JRPI 9/10/2012

Best of «12 mois d’infections fongiques»

S. AlfandariMaladies Infectieuses/HygièneCH Tourcoing

www.infectio-lille.com

Intervenant : Gilead, MSD, Novartis, Pfizer Congrès : Gilead, MSD, Pfizer, Sanofi

SPILF: Astellas – Astra – Gilead - Viiv Healthcare - Janssen Cilag – Msd - Sanofi Pasteur – Pfizer - Bayer Pharma – Bms – Abbott - Sanofi – Roche – Novartis - Novartis Vaccins

Déclaration d’intérêts potentiels

Année 2012

Beaucoup d’articles◦Marqueurs d’IFI (BDG, GM sang et LBA, PCR)◦ Scores prédictifs en réanimation

Plusieurs très bon papiers francais 4 thèmes et 16 articles pour ce best of:◦ IFI en réanimation◦ IFI en hématologie◦Monitorage des AF◦Mucormycoses

IFI en réanimation

169 réanimations avec suivi jusqu'à J28. 154/2047 (7,5%) patients sous antifongique ◦ Fluconazole (60%)◦ Candine (25%)◦ Voriconazole (8%)◦ L-AmB (6%), posaconazole (1%), flucytosine (1%).

Indication◦ Infection à Candida: 38 ◦ infection fongique autre: 16◦ Non documenté: 100

Prévalence des antifongiques en réanimation

Azoulay et al. Crit Care Med 2012;40:813-22.

Mortalité brute selon AF ou non◦ 20% vs 19,2%

Mortalité ajustée et stratifiée◦ Diminuée à J28 si AF(HR=0,42 ; IC95% : 0,17-1,01 ; p=0,053). ◦ Rationnel pour essai randomisé contre placebo chez les

patients de réanimation septiques et colonisés à Candida

Prévalence des antifongiques en réanimation

Azoulay et al. Crit Care Med 2012;40:813-22.

Etude prospective - 5 réa N-PdC Dépistage 2x/S Candida urines et respi Candida score calculé si sepsis sévère/choc septique◦ 2 points / sepsis, 1 point / nutrition parentérale, chirurgie et colonisation

multifocale. ◦ 44 CS=2, 29 CS=3, 17 CS=4 et 4 CS=5.

5 candidoses invasives (5,3%) : ◦ 1 candidémie, 3 péritonites et 1 pleurésie

VPP et VPN pour CS<4: 23,8 et 100%. ◦ Pas de lien significatif entre CS, traitement et mortalité.

Intérêt du candida score pour déterminer des patients chez qui le risque fongique est faible

Candida score: une étude chti

Leroy et al. Ann Int Care 2011;30:50.

67 API◦ Réanimation hôpital St-Louis 1988-2011◦ Neutropénie (73%), allogreffe (21%)

et/ou CTCD (34%). Mortalité globale: 67%◦ Abaissée si voriconazole◦ Augmentée si co-infection◦ Augmentée si VM

Devenir des aspergilloses invasives ventilées en réanimation

Burghi et al. Intens Care Med 2011;37:1605-12

On savait qu’un retard thérapeutique était péjoratif

Létalité des candidémie

Garey K et al. CID 2006Morrell M et al. AAC 2005

< 12 12-24 24-48 > 48

353025201510

50

% Mortalité hospitalière

Délai de mise sous antifongique (Heures)

157 pts 230 pts

C’est pareil en pire pour les choc septiques à candida◦mortalité globale 69,2%

FdR indépendants de mortalité◦ Traitement retardé (OR=33,7 ; IC95 : 9,65-118)◦ Absence de contrôle de la porte d'entrée (OR=77,4 ; IC95 : 21,5-278)

Létalité des candidémie

Kollef et al. Clin Infect Dis 2012;in press.

Analyse prospective autopsies / décès en réanimation sur 15 ans◦ Hors don d'organe et autopsie médico-légale

Concordance entre diagnostic principal, cause de la mort et diagnostics secondaires

2857 décès et 866 autopsies◦ Discordance majeure (erreur diagnostique ayant un impact sur le traitement)

63 (7,5%) cas◦ Discordance mineure (découverte inattendue qui n'aurait probablement pas

changé le traitement 95 (11,4%) cas

8 aspergilloses découvertes uniquement à l'autopsie N candidoses invasives non précisé

◦ 12 péritonites secondaires et 2 abcès abdominaux découverts post mortem

Peu de diagnostics d'IFI sont rattrapés à l’autopsie

Tejerina et al. Crit Care Med 2012;40:842-6.

IFI en hématologie

Essai randomisé prospectif Français ALFA-9802: 459 pts 1369 NF: 77% avec documentation (58% µbio, 42% clinique) Total IFI: 116/608 (25,3%) IFI prouvées ou probables◦ 6 (1,3%) décès liés à l’IFI (4 aspergilloses, 1 Candida, 1 Fusarium)

Fréquence des IFI dans les LAM

Cannas et al. Leuk Lymphoma 2012;53:1068-76.

Total Induction (n=459)

Sauvetage (n=40)

Conso(n=110)

2ème chimio(n=111)

Aspergillose 87

Prouvée 30 23 0 1 6

Probable 57 31 4 12 10

Candidose 27

Fongémie 19 14 2 1 2

Autre site 8 4 0 1 3

Autres fungi 2 1 0 0 1

Les aspergilloses sont pluriformes

Etude prospective/55 API◦ 23 allogreffe◦ 22 LA◦ 10 autres hémopathies

2 types d’anomalies TDM selon terrain et taux PNN◦ nodules +/- halo = A angio-

invasive◦micronodules centrolobulaires

et/ou images d'arbre en bourgeon = A d'origine aérienne

Bergeron et al. Blood 2012;119:1831-7.

LA: ◦ T°, PNN<100, aspergillose angio-invasive (45%)

Allogreffés: ◦ plus de CTCD, infections associées, aspergillose d’origine aérienne (44%)

Aspergillose angio-invasive associée à PNN <100 (13/14 vs 1/14, p=0,001)

Rentabilité LBA: 58%◦ Moins bonne pour LA (25 vs 82%, p=0.13)◦ Pas de différence selon TT anti fongique

Suggestion de modification de stratégie diagnostiques◦ LBA pour non LA et surtout pour allogreffés◦ Rechercher autres stratégies pour LA (biopsies/scan)

Les aspergilloses sont pluriformes

Bergeron et al. Blood 2012;119:1831-7.

Prelèvements myco et imagerie◦ types, site, ED, culture, AFG◦ Délai max d’accès à LBA/TDM/IRM: 48h◦ Par exemple:

LBA recommandé pour IFI en hématologie TDM tho en coupe fines sans injection, précoce, car RP longtemps normale Si anormal, à renouveller avant prochaine immunodepression

Marqueurs biologiques d’IFI◦ Galactomanane/asperg: A2◦ B-D-glucane: B2◦ Ag/crypto: A2◦ Ag mannane/ac anti mannane: B3◦ PCR: non coté

Consensus européen sur le diagnostic des IFI en hématologie ECIL 3 – 2009

Arendrup et al. BMT 2012; 47: 1030-45. Marchetti et al. BMT 2012; 47: 846-54.

Etude rétrospective menée en RFA sur LAM/SMD Coûts direct uniquement Augmentation moyenne: 21063 € dont AF (36%),

hospitalisation (32%) et produits sanguins (23%)

Cout d’une IFI en hématologie

Rieger et al. Mycoses. 2012, in press

Monitorage taux sanguins

En 2008: objectif 1-5,5 mg/l

En 2012◦ Etude prospective: 55 pts – 505

dosages Echec clinique: 22% Neurotoxicité grade ¾: 9%

◦ Analyse multivariée Objectif cible: 1,5-4,5 mg/l

◦ Recommandation: donner posologie PO > poso IV puis ajuster selon dosage

TDM du voriconazole

Pascual et al. CID 2012;55:381-390

Pascual et al. CID 2008; 46:201–11

Etude monocentrique, à évaluation aveugle (n=110)◦ Pas de TDM vs TDM (objectif 1-5,5mg/l) à j4◦ Génotype CYP2C19 identique dans les 2 groupes◦ Indication: IFI ou empirique◦ Poso : charge 6mg/kg/12h J1, puis 4 mg/kg/12h (IV ou PO)

Moins d’arret pour toxicité si TDM◦ 4 vs 17%; p=0,02

Plus de réponses complètes ou partielles◦ 81 vs 57%; p=0,04

TDM du VRC: un essai randomisé

Park et al. CID 2012;55:1080-7.

TDM du pozaconazole

Etude retrospective – Grenoble – allogreffe avec GVHD◦ Administré en 3 doses avec boisson acide◦ 29 pts - 292 dosages – 4 API◦ 20% < 0,7 mg/l et 4% indétectable

Tolani et al. AAC 2012;56:5247-52.

Mucormycoses

101 cas Français 2005-2007 Sites: poumon (28), rhinocérébral (25),

cutané (20), disséminé (18) Immunodepression sous jacente Retard diagnostic Survie J90 = 56%; M36 = 30%

En France: retrozygo

Lanternier et al. CID 2012;54S1:s35-s43.

Maladie à pronostic gravissime◦ Les mucor ont besoin de fer◦ Sur modèle animal (souris)

Survie augmentée avec AF + chelateur fer Essai randomisé DA (étude DEFEAT): 20 pts◦ Ambisome + déférasirox ou placebo

Augmentation de mortalité dans le bras déférasirox◦ J30: 45 vs 11% (p=0,1)◦ J90: 82 vs 22% (p=0,01)

Mucor: L-AmB +/- chelateur fer

Spellberg et al. JAC 2012;67:715-22.

Bonus

Etude retrospective de 24 cas en hématologie◦ 6 prouvées/3probables/15 possibles

Diagnostic:◦ Examen direct positif: 4/13 (0 culture pos)

Mannane(Ag/Ac) et B-D-glucane non réalisés◦ Imagerie évocatrice: 62%

Traitement:◦ Fluco 38%, vori 17%, caspo 17%: moyenne de 7 mois◦ CTCD: 58%

Evolution:◦ Absence de rechute à l’arret du TT: 58%

Prédicteur de mortalité toute cause en multivariée◦ Durée neutropénie et absence de remission

Candidoses hépato spléniques

De Castro et al. CMI 2012;18:E185-7

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