: 348-59

Randomisée – non aveugleEvaluation à J100

Posaconazole et prophylaxie: Induction de LAM et SMD

Médiane de traitement/posaco: 23 j

Fréquence des effets indésirables comparable

Posaconazole et prophylaxie: Induction de LAM et SMD

Analyse critique Pas de données sur qualité du traitement de

l’air/environnement Fréquence élevée d’IFI dans le groupe contrôle En aveugle pour les évaluateurs mais pas pour

les investigateurs Présenté dans MM comme réservé aux inductions

/rattrapage/1ère rechute mais La discussion parle de « à chaque cycle de chimio… »

Prophylaxie greffe « précoce » Fluconazole = Gold standard

Du conditionnement à la prise de greffe Goodman NEJM 1992: DC IFI 0,6 vs 5,6% Slavin JID 1995: DC 2 vs 3,5 %

Itraconazole (mixte: jusqu’à J180 ou S4 après arrêt TT GVH) Marr Blood 2004 : DC IFI: 8 vs 7%

Micafungine vs fluco Van Burik CID 2004: DC IFI: 0,2 vs 0,4%

Micafungine

Posologies variables selon poids <>40Kg Faible métabolisme hépatique Temps dépendant/Candida (demie vie: 10-17h) Effets secondaires

Hépatotoxicité: 8% 20 DC avec hépatopathies en partie liée à la molécule

AMM Candidose oesophagienne si besoin d’un TT IV Prévention Candida pour les allogreffes ou neutropénie attendue > 10j. Candidose invasive

Restrictions: Tenir compte du risque potentiel de développement de tumeurs hépatiques.

Ne doit être utilisée que si l’administration d’autres antifongiques n’est pas appropriée

Précautions sur hépatopathie antérieure ou hépatoxotiques simultanés

Prophylaxie : Micafungine Allo/auto greffe médullaire (n=882)

Prophylaxie des infections à Candida (du conditionnement à la prise de greffe)

Micafungine 50 mg (ou 1mg/kg) > fluconazole 400 mg (ou 8mg/kg)

Infections prouvées ou probables: 1,4% vs 1,8% (gain sur Aspergillus, pas sur Candida)

Succès global: 80% vs 73% (p=0.03)

71,4% vs 68,4%: allogreffes 89,2% vs 80,1%: autogreffes

Pas de différence de mortalité 4,2% vs 5,7%

Van Burik et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1407-16.

Prophylaxie greffe « tardive »

Ambisome 1/sem El Cheikh BMT 2007 Etude ouverte 21 pts (7,5mg/kg) 33% arret pour intolérance

Vorico vs fluco Wingard Blood 2007 abstract

J100 ou J180 si GVH/CTCD ou CD4<100 Pas de différence

Posaco vs fluco Ullmann NEJM 2007

Patients

Prouvée/probable IFI

Aspergillose invasive

Décès « fongiques »Décès toutes causes

Posaco (200 x3)

301

5.3%

2.3%

1%25%

Fluco

299

9%

7%

4%28%

P

-

0.07

0.006

0.046NS

Ullmann et al. N Eng J Med ; 2007, 356 : 335-347.

Evaluation à J112 post tt

Posaconazole et prophylaxie: Allogreffe et GVH

85% ≥ J30 post transplant: Principalement post aplasie

Médiane de traitement/posaco: 111 j

Fréquence des effets indésirables comparable

Prophylaxie secondaire

Aucun essai randomisé Séries de cas

Cordonnier BMT 2004. Vorico. N=11 Kruger Acta Haem 2005. Amb-L. N=43 de Fabritiis BMT 2007. Caspo. N=18 Allinson JAC 2008. Amb-L puis vori. N= 11 (enfants)

Fréquence des récurrences: 15,7%/cycle suivant Fdr: Cornely JAC 2008

neutropénie (OR) 1.043/j, (CI) 1.008-1.078 ARA-C haute dose (OR 3.920, CI 1.120-12.706) N ATB (OR 1.504/ATB, CI 1.089-2.086) Réponse partielle de la 1ère IFI (OR 4.037, CI 1.301-12.524) LAM de diagnostic récent (OR 3.823, CI 0.953-15.340). HEPA protecteur (OR 0.198, CI 0.036-1.089)

Recommandations de:IDSA 2008ECIL 2 (2007)

Prophylaxie primaire

ECIL Allogreffe

Posaconazole 200 mg x3 po: AI Fluconazole 400 mg x1 iv/oral: AI Itraconazole 200 mg IV puis sol orale

200 mg x2: BI Micafungine 50 mg x1 iv: CI Polyene iv: CI

Induction de leucémie aigue Posaconazole 200 mg x3 po: AI Fluconazole 50-400 mg x1 iv/oral: CI Itraconazole sol orale 2.5 mg/kg x2: CI Candines iv: pas assez de données Polyène iv: CI

IDSA Posaconazole

Allogreffe médullaire et GVH AI LAM et SMD à haut risque AI

Itraconazole Limites: absorption/toxicité

Sous populations de patients à déterminer Allo: GVH et > 1 mg/kg CTCD ou

SAL ou anti TNF LAM: si > 1 induction, ou rechute

ou réfractaire Mais aussi

Transplantés pulmonaires CTCD forte dose prolongés Granolumatose chronique

Prophylaxie secondaire

ECIL Pas de recommandations en l’absence d’essai

randomisé controlé IDSA

Indication si nouvelle période d’ID: A3 Triazolés

Voriconazole Posaconazole Itraconazole

Ampho B liposomale

Prophylaxies et greffes d’organes

Peu d’essais randomisés Attitudes variables selon les centres IDSA CID 2004

Foie: Fluco: si ≥ 2 FDR, AST AJT 2004

Foie fluco si FdR levures, AMB-L si FdR asperg Poumon: Amb-D ou AmB-L en aérosols, AmB-L iv 1/sem voire azolé po Cœur: pas de prophylaxie recommandée Pancréas: fluco Intestin: anti levures

Triazolés et dosages sériques (1) Intérêts

Variabilité inter-patient de la pharmacocinétique Explication d’échecs Modification d’attitude si fièvre sous prophylaxie

Vorico Incohérences posologiques

Posologie vorico PO < vorico IV pour patients de > 50kg

Corrélation taux sérique et échec/toxicité Objectif: 1 à 5,5 mg/l la 1ère semaine

Pascual et al. CID 2008; 46:201–11

Figure 2. Voriconazole trough blood levels and logistic regression model for response to antifungal therapy (A) and for neurotoxicity (B). The symbols represent the voriconazole levels observed in each individual patient with treatment success (top) or lack of response to therapy (bottom) and with (top) or without (bottom) signs of neurological toxicity. The continuous line represents the logistic regression model predicting the probability of response to antifungal therapy (A) or neurotoxicity (B) as a function of the voriconazole trough blood concentration. The vertical dotted lines indicate the proposed 1–5.5-mg/L therapeutic interval of voriconazole.

Triazolés et dosages sériques (2)

Pascual et al. CID 2008; 46:201–11

Triazolés et dosages sériques (3) Posaco

Absorption diminuée si GVHD, diarrhée, mucite

Relation émergence infection/taux sérique

Krishna G et al. Pharmacotherapy 2007;27:1627-36

Source FDA

GCSH

LAM/SMD

Conclusion 1: où je mets des prophylaxies Primaire

Allogreffés avec GVH grade ≥ 2 Posaco surement Vorico éventuellement Micafungine probablement pas….

LAM/SMD Patients sous Vidaza/Dacogen Induction hors secteur protégé Induction en secteur protégé: non sauf….

Réinduction / réfractaire Secondaire

LA: pendant les cures Allogreffés si ATCD IFI: 6 mois minimum

Nodules pulmonaires sans diagnostic (malgré explorations) LA: pendant les cures et, jusqu’à greffe Greffe: au moins jusqu’à prise de greffe et jusquà ↓ GVD/CTCD

Conclusion 2: plein de nouvelles questions Azolés po au long cours = dosages sériques

Il faut un minimum un (plusieurs ?) dosage de base en état stable

Quelle attitude si NF sous traitement ? Dosage sérique « efficace »: pas d’AF en probabiliste:

chercher autre chose ? Dosage sérique «inefficace »

AF en probabiliste (et TDM) Quelle attitude si IFI sous traitement ?

Dosage sérique « efficace »: pas d’azolé en curatif ? Dosage sérique «inefficace»: azolés possibles ?

Place de la prophylaxie / TT précoce sur nouveaux tests diagnostiques ?