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PROTECTION DES PERSONNESDANS LA RECHERCHE BIOMEDICALE

TOME 2

Guide des textes législatifs et réglementaires

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SOMMAIRE

INTRODUCTION

CHAPITRE I : Le champ d'application de la loi

CHAPITRE II : Les deux catégories de recherches

CHAPITRE III : Le promoteur

CHAPITRE IV : L'investigateur

CHAPITRE V : Les personnes bénéficiant d'une protection renforcée

CHAPITRE VI : Responsabilité civile et assurance

CHAPITRE VII : L'information des personnes sollicitées

CHAPITRE VIII : Le consentement

CHAPITRE IX : Les comités consultatifs de protection des personnes dans la recherche biomédicale

CHAPITRE X : La consultation des comités

CHAPITRE XI : La lettre d'intention du promoteur au ministre

CHAPITRE XII : Dispositions particulières aux recherches sans bénéfice individuel direct

CHAPITRE XIII : L'intervention des pharmaciens dans les établissements sanitaires ou sociaux

CHAPITRE XIV : Fournitures et surcoûts pris en charge par le promoteur

CHAPITRE XV : La confidentialité des informations liées aux recherches

CHAPITRE XVI : L'entrée en vigueur des textes

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Annexes

Annexe 1 : les phases d'essai des médicaments chez l'homme.

Annexe 2 : exemple de formulaire de consentement pour une recherche avec bénéfice individuel direct.

Annexe 3 : exemple de formulaire de consentement pour une recherche avec bénéfice individuel direct.

Annexe 4 : exemple de formulaire de consentement pour la participation d'un mineur.

Annexe 5 : statuts types provisoires et projet de compte financier (compte de résultatet bilan) des comités consultatifs de protection des personnes.

Annexe 6 : rapport d'activité type d'un comité consultatif de protection des personnes.

Annexe 7 : modèles d'avis ou de délibération d'un comité consultatif de protectionet 8 des personnes.

Annexe 9 : liste des produits, objets ou matériels soumis à homologation en vertu de l'article L. 665-1 du code de la santé publique.

Annexe 10 : formulaire de déclaration d'intention pour l'essai d'un médicament ou d'un produit assimilé.

Annexe 11 : formulaire de déclaration complémentaire pour l'essai d'un médicament ou d'un produit assimilé.

Annexe 12 : formulaire de déclaration d'un effet grave susceptible d'être dû à un médicament ou à un produit assimilé.

Annexe 13 : formulaire de déclaration d'intention pour toute recherche autre que celles portant sur des médicaments et des produits ou appareils soumis à homologation.

Annexe 14 : formulaire de déclaration complémentaire pour toute recherche autre quecelles portant sur des médicaments et des produits ou appareils soumis à homologation.

Annexe 15 : formulaire de déclaration d'un effet grave survenu au cours d'une recherche autre que celles portant sur des médicaments et des produits ou appareils soumis à homologation.

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INTRODUCTION

La loi du 20 décembre 1988 modifiée et les textes réglementaires qui la complètentvisent un triple objectif :

- comme le titre de la loi l'indique, protéger les personnes qui se prêtent à desrecherches biomédicales;

- contribuer, en définissant un ensemble de "bonnes pratiques", à renforcer la qualitéscientifique de ces recherches, au bénéfice de la santé publique ;

- enfin, donner un atout supplémentaire à nos industries de santé pour leurdéveloppement européen et international.

Progresser simultanément dans ces trois directions suppose de respecter descontraintes très diverses. Ces contraintes sont parfois délicates à concilier. Bien que laloi et ses décrets soient rédigés aussi simplement que possible, ils peuvent néanmoinsapparaître complexes sur certains points. Le sujet - à la fois humain et technique -explique cette complexité.

Le présent guide a pour but d'aider tous ceux qui doivent appliquer les nouvellesdispositions : promoteurs de recherches, investigateurs, comités de protection despersonnes, représentants de l'Etat dans les région et les départements, autoritéshospitalières...

Il ne constitue pas un commentaire exhaustif des nouveaux textes. Il s'efforce plutôtde répondre aux principales questions pratiques qui peuvent se poser aux différentesparties intéressées par les recherches biomédicales dans l'exercice de leurs rôlesrespectifs.

CHAPITRE I

LE CHAMP D'APPLICATION DE LA LOI

La loi s'applique à tous les "essais ou expérimentations" que l'article L. 209-1définit et regroupe sous l'appellation de "recherches biomédicales".

Il ne paraît pas utile de chercher à établir une distinction entre "essais" et"expérimentations". Ces mots figurent en effet dans les travaux préparatoires de la loi,comme dans le texte lui-même, avec des sens variables, largement interchangeables.Tous deux peuvent donc se rapporter aux travaux les plus divers : sur un médicament(On trouvera, à titre indicatif, en annexe 1 une définition des phases d'essai des médicaments chezl'homme), une prothèse, un matériel médico-chirurgical à usage unique, un équipement,une méthode diagnostique, une technique chirurgicale ou une autre méthodethérapeutique, un produit cosmétique, une exposition à un milieu particulier, etc.

Le législateur a voulu couvrir toutes ces "recherches", dès lors qu'elles sont"organisées et pratiquées sur l'être humain en vue du développement des connaissancesbiologiques ou médicales".

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C'est cette dernière expression que définit le champ d'application de la loi. Ellecomporte plusieurs éléments, qui doivent se trouver réunis pour qu'il y ait "recherchebiomédicale".

1. - des actes "pratiqués sur l'être humain"... :

Ce sont des actes pouvant porter atteinte à une personne. Par exemple,l'administration ou l'application d'une substance, l'utilisation d'une méthodediagnostique invasive, le recueil de données sous astreinte particulière (régime, épreuved'effort, exposition à des conditions spéciales...), le prélèvement d'échantillonsbiologiques impliquant une atteinte spécifique à l'intégrité de la personne (prise de sang,biopsie, ponction...), une thérapie comportementale.

A contrario, sont exclus les travaux portant seulement sur des données déjàdisponibles, sur des échantillons obtenus sans affecter l'intégrité corporelle, ou dont leprélèvement constitue une partie intégrante d'un acte de soins nécessaire.

Enfin, ne sont pas concernées les recherches menées sur le corps de personnesdécédées, y compris les personnes en état de mort cérébrale dûment constatée et ayantfait l'objet d'un certificat de décès. Ces recherches relèvent, en effet, d'autresdispositions (loi n° 76-1181 du 22 décembre 1976, dite "loi Caillavet").

2. - "organisés en vue du développement des connaissances"... :

Une conduite thérapeutique ou diagnostique innovante strictement conçue pour unpatient déterminé et limitée à son cas ne constitue pas une "recherche biomédicale" : lemédecin qui l'applique agit exclusivement en thérapeute, même si, dans un secondtemps, il peut en tirer pour sa propre pratique des conclusions sur l'efficacité dutraitement utilisé.

Il y a recherche lorsque, au-delà de l'acte de soins et de l'intérêt immédiat du patient,le médecin cherche à faire progresser la connaissance scientifique, c'est-à-dire à dégageret formaliser un enseignement de portée générale.

Il doit alors mettre en oeuvre un organisation distincte des soins. Cette organisationvise notamment :

- à assurer la standardisation des situations (critères d'inclusion), l'homogénéité destraitements (posologie ou procédure opératoire prédéfinie et obligatoire...) et,éventuellement, la prise en compte des facteurs confondants (randomisation...), le toutétant codifié dans un protocole de recherche ;

- à recueillir - éventuellement transmettre à des tiers - et traiter de façon systématiqueet contrôlée toutes les données pertinentes.

La relation médecin-malade se trouve ainsi nécessairement modifiée. L'intérêtpersonnel immédiat de ce dernier n'est pas le seul but poursuivi. il pourrait, si on n'y

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prenait pas garde, passer parfois au second plan. C'est pour éviter ce risque que lelégislateur impose à la recherche un ensemble de règles spécifiques.

Les recherches biomédicales peuvent :

- être centrées directement sur la connaissance de l'homme sain ou malade,indépendamment de toute intervention ;

- viser à apprécier les effets d'une intervention, son efficacité et sa sécurité :pharmacocinétique d'un médicament, recherche d'une dose optimale en radiothérapie,vérification de la fiabilité d'un dispositif ou d'un équipement dans les conditions réellesd'emploi...

3. - ... "biologique ou médicales" :

Le terme "médicales" vise les recherches destinées à connaître, prévenir,diagnostiquer ou soigner les maladies ou les handicaps. Le terme "biologiques"englobe, plus généralement, la connaissance de la vie humaine organique sous tous sesaspects : constitution, développement, physiologie, réactions à l'alimentation, àl'environnement, à une situation de stress, etc..

La précision apportée par ces mots "biologiques ou médicales" semble indiquer queles recherches à caractère purement psychologique et n'intéressant ni la santéphysique ni la santé mentale ne sont pas incluses dans cette définition (par exempleune recherche comportementale en milieu courant sur des personnes non malades nihandicapées ou une recherche pédagogique sur de telles personnes).

4. - L'application de ces critères dans certains cas particuliers.

L'analyse qui précède montre que le champ d'application de la loi ne tient pas comptedes frontières entre les disciplines scientifiques. De très nombreux domaines peuventêtre concernés : médecine, chirurgie, ergonomie, nutrition, physiologie du sport,cosmétologie, épidémiologie... Toutefois, la question se pose parfois de savoir si une"étude" ou une "conduite thérapeutique" donnée entre dans le champ de cette loi.

Il existe en effet des recherches sans risque notable (comparant deux médicamentsdéjà bien éprouvés...) et, à l'inverse, des innovations incontestables, dont les résultatssont incertains mais qui ne se situent pas dans le cadre des recherches définies par la loi.

Comme on l'a vu, tout dépend des actes concrets qui sont effectués (s'agit-ild'actes "pratiqués sur l'être humain" ?), de visée et de la démarche adoptées (cesactes sont-ils "organisés en vue du développement des connaissances" ?).

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Ainsi, en chirurgie ou en radiologie interventionnelle : si le praticien introduit unevariante nouvelle dans une technique éprouvée mais avec une visée purementindividuelle, ce sera un acte de pratique médicale (Lorsqu'il envisage de tels actes innovants, lemédecin doit bien entendu se conformer aux règles du code de déontologie médicale, et notamment à sesarticles 17, 18 et 19). S'il agit sur le mode de l'investigation (nouvelle technique codifiée,recueil de données systématique en vue de comparaisons...) ce sera une recherche.

Une telle recherche implique en effet des actes qui, habituellement, ne seraient paspratiqués, ou qui doivent se conformer à un protocole imposé.

En cosmétologie, sont notamment soumis à la loi : un essai qui fait appel à desméthodes ne correspondant pas au mode d'application normal du produit (tests demaximalisation par application répétée pratiqués sous chambre occlusive, recherched'effet phototoxique ou photoallergique...), un essai utilisant des techniquesd'investigation relevant exclusivement de la compétence médicale (biopsie, bulle desuccion...), un essai destiné à apprécier l'innocuité, en l'absence de données pertinentesdans ce domaine (même pratiqué dans les conditions normales d'emploi), un essaisusceptible de révéler un effet systémique du produit.

A l'inverse, un essai d'un produit cosmétique dont l'innocuité est établie et qui estpratiqué dans les conditions normales d'emploi ou selon des méthodes reproduisant cesconditions n'entre pas dans le champ de la loi, même s'il est conduit sous le contrôled'un médecin (tests d'application accompagnés de mesures obtenues par des techniquesd'investigation non traumatiques, tests terminaux d'acceptabilité par le consommateur).

En épidémiologie une recherche exigeant des actes invasifs spécialement pratiqués àcet effet (prélèvement de sang...) entre dans le champ de la loi. Une recherche necomportant pas de telles intervention directes sur le corps des personnes n'y entre pas(Cf. sur ce point, l'exposé des motifs de l'article 35 de la loi du 23 janvier 1990 ayant supprimé le mot"études" de la loi du 20 décembre 1988).

Dans les cas-frontière, il appartient au promoteur et à l'investigateur d'apprécier siun projet entre ou non dans la définition des "recherches biomédicales". Cetteresponsabilité s'exercera naturellement sous le contrôle éventuel des tribunaux, quiseraient amenés à trancher si, à l'occasion d'une plainte, ils venaient à être saisis.

CHAPITRE II

LES DEUX CATEGORIES DE RECHERCHES

Le deuxième alinéa de l'article L 209-1 distingue deux grandes catégories derecherches biomédicales : avec ou sans bénéfice individuel direct pour la personne quis'y prête.

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Le "bénéfice individuel direct" est un bénéfice immédiat pour la personne. Parexemple, un traitement que l'on espère d'ores et déjà efficace pour une maladie actuellede cette personne ; ou un vaccin contre une maladie dont l'intéressé court effectivementle risque, et qui peut donc le protéger immédiatement.

Ce bénéfice individuel direct peut prendre des formes très variées : thérapeutique,diagnostique, préventif, contraceptif, esthétique... Il peut également consister en unesurveillance médicale spécifique et prolongée associée à la recherche, par exemple lorsd'une recherche épidémiologique observant une cohorte sur une longue durée (si,toutefois, les risques ou les contraintes ne l'emportent pas, pour les intéressés, surl'intérêt d'une telle surveillance).

Lorsqu'un tel bénéfice est attendu, il n'est généralement pas égal pour tous lesparticipants, sauf en termes de qualité des soins et de suivi médical spécifique. En effet,les malades sont, le plus souvent, répartis en deux groupes dont l'un seulement reçoit letraitement nouveau. L'autre reçoit un traitement de référence, ou éventuellement unplacebo, si l'emploi de celui-ci a été reconnu éthique (en ce qui concerne l'aspect éthique de cesrecherches, voir Chapitre IX: B. - La garantie des droits des personnes). La méthodologie habituelle(randomisation et double insu) ne permet pas de savoir, avant la fin de sa participation,dans quel groupe se trouve un malade donné. De toute façon, qu'il y ait deux groupes ouun seul, on ne peut savoir à l'avance quels participants recueilleront effectivement unbénéfice de la recherche. L'existence d'un bénéfice direct est donc toujours incertaine,pour l'individu comme pour l'ensemble d'un groupe. Aucune recherche ne peut garantirun bénéfice direct pour la totalité, ou même la majorité des intéressés.

Toutefois, on ne peut appliquer à une même recherche deux régimes juridiquesdifférents (avec ou sans bénéfice direct) selon les participants. Une telle différenciationserait techniquement impraticable.

Il convient donc de considérer qu'une recherche est "à bénéfice individuel direct"quand on peut en attendre un bénéfice immédiat pour une partie au moins despersonnes concernées. A l'inverse, une recherche est "sans bénéfice individueldirect" quand aucun participant ne peut espérer en bénéficier immédiatement.

Les règles particulières aux recherches sans bénéfice individuel direct serontexaminés au chapitre XII.

On notera que la loi ne distingue pas, en tant que telles, les personnes saines et lespersonnes malades. La frontière entre les deux catégories de recherches ne recouvredonc pas une frontière entre volontaires sains et volontaires malades : des recherchessans bénéfice individuel direct peuvent parfois faire appel à des personnesmalades, en raison précisément de leur affection.

Par exemple, des personnes atteintes d'insuffisance rénale : on étudie chez elles lemétabolisme d'un médicament qui n'est pas destiné à traiter leur insuffisance, mais quipourrait leur être prescrit ou être prescrit à d'autre insuffisants rénaux pour soigner uneéventuelle affection intercurrente. Dans ce cas, le bénéfice n'est pas "direct" car il n'estpas immédiatement personnel. De même, si l'on cherche à apprécier la fiabilité d'une

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méthode diagnostique invasive en faisant appel à des volontaires malades dont lediagnostic est déjà connu.

Il existe cependant des restrictions spéciales concernant la participation de certainespersonnes à certaines recherches (voir chapitre V : les personnes bénéficiant d'uneprotection renforcée).

CHAPITRE III

LE PROMOTEUR

Le promoteur est "la personne physique ou morale qui prend l'initiative d'unerecherche biomédicale" (article L.209-1, troisième alinéa). La loi et ses textesd'application lui confient un ensemble de responsabilités et d'obligations, qui serontexaminées en détail plus loin dans ce guide :

- il souscrit une assurance pour couvrir sa responsabilité civile en cas deconséquences dommageables de la recherche (article L.209-7, dernier alinéa) ;

- il communique aux investigateurs toutes les informations nécessaires pour laconduite de la recherche (article R.5122) ;

- il acquitte auprès de la direction régionale des affaires sanitaires et socialescompétente le montant du droit fixe dû pour la consultation d'un comité de protectiondes personnes (arrêtés du 27 décembre 1990 et du 7 mai 1991) ;

- il transmet au ministre chargé de la santé une "lettre d'intention" avant la mise enoeuvre de la recherche (article L.209-12, quatrième alinéa, et article R.5124) ;

- si la recherche a lieu dans un établissement sanitaire ou social, il informe ledirecteur de cet établissement (article L.209-12, cinquième alinéa, et article R.5124) ;

- si l'établissement dispose d'une pharmacie à usage intérieur, il informe lepharmacien avant la mise en oeuvre de cette recherche et lui remet les produits,substances ou médicaments utilisés dans la recherche (article L.577 et R.5124-1) ;

- il fournit gratuitement ou met gratuitement à disposition pendant l'essai les objets,matériels, médicaments ou produits utilisés dans la recherche. Il prend en charge leséventuels frais supplémentaires entraînés par cette recherche : fournitures ou examensspécifiques, frais de fonctionnement hospitalier supplémentaires (article R.2038) ;

- sauf exceptions, il verse aux personnes qui se prêtent à des recherches sans bénéficeindividuel direct une indemnité en compensation des contraintes subies (article L.209-15).

- il informe le ministre de tout effet grave susceptible d'être dû à la recherche ou del'arrêt prématuré de celle-ci (article L.209-12, sixième alinéa).

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Le promoteur peut être toute personne physique ou morale, publique ou privée :entreprise, médecin, scientifique non médecin, établissement de soins, organisme ouétablissement de recherche, organisme de protection sociale, association, etc..

L'identification du promoteur appelle, dans certains cas, des remarques particulières :

1. - Recherche entreprise à l'initiative d'un investigateur :

Quand un investigateur prend l'initiative d'une recherche, il en est aussi, par là-même,le promoteur, sauf si, en accord avec lui, une autre personne physique ou morale choisitd'assumer le rôle de promoteur en reprenant le projet à son compte.

Cette reprise ne peut jamais être implicite. En effet, la qualité de promoteur résulted'un acte positif, d'une décision spécifique, de la personne physique ou moraleconcernée. C'est ce qui ressort des termes employés par la loi (personne qui "prendl'initiative de la recherche", qui transmet au ministre une lettre "d'intention").

Par exemple, si un établissement pharmaceutique fournit à un investigateur unproduit que l'intéressé désire expérimenter, cet acte de fourniture ne suffit pas à rendrel'établissement promoteur de l'essai.

De même, si un médecin hospitalier souhaite entreprendre une recherche dans lecadre de son activité hospitalière, il ne saurait engager de lui-même son hôpital et luidonner automatiquement la qualité de promoteur. Celle-ci ne peut découler que d'unedécision expresse du responsable de l'établissement, confirmée dans une "lettred'intention" envoyée par lui au Ministre.

En l'absence d'une telle lettre, c'est l'investigateur qui serait réputé être le promoteurde fait, avec les conséquences qui pourraient en résulter pour lui sur les plansdisciplinaire, civil et pénal.

2. - Recherche confiée à une société de service (société de recherche souscontrat) :

Un établissement pharmaceutique qui souhaite faire expérimenter un produit peutconfier la réalisation ou le contrôle de tout ou partie de la recherche clinique et de sesunités (conception, mise en oeuvre, contrôle, opérations administratives...) à une sociétéde service spécialisée.

La loi du 20 décembre 1988 modifiée et ses textes d'application ne comportent pas dedispositions particulières à ce sujet. Ils ne visent pas, en tant que telles, les sociétésintermédiaires entre le promoteur et les investigateurs. Il appartient aux deux parties dedécider laquelle assumera la qualité et les obligations de promoteur de cette recherche.

3. - Recherche ayant son origine à l'étranger :

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Pour pouvoir remplir toutes ses obligations vis à vis de la loi et de la réglementationfrançaises, il paraît préférable que le promoteur soit installé sur le territoire français oudans un pays de la Communauté européenne. Par conséquent, si une société ayant sonsiège dans un autre pays désire faire réaliser une recherche en France, il seraitsouhaitable qu'elle demande à un tiers ayant son domicile ou son siège social dans laCommunauté d'assumer la qualité de promoteur. Ce tiers mandataire pourra être, parexemple, une filiale ou une société prestataire de service.

4. - Recherche entreprise à l'initiative de plusieurs personnes :

"Lorsque plusieurs personnes (physiques ou morales) prennent l'initiative d'unemême recherche, elles peuvent désigner une personne physique ou morale qui aura laqualité de promoteur et assumera les obligations correspondantes" (article L.209-1,quatrième alinéa). Cette faculté de désigner un chef de file permet de simplifier lesformalités d'une telle recherche. Elle ne fait pas obstacle à ce que les frais (primed'assurance, surcoûts de fonctionnement hospitaliers, etc.) soient ultérieurementpartagés, à leur convenance, entre les parties prenantes.

CHAPITRE IV

L'INVESTIGATEUR

La ou les personnes physiques que "dirigent et surveillent la réalisation de larecherche" sont dénommées investigateurs (article L.209-1, troisième alinéa).

Cette appellation les distingue désormais des "expérimentateurs" : ce dernier termesera, à l'avenir, réservé aux personnes qui conduisent des recherches précliniques(article R. 5119-1)

Les investigateurs sont obligatoirement des médecins (c'est-à-dire des docteurs enmédecine régulièrement autorisés à exercer en France) justifiant d'une expérienceappropriée (article L.209-3, 1er alinéa). Toutefois, dans le domaine de l'odontologie, deschirurgiens-dentistes peuvent également être investigateurs (même article, dernieralinéa). L'article R. 5119 apporte certaines précisions supplémentaires sur laqualification des investigateurs dans le domaine du médicament.

Pour rendre son avis sur leur qualification, le comité de protection des personnesprendra connaissance des titres, expérience et fonctions de ces investigateurs (articleR.2029,1 d).

"Lorsque le promoteur d'une recherche confie sa réalisation à plusieurs investigateurs(recherche multicentrique), il désigne parmi eux un investigateur coordonnateur"(article L.209-12, dernier alinéa).

Ce coordonnateur reçoit de la loi une mission importante : c'est lui qui recueille, pourl'ensemble de la recherche multicentrique menée en France, l'avis exigé par l'article

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L.209-1, en consultant un comité de protection des personnes siègeant dans la région oùil exerce son activité (article L.209-12, deuxième alinéa).

Pour le reste, les fonctions respectives du coordonnateur et des autres investigateursdépendent de la volonté des parties et sont précisées dans le protocole. Leursresponsabilités au regard de la loi sont identiques, chacun étant responsable pour lafraction de la recherche qu'il doit diriger et surveiller effectivement.

Le contrat de recherche qui lie l'investigateur à un éventuel tiers promoteur est uncontrat de droit privé.

Toutefois, si l'investigateur exerce au sein d'un établissement de soins, il est évidentque son activité de recherche peut avoir une incidence sur le fonctionnement du serviceou du département auquel il appartient.

L'article L. 714-23 du code de la santé publique (loi n° 91-758 du 31 juillet 1991portant réforme hospitalière) précise la responsabilité du chef de service ou dudépartement dans la marche de celui-ci.

En conséquence, si l'investigateur exerce dans un hôpital public ou participant auservice public, il lui appartient d'informer son chef de service ou de département desrecherches qui peuvent lui être confiées.

CHAPITRE V

LES PERSONNES BENEFICIANT D'UNE PROTECTION RENFORCEE

Comme on l'a déjà indiqué (Voir Chapitre II, paragraphe 8), la loi ne fait pas dedistinction a priori entre les personnes saines et les personnes malades. En revanche, elleprotège particulièrement certaines personnes, dont on peut penser qu'elles sontspécialement vulnérables en cas d'incident ou d'accident, ou démunies face auxpressions éventuelles d'un investigateur.

Les précautions spécifiques prévues dans ce cas complètent les garanties généralesque constituent, notamment, l'avis d'un "comité de protection" et le consentementindividuel.

Ces personnes particulièrement protégées sont :

1. - les femmes enceintes ou qui allaitent (article L.209-4) et, à travers elles,l'embryon, le foetus ou l'enfant allaité.

Les recherches sans bénéfice individuel direct les concernant ne sont admises que sielles "ne présentent aucun risque prévisible" et " sont utiles à la connaissance desphénomènes liés à la grossesse ou à l'allaitement". Par exemple, le recueil régulier deparamètres physiologiques ou métaboliques par des méthodes sans danger.

2. - les personnes privées de liberté par une décision judiciaire ou administrative(article L. 209-5).

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Il s'agit :

- d'une part des personnes en détention provisoire ou détenues à la suite d'uncondamnation ;

- d'autre part des malades à qui le procureur de la République a enjoint de suivre unecure de désintoxication (article L. 355-15 à L.355-20 du code de la santé publique) ouqui sont hospitalisés sans leur consentement du fait de troubles mentaux (articles L.333à L.333 à L.351 du même code).

Le législateur a voulu prévenir tout soupçon d'une pression possible -même implicite-exercée par l'autorité qui a pouvoir sur la liberté de ces personnes. Les intéressés nepeuvent donc être sollicité que si l'on attend de la recherche "un bénéfice direct etmajeur pour leur santé". Il pourrait s'agir du traitement d'une maladie grave non curablepar les moyens déjà éprouvés.

3. - les mineurs, les majeurs sous tutelle, les personnes séjournant (c'est-à-direhospitalisées ou hébergées) dans un établissement sanitaire ou social et les maladesen situation d'urgence (article L. 209-6).

Il s'agit ici de personnes :

- soit juridiquement incapables (mineurs, majeurs sous tutelle) ;

- soit exposées à d'éventuelles pressions du milieu institutionnel qui les accueille etdont elles dépendent plus ou moins complètement (malades hospitalisés, personnesâgées ou handicapées vivant en établissement...) (L'expression "personnes séjournant dans unétablissement" ne vise évidemment pas les volontaires qui ne viennent dans l'établissement que pourparticiper à une recherche);

- soit temporairement incapables de prendre une décision, du fait d'un empêchementphysique ou d'une perturbation émotionnelle soudains (malades ou accidentés ensituation d'urgence).

Une recherche sans bénéfice individuel direct ne peut être menée sur ces personnes, àmoins qu'elle ne remplisse simultanément trois conditions :

- "ne présenter aucun risque sérieux prévisible pour leur santé". Cette premièrecondition est classique pour les recherches sans bénéfice individuel direct. La loil'applique d'ailleurs à toutes les recherches dépourvues d'un tel bénéfice (voir articleL. 209-14) ;

- "être utile à des personnes présentant les mêmes caractéristiques d'âge, demaladie ou de handicap". Cette deuxième condition introduit l'idée de l'intérêt collectifd'une catégorie d'âge (jeunes enfants, personnes âgées...) ou de problème de santé(insuffisants rénaux...). Elle permet que joue une solidarité entre les personnes de cettemême catégorie, sous réserve, bien entendu du consentement prévu plus loin ;

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-"ne pouvoir être réalisée autrement" : cette dernière condition, combinée à laprécédente, garantit qu'aucune personne ne sera incluse dans un essai simplement parcequ'elle se trouverait être disponible, facilement accessible pour l'investigateur. Aucontraire, l'appel aux personnes concernées doit avoir un caractère scientifiquementirremplaçable.

La réunion de ces trois critères constitue une innovation de la loi française. Ellepermet une protection rigoureuse des personnes potentiellement vulnérables, sansinterdire certaines recherches que préparent la voie à des thérapeutiques futures, si unconsentement valide a été recueilli (par exemple, une étude des mécanismesfondamentaux d'une maladie génétique, ou de la maladie d'Alzheimer).

4. - les personnes qui ne sont pas affiliées à un régime de sécurité sociale oubénéficiaires d'un tel régime.

Ces personnes pourraient courir un double risque : être incitées à se prêter à unerecherche sous l'empire de la nécessité et être mal protégées en cas d'incident oud'accident. Il est donc interdit de les solliciter pour une recherche sans bénéficeindividuel direct (article L. 209-16, 1er alinéa).

Les investigateurs de telles recherches devront s'assurer que chaque personnevolontaire est couverte par un régime d'assurance maladie, soit par affiliation personnel,soit du chef d'un assuré social (parent, conjoint, etc.).

CHAPITRE VI

RESPONSABILITE CIVILE ET ASSURANCE

1. - LA RESPONSABILITE CIVILE

a) La responsabilité du promoteur.

Le législateur a voulu protéger le mieux possible les intérêts des personnesparticipantes au cas où elles subiraient un dommage dû à la recherche. Pour cela, il ainstitué un régime de responsabilité particulier (article L. 209-7).

Pour les recherches sans bénéfice individuel direct, le promoteur assumel'indemnisation du dommage "même sans faute", c'est-à-dire :

- même si aucune faute n'a été commise, ni par lui, ni par aucune personneintervenant dans la recherche : investigateur, personnel soignant, service de radiologie,laboratoire d'analyses, etc. ;

- même si le dommage a été provoqué par un tiers (personne ne jouant aucun rôledans la réalisation de la recherche), ou par le retrait volontaire de l'intéressé.

Il suffit qu'un lent de causalité soit démontré entre la recherche et le dommage (voirci-dessous).

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Pour les recherches avec bénéfice individuel direct, le promoteur doit égalementindemniser les dommages, sauf s'il prouve que ni lui ni aucune personne intervenantdans la recherche n'ont commis de faute. Il ne peut s'exonérer de cette responsabilité eninvoquant seulement le fait d'un tiers (non-intervenant) ou un retrait volontaire de lavictime.

Dans les deux cas, sous réserve de l'appréciation souveraine des tribunaux, une fautede la victime elle-même (consommation d'alcool malgré une mise en garde formelle...)pourrait exonérer en tout ou en partie le promoteur.

Quel que soit le type de recherche, la victime doit prouver un lien de causalité entresa participation et le dommage : celui-ci doit en effet être une "conséquence de larecherche".

Si la recherche porte sur des personnes malades, une détérioration de l'état d'unparticipant peut résulter de facteurs divers :

- une évolution de la maladie couramment observée avec les traitements existants ;

- une insuffisance ou un défaut caractérisé du traitement essayé, rendant ce dernierinférieur aux traitements existants (perte de chance) ;

- une procédure spécifique exigée par la recherche (contrôles invasifssupplémentaires...) ;

Ce n'est que dans ces deux derniers cas que le dommage devrait être considérécomme une conséquence de la recherche. En cas de contestation, les tribunaux auront àtrancher après avoir recueilli l'avis d'experts.

Conformément au droit commun de la responsabilité, le dommage, éventuellementévalué par le tribunal, devra être indemnisé intégralement.

b) La responsabilité des "intervenants".

L'article L. 209-7 ne fait pas peser de responsabilité spécifique sur les autrespersonnes contribuant à la mise en oeuvre de la recherche. La responsabilité très largedu promoteur devrait normalement éviter à ces "intervenants" d'être mis en cause.Toutefois, on ne peut exclure qu'une victime demande également réparation à unintervenant, par exemple à un investigateur, pour une raison particulière (griefpersonnel, recherche d'une garantie supplémentaire de solvabilité...). Une telle actionrelèverait du droit commun de la responsabilité : le demandeur devrait prouver que ledommage résulte d'une faute l'intervenant.

Qu'en est-il d'un investigateur conduisant une recherche pour un promoteur privédans un établissement public ou participant au service public hospitalier ? S'il estattaqué personnellement et si une faute peut lui être imputée, il faudra déterminer lecaractère de la recherche : est-ce un acte relevant du service public (le malade étant venudans l'établissement pour y être soigné, comme les autres usagers) ou un acte privé

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(l'investigateur ayant passé un contrat privé avec le promoteur) ? Là encore, lestribunaux devront en décider. Si la recherche était considéré comme relevant du servicepublic, l'établissement répondrait de la faute de son agent en tant que "faute de service"ou "faute non dépourvue de tout lien avec le service" (sauf si cette faute présentait uneextrême gravité ou résultait d'une intention malveillante, ce qui en ferait une "fautepersonnelle totalement détachable du service"). Si, au contraire, la recherche étaitconsidéré comme une activité privée, la responsabilité personnelle de l'investigateurpourrait éventuellement être recherchée.

c) La mise en oeuvre de l'action en indemnisation (article L. 209-22)

Le caractère public ou privé du promoteur ou du lieu de recherches n'interviendra paspour déterminer le tribunal compétent : par souci de simplicité, la loi donne auxtribunaux de grande instance une compétence exclusive pour toute action enindemnisation.

Cette action doit être engagée dans les 10 ans suivant la manifestation du dommageou son aggravation (article 2270 du code civil).

2. L'OBLIGATION D'ASSURANCE DU PROMOTEUR

En application de l'article L. 209-7, le promoteur doit s'assurer, qu'il soit de statut dedroit public ou privé. Le décret n° 91-440 du 14 mai 1991 fixe les conditions de cetteassurance (articles R. 2047 à R 2053 du code de la santé publique).

Le promoteur peut souscrire auprès de toute entreprise d'assurance agréée pour opérerdans la branche "responsabilité civile générale" et ayant son siège dans l'un quelconquedes pays membres de la C.E.E.

Cette assurance couvre également la responsabilité civile de tout intervenant : elle estprise par le promoteur pour le compte des intervenants. En conséquence, l'assureur nepourra pas, après avoir indemnisé une victime, se retourner contre un intervenant, àmoins que celui-ci n'ait commis une faute intentionnelle.

L'assureur doit garantir tous les dommages liés à la recherche assurée. La victimed'un dommage pourra présenter une déclaration pendant une période comprenant ladurée de la recherche et les dix années qui suivent (article R. 2052 du code de lasanté publique).

La garantie, c'est-à-dire les sommes que pourraient être allouées en cas de préjudicemaximal, ne pourra être inférieure à 5 millions de francs par victime. Toutefois, cettegarantie pourra être limitée à 30 millions de francs par protocole de recherche. En outre,l'assureur peut limiter sa garantie à un montant total de 50 millions de francs pourl'ensemble des réclamations présentées pendant une même année à l'encontre d'un mêmepromoteur (article R. 2049).

Si des sommes supérieures au montant de la garantie souscrite devaient être verséesaux victimes, le promoteur devrait donc supporter lui-même la différence.

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Le contrat peut prévoir une franchise par victime (article R. 2050). L'indemnisationde la victime par l'assureur n'en sera pas affecté, mais l'assureur pourra réclamerultérieurement au promoteur le montant de cette franchise. Le promoteur - notamments'il s'agit d'une entreprise industrielle ou d'un établissement de soins - peut souscrire lagarantie obligatoire dans des contrats ayant un objet plus large que ses seules activitésde recherche.

L'assureur n'a pas l'obligation d'accepter de passer contrat avec un promoteur donné.Il peut également exclure de la garantie les dommages provoqués par des recherchesqui contreviendraient à certaines dispositions du code de la santé publique (articleR. 2048). Toutefois, si l'irrégularité consiste dans un défaut de recueil du consentement,ou dans la poursuite de la recherche après retrait du consentement, l'assurance devraindemniser la victime (article R. 2051, 1°).

C'est au ministère de l'économie, des finances et du budget (direction du Trésor,service des assurances) qu'il revient de vérifier que les modèles de contrats sontconformes aux exigences de la réglementation. Les assureurs lui communiquent, à ceteffet, tout nouveau produit d'assurance avant sa commercialisation en France (articleR. 310-6 du code des assurances).

CHAPITRE VII

L'INFORMATION DES PERSONNES SOLLICITEES

L'information des personnes sollicitées est la condition de leur consentement - ou deleur refus -"éclairé".

Elle doit être préalable (art. L. 209-9, 1er alinéa), sauf dans certaines situationsd'urgence (voir chapitre VIII "le consentement"). Elle est toujours donnée par un médecin(art. L. 209-9, 1er alinéa).

La loi, dans le même article, précise le contenu minimal de cette information :

1. - L'objectif de la recherche. C'est l'élément premier, qui fonde la légitimité duprojet. Son intérêt, tel qu'il est perçu par la personne, peut déterminer en partie laréponse de cette dernière.

2. - La méthodologie. C'est la démarche adoptée pour atteindre l'objectif, ainsi que ledéroulement et le contenu des opérations qui intéresseront les participants. Sadescription peut éventuellement être résumée mais doit rester loyale.

En cas d'essai comparatif, le médecin doit donc mentionner notamment :

- l'existence d'un simple ou double insu ;

- comment sont constitués les groupes (tirage au sort...) ;

- en quoi consiste le traitement de comparaison (médicament de référence ou, si sonemploi a été reconnu éthique, produit non actif (placebo)...)

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3. - La durée. C'est celle de la participation de la personne sollicitée.

4. - Les bénéfices attendus. Ils peuvent être "individuels directs" ou ne concerner, austade considéré, que la collectivité (recherches à visée exclusivement cognitive ou essaisde Phase I). Ils peuvent, notamment en cas d'essai comparatif, ne pas concerner aumême degré tous les participants, sauf en termes de qualité des soins et de suivi médicalspécifique (voir Chapitre II: Les deux catégories de recherche).

5. - Les contraintes, c'est-à-dire les éventuelles obligations ou restrictions imposéesà la personne (consultations, prélèvement, régime...). Elles peuvent aussi inclure desdésagréments (douleur passagère, nausée...) qui, sans entraîner un risque pour la santé,provoquent un inconfort plus ou moins sensible.

6. - Les risques prévisibles, y compris en cas d'arrêt de la recherche avant sonterme. Il ne s'agit pas - à supposer que ce soit possible - de dresser une liste exhaustivede toutes les éventualités théoriquement imaginables. En effet, l'information donnée nedoit pas devenir une source d'anxiété indue pour le patient. On indiquera donc lesrisques -de gravités diverses - qui paraissent présenter une probabilité de survenue nonnégligeable.

Bien entendu, les bénéfices, les contraintes et les risques ne doivent pas s'apprécieruniquement dans l'absolu. Pour pouvoir donner un consentement éclairé, un patient doitconnaître les termes du choix qui s'offre éventuellement à lui. Par conséquent, s'il existe,à côté du traitement expérimenté, un ou plusieurs traitements déjà connus, l'informationdonnée doit en exposer également les possibilités et les limites.

Il convient de préciser au patient ce qui se passera à la fin de sa participation, s'il aencore besoin d'un traitement. Il faut enfin lui indiquer que s'il se retire de la rechercheavant le terme prévu, il continuera à bénéficier des meilleurs soins possibles.

7. - L'avis du comité de protection des personnes. L'identité du comité, la date etles motivations éventuelles de son avis devront être mentionnées. Dans l'hypothèse (quine devrait normalement pas se présenter, Chapitre X - Saisine des Comités, dernier paragraphe)où plus d'un comité se serait prononcé sur le projet, tous les avis rendus, favorables oudéfavorables, devront être portés à la connaissance des personnes sollicitées.

En cas de maladie très grave, la loi a prévu la possibilité d'une exception au principede l'information complète (art. L. 209-9, 3ème alinéa) : "A titre exceptionnel, lorsquedans l'intérêt d'une personne malade le diagnostic de sa maladie n'a pu lui être révélé,l'investigateur peut, dans le respect de sa confiance, réserver certaines informations liéesà ce diagnostic". Cette exception avait été admise par le Comité consultatif nationald'Ethique pour les Sciences de la Vie et de la Santé dans son avis du 9 octobre 1984 surles "problèmes d'éthique posés par les essais de nouveaux traitements chez l'homme".Elle avait également été admise par le Conseil d'Etat, qui l'a retenue dans son rapport"De l'Ethique au Droit", publié en janvier 1989.

La réserve ne porte que sur les informations liées au diagnostic évidemment ce quitouche au pronostic). En revanche, le médecin ne doit pas dissimuler les bénéfices

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attendus, les contraintes et les risques liés au traitement expérimenté, comparés s'il y alieu à des traitements disponibles. C'est à cette condition qu'il pourra solliciter le patient"dans le respect de sa confiance".

Toute l'information sera, bien entendu, donnée sous une forme aussi accessible quepossible. Son niveau technique, son degré de détail, sa formulation, varieront doncnécessairement selon les capacités de chaque personne et les circonstances danslesquelles elle se trouvera. Une présentation orale est indispensable pour permettre cetteadaptation individuelle, ainsi qu'un dialogue avec le médecin. La loi a prévu, encomplément, un résumé écrit auquel la personne ou ses proches. pourront se reporterpendant ou après l'entretien (art. L. 209-9, 4ème alinéa). Ce résumé sera bref. Il devraêtre compréhensible pour des personnes n'ayant qu'une instruction élémentaire.

Si la recherche ne porte pas sur un traitement à appliquer sans délai, il est trèssouhaitable que la personne sollicitée dispose d'un temps de réflexion de quelques joursavant de prendre sa décision.

Dans tous les cas, le médecin doit lui indiquer qu'elle pourra poser des questionscomplémentaires, soit à lui-même, soit à un autre médecin responsable, aussi bien avantde faire connaître sa décision qu'en cours de participation. Les coordonnées de cemédecin seront précisées.

CHAPITRE VIII

LE CONSENTEMENT

Dès 1947, une déclaration du Tribunal International de Nuremberg (le "Code deNuremberg") a placé le consentement en tête des exigences éthiques de la recherchebiomédicale. Toutes les recommandations internationales ultérieures lui reconnaissentégalement une importance capitale. Grâce à leur consentement, les personnes inclusesdans une recherche ne sont pas des "sujets d'expérience" mais des "personnes qui seprêtent" à cette recherche. Elles deviennent ainsi pour l'investigateur des partenaires quipeuvent collaborer activement avec lui.

La loi pose donc le principe d'un consentement personnel et préalable :"Préalablement à la réalisation d'une recherche biomédicale sur une personne, leconsentement (...) de celle-ci doit être recueilli (...) " (art. L.209-9, 1er alinéa). Ceprincipe ne connaît que deux exceptions, qu'on examinera plus loin (situations d'urgences etmineurs ou majeurs sous tutelle).

Le même alinéa précise que le consentement doit être "libre, éclairé et exprès" :

- libre : la personne a toujours le droit de refuser de participer à une recherche" (art.L.209-9, 2ème alinéa). Elle n'a pas à justifier son refus. De plus, elle peut "retirer sonconsentement à tout moment sans encourir aucune responsabilité" (même alinéa). Dansce cas, la loi ne lui impose pas non plus de donner les raisons de son retrait.

- éclairé : on a vu au chapitre précédent en quoi doit consister l'information donnée.

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- exprès, c'est-à-dire explicite et spécifique. Si, dans le cours d'un même traitement(contre un cancer, par exemple), une personne doit être soumise à plusieurs procéduresdiagnostique et (ou) thérapeutiques expérimentales, elle doit en avoir été informée et yavoir consenti. Son consentement peut naturellement être recueilli en une seule fois, sil'ensemble a pu lui être proposé et expliqué d'emblée. Il peut aussi, dans des limitespréalablement convenues avec le patient, couvrir à l'avance des variantes thérapeutiquesqui s'avéreraient souhaitables au vu de l'évolution de son état.

L'investigateur comme le promoteur encourraient des sanctions pénales si leconsentement éclairé n'était pas recueilli. Ce consentement doit donc être vérifiable.C'est pourquoi il est "donné par écrit ou, en cas d'impossibilité, attesté par un tiers" (art.L.209-9, 5ème alinéa).

L'impossibilité de consentir par écrit peut résulter de causes diverses : conséquencephysique de la maladie ou de l'accident, état psychique, handicap, illetrisme, ...

Le tiers qui intervient alors, comme témoin d'un consentement oral, "doit êtretotalement indépendant de l'investigateur et du promoteur" (article L.209-9, 5èmealinéa). En particulier, il ne doit pas être placé sous leur autorité.

Le formulaire de consentement sera, de préférence, associé, sur un même support,au résumé écrit des informations communiquées à la personne. Cette formule évite eneffet tout risque de contestation sur le contenu de l'information donnée.

L'investigateur (ou le médecin qui le représente) cosignera le formulaire deconsentement, montrant ainsi qu'il confirme personnellement son contenu. Unexemplaire portant les deux signatures devra être remis à la personne.

On trouvera ci-joint des modèles indicatifs de formulaires pour le recueil duconsentement dans diverses situations (annexes 2, 3 et 4, situées juste après le Chapitre XVI).

Le principe du consentement personnel et préalable peut admettre des exceptionsdans deux cas. Il s'agit :

1. - des recherches à mettre en oeuvre en situation d'urgence

"En cas de recherches biomédicales à mettre en oeuvre dans des situations d'urgencequi ne permettent pas de recueillir le consentement préalable de la personne qui y serasoumise, le protocole présenté à l'avis du comité (consultatif de protection) peut prévoirque le consentement de cette personne ne sera pas recherché et que seul sera sollicitécelui de ses proches, s'ils sont présents, dans les conditions prévues ci-dessus" (art.L.209-9, avant-dernier alinéa).

La jurisprudence définit les proches comme étant le conjoint, les ascendants, lesdescendants, les frères et soeurs.

Les recherches en question ne sont évidemment pas des recherches improvisées ; ils'agit d'expérimentation qui impliqueront, le moment venu, des actes urgents.L'impossibilité de recueillir un consentement préalable peut tenir à l'état physique ou

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psychique de la personne (inconscience, état de choc, agitation prononcée...). Elle peutaussi résulter du manque de temps nécessaire pour donner une information, même dumanque de temps nécessaire pour donner une information, même succincte, au patientqui a besoin de soins immédiats. Dans ce dernier cas, l'impossibilité d'une informationet d'un consentement réels préalables semblerait devoir s'étendre aussi aux proches. Cesera au comité de se prononcer sur ces points.

Le dernier alinéa de l'article L.209-9 précise : "L'intéressé sera informé dès quepossible et son consentement lui sera demandé pour la poursuite éventuelle de cetterecherche."

2. - des mineurs et des majeurs sous tutelle

Pour les mineurs, le consentement doit être donné par les titulaires de l'exercice del'autorité parentale (art. L.209-10). Dans la mesure où il ne s'agit que d'un acte usuel decet exercice, il convient de recueillir le consentement des deux parents, s'ils ont mariéset s'ils peuvent être joints tous les deux. S'ils sont divorcés ou séparés, le juge peut avoirconfié l'exercice de l'autorité parentale à l'un ou à l'autre ou aux deux. L'investigateurrecherchera donc un ou deux consentements, selon le cas. Si les parents ne sont pasmariés, l'autorité parentale peut également être exercée par l'un ou l'autre ou les deux,selon le cas.

Pour les mineurs sous tutelle ou les majeurs sous tutelle, la responsabilité duconsentement incombe aux organes de cette tutelle, selon les règles fixées à l'articleL.209-10.

Ce même article ajoute cependant que "le consentement du mineur ou du majeur soustutelle doit également être recherché lorsqu'il est apte à exprimer sa volonté. Il ne peutêtre passé outre à son refus ou à la révocation de son consentement". La recherche nepeut donc avoir lieu, dans ce cas, que si l'intéressé y consent.

La loi n'a pas prévu d'âge minimum pour consulter l'enfant ; on ne peut, en effet,fixer à cet égard aucun seuil uniforme. Elle n'a pas non plus prévu un consentement écritde l'intéressé. En effet, une telle manifestation "officielle" n'aurait, pour l'infant, pas designification réelle. Il apparaît donc préférable de ne pas demander de signature à unmineur, au moins avant l'adolescence.

En ce qui concerne les majeurs sous tutelle, leurs capacités effectives à consentirpersonnellement peuvent varier beaucoup selon les personnes et même, pour chacune,selon les moments. Il en va de même pour la forme possible de leur éventuelconsentement (par écrit ou non).

En conclusion, il est donc obligatoire de solliciter le consentement préalable de toutepersonne qui n'est ni en situation d'urgence ni juridiquement incapable.

C'est en particulier le cas des personnes aux facultés mentales amoindries, maisqui ne sont pas sous tutelle. Elle doivent pouvoir donner ou refuser leur consentement,dans les limites qu'autorise leur état.

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Il appartiendra aux investigateurs et aux comités de protection d'apprécier ce qu'uneéthique exigeante peut ou ne peut pas permettre à l'égard de ces personnes. Est-ilpossible d'avoir avec elles un échange, certes imparfait, mais qui respecte leur dignité etl'autonomie qui leur reste, à laquelle elles ont droit ? Si la réponse à cette question estnégative, seuls des actes thérapeutiques, éventuellement innovants mais strictementcentrés sur la personne, sont envisageables.

Quant aux personnes en état végétatif chronique ou de coma prolongé, onremarquera qu'elles ne se trouvent pas en situation d'urgence. Si elles ne sont pasplacées sous tutelle, aucun consentement valable ne peut être recueilli ; elles ne peuventalors faire l'objet d'aucune recherche, que ce soit avec ou sans bénéfice individuel direct.

CHAPITRE IX

LES COMITES CONSULTATIFS DE PROTECTION DES PERSONNESDANS LA RECHERCHE BIOMEDICALE

MISSION

Les comités institués par la loi du 20 décembre 1988 modifiée ne constituent pas des"comités d'éthique" : leur vocation n'est pas d'énoncer des avis de principe en matière derecherches biomédicales ; elle n'est pas non plus d'examiner les problèmes que peutposer l'exercice courant de la pratique médicale ou des soins. Ces comités ont pourmission de s'assurer que les projets de recherches biomédicales satisfont aux conditionsfixées par la loi. Cela implique, pour eux, une double tâche : d'une part, vérifier que larecherche présente une rigueur suffisante ; d'autre part, garantir les droits des personnelsqui s'y prêtent.

A. - La rigueur scientifique du projet :

La rigueur scientifique est la première condition à remplir pour qu'une recherche surl'homme puisse être considérée comme éthique. Les articles L.209-2 et L. 209-3 du codede la santé publique exigent notamment à cet égard :

- que la recherche se fonde "sur le dernier état des connaissances scientifiques et surune expérimentation préclinique suffisante" :

- qu'elle vise à "étendre la connaissance scientifique de l'être humain"

- et qu'elle soit effectuée "dans des conditions (...) compatibles avec les impératifs derigueur scientifique".

Le comité doit d'abord se prononcer sur ces "conditions de validité de la recherche"(article L.209-12, 3ème alinéa), sans tomber dans des querelles d'écoles ou unperfectionnisme sans objet. A cet effet :

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1° Il appréciera "la pertinence générale du projet" (article L.209-12, 3ème alinéa) :il vérifiera que ce dernier vise bien un objectif scientifique (la question posée est-elleune vraie question ?) ; qu'il ne repose pas sur des bases erronées, périmées ouinsuffisantes ; qu'il ne présente pas de défauts de conception manifestes quicompromettraient la valeur des données recueillies.

Le comité examinera donc les éléments les plus significatifs du projet :

- une synthèse des "connaissances requises pour la mise en oeuvre de la recherche"sur l'homme : ces "prérequis" ont trait, selon la nature de la recherche et le moment oùelle est entreprise, aux domaines chimique, technologique, pharmaceutique, biologique,pharmacologique, toxicologique ou clinique ;

- les éléments du protocole qui lui seront nécessaires pour se forger un avis.

Cette synthèse et ces éléments devront être fournis en français.

2° le comité s'assurera également que les responsables de la recherche sont en mesurede la mener à bonne fin. Il appréciera donc :

- "l'adéquation entre les objectifs poursuivis et les moyens (humains, matériels,techniques...) mis en oeuvre ;

- la qualification du ou des investigateurs" (article L.209-12, 3ème alinéa). Il s'agitdes investigateurs pressentis au moment où le dossier est soumis au comité (article R.2029).

B. - La garantie des droits des personnes :

A ce titre, le comité devra d'abord se prononcer sur "la protection des participants"(article L.209-12, 3ème alinéa).

Il disposera à cette fin de diverses données : critères de sélection de ces participants,actes pratiqués sur eux, contraintes imposées, copie de l'attestation d'assurance et, s'il n'ya pas de bénéfice individuel direct pour les personnes, durée de la "période d'exclusion"(Voir Chapitre XII - L'interdiction de participations simultanées) et autorisation du ou des lieux derecherches (voir Chapitre XII - L'autorisation des lieux de recherches sans bénéfices individuelsdirects).

Le comité devra particulièrement être attentif au rapport, évoqué à l'article L. 209-2,entre :

- d'une part, le bénéfice escompté pour les personnes qui participent ou , à défaut,pour la connaissance scientifique ;

- d'autre part, les risques que présente la recherche pour ces participants.

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Plus le bénéfice individuel est restreint, plus le risque prévisible et, le cas échéant, lesdésagréments ou contraintes imposés doivent être limités. Les recherches sans bénéficeindividuel direct "ne doivent comporter aucun risque prévisible sérieux" (article L. 209-14).

Toute recherche dont la conception implique un bénéfice inégal selon les participants(les uns recevant, par exemple, un produit actif, les autres un placebo) doit faire l'objetd'un examen spécialement attentif du point de vue éthique. Elle ne serait pas acceptables'il devait y avoir pour certaines personnes une perte de chance probable et substantielle(Voir sur ce point l'avis du Comité consultatif national d'Ethique pour les Sciences de la Vie et de la Santédu 9 octobre 1984, relatif aux "problèmes d'éthique posés par les essais de nouveaux traitements chezl'homme").

En outre, les articles L. 209-4, L. 209-6 comportent des dispositions particulièrementprotectrices pour certaines catégories de personnes. (voir chapitre V - Les personnes bénéficiantd'une protection renforcée).

Le comité se prononcera sur l'information des participants, les modalités de recueilde leur consentement et les indemnités qui leur seront éventuellement dues (articleL.209-12, 3ème alinéa).

Si une publicité est prévue pour le recrutement de volontaires (par exemple, paraffichage ou annonce de presse), sa formulation devra figurer dans le dossier soumis aucomité.

Enfin, le comité devra émettre ultérieurement un ou plusieurs avis complémentairessi les informations initialement transmises sont modifiées de manière substantielle (VoirChapitre X - Les avis complémentaires).

COMPETENCE GEOGRAPHIQUE

Dans chaque région, le ministre chargé de la santé agrée un ou, selon l'ampleur desbesoins de la recherche, plusieurs comités (article L.209-11). Le nombre des comitésactuellement prévu dans chaque région est fixé par l'arrêté du 28 septembre 1990 (J.Odu 3 octobre 1990).

Ces comités peuvent être situés ou non dans le même département ou la même ville,selon la répartition des besoins. C'est le préfet de région qui en précise la localisation.L'article R. 2002 prévoit que les comités peuvent siéger :

- soit au sein d'une direction régionale ou départementale des affaires sanitaires etsociales ;

- soit, en vertu d'une convention passé par la direction régionale avec unétablissement hospitalier public, au sein d'un tel établissement.

Quel que soit le lieu exact de leur implantation, le ou les comités "sont compétentsau sein de la région où ils ont leur siège" (article L. 209-11, 3ème alinéa). Ils ont ainsiqualité pour émettre un avis sur tout projet émanant d'un investigateur de la région.C'est ce que confirme l'article L. 209-12, 1er et 2ème alinéas, en prescrivant à

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l'investigateur unique ou à l'investigateur coordonnateur de consulter un comité "ayantson siège dans la région où il exerce son activité".

CONSTITUTION

Pour pouvoir s'acquitter de leur double tâche, les comités sont constitués "de manièreà assurer une diversité des compétences dans le domaine biomédical et à l'égard desquestions éthiques, sociales, psychologiques et juridiques" (Art. L. 209-11).

Ils comprennent douze membres titulaires et douze suppléants (article R. 2001).

Les deux tiers de ces membres, soit huit titulaires et huit suppléants, sont :

- des personnes particulièrement qualifiées en matière de recherche biomédicale:médecins ou scientifiques non médecins (pharmacologue, méthodologiste, toxicologue,chirurgien-dentiste..) ayant une expérience approfondie des essais cliniques ;

- et d'autres professionnels de santé (médecins généralistes, pharmaciens,infirmières ou infirmiers).

Les autres membres, représentant un tiers du comité, soit quatre titulaires etquatre suppléants, siègent au titre d'une qualification en matière éthique, sociale,psychologique ou juridique.

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PROCEDURE DE NOMINATION DES MEMBRES

Les membres des comités sont nommés par le représentant de l'Etat dans la région,par tirage au sort parmi des personnes présentées par des autorités ou organisationshabilitées à le faire (article L. 209-11).

La qualification requise est appréciée par l'autorité ou organisation présentratice auvu de la formation et (ou) de l'expérience acquise.

Pour chacune des catégories définies à l'article R. 2001, les autorités ou organisationsles plus qualifiées au sein de la région sont invitées à présenter des candidats.

Chaque fois que possible, cette responsabilité est confiée à une instance spécialisée :organismes de formation ou de recherche, conseils régionaux des ordres des médecinsou des pharmaciens, autorités judiciaires ou académiques, union ou comités régionauxdivers coordonnant des activités ou représentations locales (de consommateurs, demalades, de personnes âgées, etc.).

A défaut de telles instances ou lorsqu'elles sont multiples, ou lorsque leurorganisation varie fortement d'une région à l'autre, c'est le préfet de région qui présentedes candidats après des consultations appropriées (art. 20003).

Dans un esprit de large participation, il convient que toutes les personnes ayantvocation à être membres de comités puissent se faire connaître ou être sollicitées. Il estdonc souhaitable que les autorités ou organisations précitées fassent largement connaîtrecette possibilité aux personnes susceptibles de proposer leur candidature.

Chaque personne présentée aura fait connaître pour quel(s) comité(s) de sa régionelle se porte candidate, afin de permettre à l'autorité ou organisation présentatrice dedresser une liste par comité. Lorsqu'un nom figurant sur plusieurs listes a été tiré au sortpour faire partie de l'un des comités, il ne peut, bien entendu, plus être retenu pour lescomités suivants.

Le tirage au sort est public. Il fera l'objet d'une publicité préalable (article R. 2004).

MANDAT DES MEMBRES

Le mandat des membres est de six ans. Les comités sont renouvelés par moitié tousles trois ans, de façon à assurer une continuité dans la conduite de leurs travaux. Lors dela création d'un nouveau comité, le premier mandat de certains membres est de trois ans.Cette exception à la règle du mandat de six ans est imposée par la nécessité du premierrenouvellement partiel (articles R. 2005 et R. 2006).

STATUTS ET AGREMENT DES COMITES

Le législateur a voulu que les comités soient dotés de la personnalité juridique, defaçon à mieux assurer leur indépendance et à leur permettre de gérer leurs moyens defonctionnement (article L. 209-11, 3ème alinéa). Toutefois, on ne peut les assimiler àl'une des catégories traditionnelles de personnes morales (associations, fondation,

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établissement public, etc.). Ils constituent donc des entités juridiques originales. Ilsdoivent adopter des statuts conformes à des statuts types, fixés par décret en Conseild'Etat (article R.2009). On trouvera des statuts types provisoires en annexe 5 (située à lasuite du chapitre XVI).

La demande d'agrément présentée par le président du comité fait état notamment desmoyens prévisionnels de fonctionnement. Ces éléments (personnel, matériel, local...)contribueront à déterminer la répartition des subventions issues du produit du droit fixeversé par les promoteurs (Art. L.209-11, avant-dernier alinéa).

Le comité peut commencer à recevoir et instruire des demandes d'avis dès que sonagrément lui a été signifié.

FONCTIONNEMENT

Lorsqu'il y a plusieurs membres titulaires dans une catégorie (c'est le cas pour lesmembres qualifiés en matière de recherche biomédicale et les pharmaciens), toutmembre suppléant peut remplacer tout membre titulaire pour une séance déterminée.Cette facilité permet de tirer parti au mieux de la diversité des spécialités scientifiquesreprésentées au sein du comité, en fonction des projets examinés au cours de la séance(Chaque comité dispose ainsi effectivement de 8 membres chercheurs expérimentés pour examiner lesprojets qui lui sont soumis; Avec les médecins généralistes et les pharmaciens, il dispose au total de 14membres scientifiquement qualifiés).

La discussion de chaque dossier est introduite par un membre du comité ou unepersonne qualifiée agréée par le préfet de région (article R.2017). Ce rapporteur perçoitune indemnité payée par le comité, dont le montant est fixé par le ministre chargé de lasanté (arrêté à paraître).

S'il l'estime nécessaire pour juger un dossier particulièrement complexe ou délicat, lecomité peut consulter toute personne ou organisme qualifié (statuts types, article 18) :par exemple, un expert dont la spécialité n'est pas représentée en son sein, le Comitéconsultatif national d'éthique pour les science de la vie et de la santé, une société savanteou un comité d'éthique de spécialité. Des honoraires peuvent être versés pour une telleconsultation.

L'investigateur, éventuellement accompagné d'un représentant du promoteur, peutêtre entendu par le comité en formation plénière ou restreinte ou par le rapporteur(article R. 2016).

Les membres du comité et les personnes qui collaborent à ses travaux sont tenus ausecret professionnel (article L.209-11, 6ème alinéa). En outre, "ne peuvent valablementparticiper à une délibération les personnes qui ne sont pas indépendantes du promoteuret de l'investigateur de la recherche examinée" (même article, 7ème alinéa). Ilappartient au président du comité ou au président de séance de faire appliquer cettedernière règle s'il constate l'existence d'une relation pouvant porter atteinte à cetteindépendance (statuts types, article 15).

Le comité définit dans un règlement intérieur les détails de l'organisation de sontravail non précisés dans le code de la santé publique et dans ses statuts ; mode

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d'enregistrement des dossiers, de convocation des séances, de fixation des ordres dujour, de nomination des rapporteurs, d'archivage, de remboursements de frais,délégations de signature pour les actes de gestion, etc. (article R.2019).

RAPPORT ANNUEL D'ACTIVITE ET COMPTE FINANCIER

Avant le 31 mars de chaque année, chaque comité adresse au ministre chargé de lasanté et au préfet de région un rapport d'activité et une copie de son compte financier(compte de résultat et bilan) relatifs à l'année civile précédente (article R.2020). Ontrouvera en annexes 5 et 6 des modèles de ces documents (situées à la suite du chapitre XVI).

CHAPITRE X

LA CONSULTATION DES COMITES

SAISINE DES COMITES

Le législateur a voulu que les comités soient consultés par les investigateurs. C'esten effet l'investigateur qui mettra en oeuvre concrètement le projet de recherche élaborépar lui-même ou par le promoteur. C'est lui qui sera en contact avec les personnesparticipantes et qui devra veiller personnellement à leur sécurité.

L'article L. 209-12, 1er alinéa, dispose donc : "avant de réaliser une recherche surl'être humain, tout investigateur est tenu d'en soumettre le projet à l'avis d'un comitéconsultatif de protection des personnes dans la recherche biomédicale ayant son siègedans la région où il exerce son activité".

Pour les recherches multicentriques, l'avis "est demandé par l'investigateurcoordonnateur qui soumet le projet à un comité siégeant dans la région où il exerce sonactivité" (même article, 2ème alinéa).

S'il existe plusieurs comités au sein de sa région, l'investigateur unique oucoordonnateur peut donc faire appel à l'un ou l'autre d'entre eux. Cette latitudelaissée par la loi - mais toujours au sein de la région en question - est un élément desouplesse qui pourra s'avérer utile dans certains cas : surcharge temporaire de tel ou telcomité ; souci d'éviter, au niveau local, des interactions personnelles excessives ;présence, dans l'un des comités, de compétences techniques nécessaires pour l'examend'un projet donné.

Les dispositions précitées ne prévoient qu'une seule demande d'avis par projet. Enparticulier, l'avis recueilli par l'investigateur coordonnateur d'une recherchemulticentrique est valable pour l'ensemble de celle-ci, quelle qu'en soit la localisationsur le territoire français.

Le législateur a retenu cette formule pour ne pas surcharger les comités. En effet, deplus en plus de recherches sont confiées simultanément à plusieurs dizaines de centresdifférents. Le recueil d'un avis séparé pour chacun d'entre eux aurait donc obligé àmultiplier le nombre des comités. Cela aurait pu également entraîner des avis divergentssur un même projet, ou des demandes de modifications incompatibles entre elles.

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Bien entendu, l'avis rendu sur une recherche multicentrique ne vaut pas pour lescentres opérant hors de France. Inversement, un avis formulé par un comité étranger ouinternational ne vaut pas pour la partie de la recherche réalisée en France.

La loi n'ayant prévu qu'un seul avis par projet de recherche, pour des raisonsindiquées ci-dessus, il n'est pas souhaitable que plusieurs comités soient consultés.

VERSEMENT DU DROIT FIXE

L'article L. 209-11, avant-dernier alinéa, prévoit que les promoteurs de recherchesversent un droit fixe pour chacun des projets soumis à l'avis d'un comité.

L'arrêté du 27 décembre 1990 a fixé les montants de ce droit. Il précise que lesdemandes d'avis complémentaires (article R. 2030) en sont dispensées.

Un autre arrêté, du 7 mai 1991, indique les modalités de versement du droit fixeauprès des régies de recettes des direction régionales des affaires sanitaires et sociales.

Le dossier soumis au comité sera normalement accompagné d'une quittance délivréepar le régisseur de recettes, constatant le paiement du droit fixe. Toutefois, il peutarriver que cette remise simultanée au comité du dossier et de la quittance ne soit paspossible, en raison d'un délai matériel de paiement.

Pour ne pas retarder l'examen des recherches correspondantes, l'arrêté prévoit donc lapossibilité, à la place de la quittance, d'une déclaration du promoteur attestant qu'il versebien le droit fixe à la régie de recettes. Le comité en avisera alors cette dernière, pourque la réalité du paiement puisse être vérifiée ultérieurement.

DELAIS DE REPONSE

Un délai de réponse de cinq semaines est assigné aux comités (article R.2018, 1eralinéa). Il court à compter de la date d'arrivée d'un dossier formellement complet. Lesecrétariat du comité doit donc, à la réception du dossier, procéder à un examen formelpour vérifier qu'aucune pièce ne manque, y compris la quittance ou la déclaration deversement du paiement du droit fixe que le promoteur doit verser à la régie de recettesde la DRASS.

Le délai précité, très exigeant, est motivé par des raisons multiples : l'intérêt de lasanté publique (ne pas retarder la mise au point d'un nouveau traitement), des raisonstechniques (ne pas perturber la programmation d'une recherche dont l'organisation,souvent très complexe, peut mettre en jeu de nombreux acteurs), et des raisonséconomiques (tenir compte d'un contexte de concurrence nationale et internationale oùles enjeux peuvent être considérables). Pour tous ces motifs, il est essentiel que lesinvestigateurs et les promoteurs puissent mettre en oeuvre sans retard leurs projets derecherches.

Le délai de cinq semaines est donc impératif.

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Si, après un examen au fond, le comité estime indispensable de demander desinformations complémentaires ou des modifications substantielles, ce délai pourra êtreprolongé de 30 jours (article R.2018, 2ème alinéa).

Le strict respect des délais ainsi fixés sera un critère essentiel pour l'appréciation dubon fonctionnement des comités.

En cas de pluralité de comités dans une région, si, en raison du nombre de dossiers àexaminer, un comité ne peut traiter une nouvelle demande dans les délais impartis, ildoit en informer d'emblée l'investigateur au moment de l'enregistrement de son dossieret lui suggérer d'interroger un autre comité de la région.

Si, en raison du nombre des demandes d'avis, le ou les comités de la région nepouvaient traiter dans les délais impartis les dossiers qui leur sont soumis, ils devront eninformer le directeur régional des affaires sanitaires et sociales. La création d'un ouplusieurs comités supplémentaires pourra ainsi être envisagée.

LA FORMULATION DE L'AVIS

L'avis doit être écrit (article R.2018). S'il est défavorable, il doit être motivé,conformément à la règle commune en la matière. On trouvera en annexes 7 et 8 desmodèles indicatifs d'avis ou de délibération (Ces annexes sont situées à la suite du ChapitreXVI).

La possibilité de demander des informations complémentaires ou des modificationssubstantielles soit permettre au comité dans tous les cas, de formuler sans ambiguïté niréserve un avis favorable ou défavorable.

Si un avis favorable comporte des souhaits ou des commentaires, il doit être clair queceux-ci ne portent que sur des points mineurs et ne mettent pas en cause le sens de cetavis.

LES SUITES DE L'AVIS

Si l'avis est favorable, la recherche peut commencer sans délai. Il suffit que lepromoteur, de son côté, ait envoyé une "lettre d'intention" au ministre chargé de la santé(voir chapitre suivant).

Si l'avis est défavorable, le comité le communique au ministre (article L. 209-12,3ème alinéa).

Si le promoteur et l'investigateur souhaitent néanmoins mener la recherche, ils nepeuvent le faire avant un délai de deux mois suivant la réception de la lettre d'intentionpar le ministre (article L. 209-12, 4ème alinéa). Ce délai permettra à ce dernierd'examiner le projet et, en cas de risque pour la santé publique ou de non respect de laloi, d'en interdire la mise en oeuvre.

On notera que l'avis du comité n'a pas le caractère d'une décision ni d'un jugement.C'est pourquoi il ne saurait faire l'objet d'un recours ni d'un appel auprès d'une autre

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instance (autre comité, ministre, juridiction). La consultation éventuelle d'un autrecomité ne sautait annuler un avis défavorable existant.

Par contre, l'investigateur conserve la possibilité de consulter à nouveau le mêmecomité, en lui apportant des informations complémentaires susceptibles de le conduire àmodifier son avis initial. Si le comité émet alors un avis favorable, seul ce second avissera pris en compte. L'avis initial s'en trouvera annulé.

Enfin, l'article L.209-20 sanctionne "quiconque aura pratiqué ou fait pratique unerecherche biomédicale sans avoir obtenu l'avis préalable prévu par l'article L.209-12".Par conséquent, l'investigateur ne peut entreprendre tant qu'il n'a pas effectivementreçu l'avis écrit du comité.

LES AVIS COMPLEMENTAIRES

Un avis complémentaire devra être demandé par l'investigateur si les informationsinitialement transmises sont modifiées de manière substantielle ; c'est-à-dire si cesmodifications sont susceptibles, d'une manière ou d'une autre, de modifier les garantiesapportées aux personnes que se prêtent à la recherche (article R. 2030).

Une telle situation pourra se présenter, entre autres, lorsque de nouveauxinvestigateurs s'ajouteront à la liste initialement soumise au comité par un investigateurcoordonnateur.

Un avis complémentaire devra également être recueilli lorsque des effetsindésirables graves (effets ayant pu contribuer à la survenue d'un décès, provoquer unehospitalisation ou entraîner des séquelles organiques ou fonctionnelles durables, etsusceptibles d'être dus à la recherche en cours) seront susceptibles de modifier " demanière substantielle" les données du projet sur lequel le comité s'est prononcé.

Les demandes d'avis complémentaires ne donnent pas lieu au paiement du droit fixe.

CHAPITRE XI

LA LETTRE D'INTENTION DU PROMOTEUR AU MINISTRE

"Avant sa mise en oeuvre, le promoteur transmet au ministre chargé de la santé unelettre d'intention décrivant les données essentielles de la recherche, accompagnée del'avis du comité consulté" (article L.209-12, 4ème alinéa).

Tous les projets de recherches biomédicales devront ainsi être déclarés au ministre(auparavant, seuls les essais cliniques de médicaments pratiqués en vue d'un demanded'autorisation de mise sur le marché devraient faire l'objet d'une déclaration).

Les informations à communiquer au ministre comprennent certains éléments dudossier déjà fourni au comité, auxquels s'ajoute l'avis rendu par celui-ci. Si le projet afait l'objet de plusieurs délibérations, ces dernières devront toutes être jointes.

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L'article R.2032 énumère les informations à donner pour toutes les recherches. Lesarticles suivants y ajoutent des compléments spécifiques à certaines catégories derecherches, à savoir :

a) article R.2033 : essais de médicaments ou produits assimilés ;

b) article R. 2034 : essais de matériels médico-chirurgicaux et objets divers ;

c) article R. 2035 : autres recherches.

Les dossiers ainsi constitués devront être adressés, au sein du ministère, au servicecompétent pour le type de recherche concerné. Ce service sera :

1) la Direction de la Pharmacie et du Médicament (Bureau PH.8) pour lesrecherches sur des médicaments, insecticides ou acaricides destiné à être appliqués surl'homme, produits pour lentilles de contact, produits ou objets contraceptifs, produitscosmétiques ou d'hygiène corporelle.

2) la Direction des Hôpitaux (Bureau 5D) pour les recherches portant sur desproduits, objets ou matériels soumis à homologation en vertu de l'article L.665-1 (voirliste en annexe 9) ;

3) la Direction Générale de la Santé (Bureau 3A) pour les autres recherches.

On trouvera en annexes 10 et 11 des formulaires de déclaration d'intention pour lesrecherches mentionnées au 1) ci-dessus. Ces formulaires (CERFA n° 65-0038 et 65-0039) seront reproduits avec toutes leurs rubriques par le promoteur. On trouvera enannexe 12 le formulaire à utiliser pour déclarer un effet grave susceptible d'être dû à unmédicament ou à un produit assimilé (CERFA n° 65-0040).

Les formulaires correspondants pour les recherches mentionnées au 3) ci-dessusfigurent aux annexes 13, 14 et 15.

CHAPITRE XII

DISPOSITIONS PARTICULIERES AUX RECHERCHES SANS BENEFICE INDIVIDUEL DIRECT

Certaines des dispositions propres à ces recherches ont déjà été évoquées :

- la recherche ne doit comporter aucun risque prévisible sérieux pour la santé despersonnes qui s'y prêtent (art. L.209-14, 1er alinéa) ;

- certaines personnes ne peuvent être sollicités d'y participer, ou seulement avec desconditions restrictives (art. L.209-4 à L.209-6 et L.209-16).

Les articles L.209-14 à L.209-18 prévoient d'autres garanties spécifiques. Ce sont :

L'EXAMEN MEDICAL PREALABLE

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Cet examen médical sera assuré et pris en charge par l'investigateur ou le promoteur.Les résultats seront communiqués aux personnes "par l'intermédiaire du médecin de leurchoix" (art. L. 209-14, 2ème alinéa). Cette communication devra naturellement avoirlieu avant le début de la participation des intéressés.

L'INDEMNITE COMPENSATRICE DES CONTRAINTES SUBIES

Sauf exception visées ci-après, le promoteur doit verser une telle indemnité à toutesles personnes se prêtant à une recherche dans bénéfice individuel direct (art. L.209-15).Cette indemnité compense les contraintes subies, c'est-à-dire le temps passé et lesobligations, les restrictions et l'inconfort qui peuvent s'y ajouter (mais non pas un risquede préjudice).

Aucune indemnité ne peut être versée dans le cas "de recherches effectuées sur desmineurs, des majeurs sous tutelle ou des personnes séjournant dans un établissementsanitaire ou social". Cette interdiction vise à éviter toute pression pécuniaire sur lesintéressés ou sur les personnes appelées à consentir à leur place.

"Le montant total des indemnités qu'une personne peut percevoir au cours d'unemême année est limité à un maximum fixé par le ministre chargé de la santé". Cettelimitation permettra d'éviter que certaines personnes ne deviennent des volontairesprofessionnels, faisant de leur participation à des essais leur source principale derevenus. Par arrêté du 26 décembre 1990, le maximum annuel a été fixé à 20 000 F.

L'INTERDICTION DE PARTICIPATIONS SIMULTANEES

"Nul ne peut se prêter simultanément à plusieurs recherches biomédicales sansbénéfice individuel direct" (art. L.209-17, 1er alinéa).

En effet, une telle pratique risquerait, à la fois, de mettre en danger la santé del'intéressé et de compromettre la valeur scientifique des données recueillies. Le 2èmealinéa du même article prévoit donc une "période d'exclusion" au cours de laquelle levolontaire participant à une recherche sans bénéfice individuel direct ne peut se prêter àaucune autre. La durée en est fixée par le protocole en fonction des caractéristiques de larecherche en cours.

LE FICHIER NATIONAL DES VOLONTAIRES

Le dernier alinéa de l'article L.209-17 prévoit que, "en vue de l'application desdispositions ci-dessus, le ministre chargé de la santé établit et gère un fichier national".L'organisation et le fonctionnement de ce fichier sont précisés par les articles R. 2039 àR. 2046.

Les informations que contient le fichier sont enregistrées, consultées et mises à jourdirectement par les investigateurs responsables des recherches, munis de codes d'accès

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confidentiels attribués par le Ministre chargé de la Santé (Direction de la Pharmacie etdu Médicament, bureau PH.8). Ces codes seront périodiquement modifiés.

Les informations contenues dans le fichier permettent aux investigateurs de s'assurer,avant de recruter un volontaire :

- que l'intéressé ne sera pas empêché de participer à la recherche par une éventuelleparticipation ou période d'exclusion concomitante ;

- que le montant total des indemnités perçues ou à percevoir sur une période de douzemois n'excède pas le maximum autorisé.

Le fichier ne contient pas les noms des volontaires. Y figurent seulement certainséléments (trois premières lettres du nom, deux premières lettres du premier prénom, datede naissance) qui permettront, avec une efficacité suffisante, d'écarter les candidaturesinopportunes.

Toute donnée relative à une personne qui ne s'est pas prêtée à une recherche depuisau moins douze mois sera détruite.

Enfin, chaque volontaire sera informé par écrit de l'existence du fichier et desdonnées qui y sont contenues. Il pourra vérifier l'exactitude des données le concernant,ainsi que leur destruction au terme du délai de douze mois précité.

Cette vérification pourra être faite auprès du titulaire de l'autorisation du lieu derecherches ou du Ministre chargé de la santé (Direction de la pharmacie et dumédicament, bureau PH.8).

L'AUTORISATION DES LIEUX DE RECHERCHESSANS BENEFICE INDIVIDUEL DIRECT

Les lieux où se déroulent des recherches sans bénéfice individuel direct doivent avoirété autorisés à cet effet (art. L.209-18).

Cette autorisation est destinée à garantir que les lieux sont :

- adaptés aux dites recherches ;

- compatibles avec les impératifs de sécurité des personnes qui s'y prêtent.

Par "lieu", il faut entendre tout endroit où se déroulent effectivement des recherchessans bénéfice individuel direct. Il s'agira donc, selon les cas :

- d'un établissement entier qui serait consacré à ces activités ;

- d'une fraction d'établissement (un service dans un hôpital, une unité particulièredans un établissement industriel...).

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- d'un lieu situé hors de tout établissement, au sens ordinaire du terme (cabinetmédical...) ou dans un environnement particulier (caisson de plongée, camp provisoire,grotte souterraine, etc.).

Les conditions de localisation, de surface, d'aménagement, d'équipement, depersonnels, peuvent donc varier largement selon la nature des recherches : selon qu'ils'agit, par exemple, d'essais de médicaments ou d'expériences sur des conditions deséjour ou de travail en milieu particulier (haute altitude, grande profondeur...).

Si des lits sont exclusivement consacrés à des activités de recherches, ils ne serontpas comptés pour la planification sanitaire.

Quant à la sécurité, les lieux doivent disposer de moyens permettant d'assurer unesurveillance clinique constante des personnes et des soins d'urgence ainsi qu'un transfertimmédiat dans un service de soins approprié.

Le détail des conditions requises - en tant que de besoin - pour l'autorisation figureaux articles R.2021 à R.2028.

Les dossiers doivent être adressés au préfet de région (DRASS) qui fait procéder àune enquête.

Au vu des résultats de celle-ci, la décision est prise par le ministre chargé de la santé(articles R.2023 et R.2025).

Toute modification substantielle des conditions initiales devra être signalée au préfetde région (article R. 2026).

Enfin, pour ne pas interrompre les recherches biomédicales en cours lors de lapublication des articles R. 2021 à R. 2028 (décret du 27 septembre 1990) les lieuxexistant à cette date pourront continuer de fonctionner (sous réserve qu'une demanded'autorisation ait été déposée avant le 30 décembre 1990) jusqu'à ce que le ministre sesoit prononcé sur leur demande.

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CHAPITRE XIII

L'INTERVENTION DES PHARMACIENS DANS LES ETABLISSEMENTS SANITAIRES OU SOCIAUX

L'article L. 577 ter prévoit l'intervention du pharmacien dans les établissementsanitaires ou sociaux, publics ou privés titulaires d'une licence d'exercice de pharmacie.

Cet article précise tout d'abord que le pharmacien "doit être préalablement informépar le promoteur". Les informations qui doivent lui être communiquées figurent àl'article R. 5124-1.

Mais surtout, l'article L. 577 ter spécifie que les "produits, substances oumédicaments (expérimentés) sont détenus et dispensés par le ou les pharmaciens del'établissement".

En d'autres termes, il instaure le circuit pharmaceutique pour les produits, substancesou médicaments en cours d'expérimentation, comme c'était déjà la règle pour lesproduits, substances ou médicaments en usage courant.

Cette obligation nouvelle s'impose à la fois :

- au promoteur : il ne peut transmettre aucun produit, substance ou médicamentdirectement à l'investigateur ;

- et au pharmacien ; celui-ci ne peut renoncer en tout ou partie à sa mission légale. Ilne peut, en particulier, limiter son intervention à certains essais seulement.

L'intervention du pharmacien a notamment pour intérêt de :

- contribuer à l'assurance de qualité par l'information apportée sur le médicament ;

- réduire le risque de rupture d'approvisionnement grâce à une gestion spécifique etadaptée ;

- éviter l'utilisation des produits ou médicaments dans d'autres services que ceux oùse déroule l'essai ;

-éviter les essais "officieux" pouvant occasionner des dépenses hospitalièresinjustifiées.

La mission dévolue au pharmacien gérant s'inscrit tout naturellement parmi lesactivités normales de son exercice quotidien :

a) la détention :

c'est la réception et, en tant que de besoin, le stockage dans des conditionsappropriées ;

b) la dispensation :

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aucun texte législatif ou réglementaire, s'imposant aux pharmaciens et opposable auxtiers, ne permet actuellement de donner à ce terme une signification unique etobligatoire.

Sur un plan technique, on ne peut que souhaiter une évolution de la pharmaciehospitalière vers une mise à disposition personnalisée du médicament, en pratiquecourante comme en matière d'essais (voir, dans ce sens, les recommandations d'ungroupe de travail ministériel sur les "pratiques de bonne dispensation des médicamentsen milieu hospitalier", diffusées par circulaire DH/DPhM n° 666 du 30 janvier 1986).

Dans l'immédiat toutefois, l'organisation adoptée peut dépendre de plusieurs facteurs :

- l'organisation du service pharmaceutique, son équipement, ses moyens enpersonnels et sa manière habituelle de dispenser les produits, substances oumédicaments d'une nature comparable ;

- la structure de l'établissement (monobloc, pavillonnaire,...) ;

- ce qui est prévu par le protocole soumis à l'avis du "comité consultatif de protectiondes personnes". Certains produits, substances ou médicaments et certaines phases d'essaiexigent en effet des procédures particulières. En ce sens l'article R. 5124-1 indiqueparmi les informations communiquées au pharmacien "les éléments du protocole del'essai clinique utiles pour la détention et la dispensation des médicaments et produitsemployés".

La dispensation peut donc, selon les cas, revêtir différentes modalités :

- dispensation dite nominative sur prescription individuelle préalable. Cette formule,complétant les "bonnes pratiques cliniques", peut contribuer à renforcer encorel'assurance de qualité de l'essai ; son bilan médico-économique mérite d'être évalué ;

- constitution d'une réserve au niveau du service de soins (dotation en avance deprescription), alimentée par la pharmacie au fur et à mesure de l'inclusion des patientssans l'essai ; ce qui permet un suivi nominatif a posteriori ; la réserve devra être détenuedans des conditions fixées conjointement par l'investigateur et le pharmacien ;

- si aucune des formules précédentes n'apparaît possible ou indiquée compte tenu descaractéristiques de la recherche : remise à l'investigateur de tout le stock reçu qui devraêtre détenu dans les conditions définies ci-dessus ; c'est la forme minimale de ladispensation requise par la loi.

Il apparaît donc très souhaitable qu'une concertation préalable ait lieu entre lepharmacien et les responsables de la recherche (promoteur et investigateur) sur lemode de dispensation le mieux adapté à l'essai prévu. Une étroite collaborationdevrait ensuite s'instaurer entre ces trois parties, depuis la réception des produitssubstances ou médicaments jusqu'à leur éventuel retour et la clôture de l'essai.

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La détention et la dispensation constituant des missions légales, elles ne sauraientévidemment donner lieu à contrat ou à rémunération personnel pour les agents qui ensont chargés.

En revanche, si le mode de dispensation convenu est plus astreignant pour lapharmacie que son mode de dispensation habituel et entraîne pour elle des frais defonctionnement supplémentaires, ces derniers seront pris en charge par le promoteur,dans le cadre d'une convention avec l'établissement (voir Chapitre XIV - Fournitures etSurcoûts pris en charge par le promoteur).

Enfin, un promoteur peut solliciter un pharmacien à titre personnel pour lui demanderdes prestations supplémentaires non prévues par la loi, telles que :

- décodage de l'insu ;

- recueil et traitement de certains prélèvements ;

- dosage sanguins du médicament ;

- analyse des prérequis ;

- participation à l'élaboration d'un protocole.

De telles expertises, au sens de l'article 28-e du statut des praticiens hospitaliers,relèvent d'un contrat personnel de droit privé entre le promoteur et le pharmacien.

CHAPITRE XIV

FOURNITURES ET SURCOUTS PRIS EN CHARGE PAR LE PROMOTEUR

L'article R. 2038 met à charge du promoteur un certain nombre de fournitures et desurcoûts :

a) Consacrant une pratique déjà très répandue, il prévoit la fourniture gratuite detous les médicaments ou produits utilisés dans un essai. Ce principe s'applique doncaussi aux médicaments ou produits de référence. Il couvre toutes les phases d'essais, enville comme en établissement. Quand il s'agira d'objets ou de matériels, ils serontégalement fournis ou mis à disposition gratuitement pendant l'essai.

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Exceptionnellement, lorsque des besoins impérieux de santé publique l'exigent, leministre peut accorder une dérogation au principe de gratuité du médicamentexpérimenté (article R. 5126). Cette situation peut se présenter lorsque le médicamentest destiné à traiter une maladie grave et lorsqu'il n'existe pas d'autre traitement.

Les conditions de la dérogation sont très restrictives, pour éviter tout risque decommercialisation anticipée et abusive d'un médicament à l'essai : celui-ci doit déjàapparaître suffisamment efficace et sûr ; une demande d'autorisation de mise sur lemarché doit être en cours ou attendue et doit être menée à son terme. La commissiond'autorisation de mise sur le marché est consultée sur tous ces points. L'utilisation dumédicament doit respecter des conditions approuvées par le ministre de la santé.

Enfin, L'autorisation de céder le médicament à titre onéreux n'est donnée par leministre que pour une durée maximale d'un an. S'il s'avérait nécessaire de prolongercette dérogation, une nouvelle autorisation devrait être demandée.

b) Le promoteur supporte également "les frais supplémentaires liés à d'éventuellesfournitures (matériels à usage unique...) ou examens (clinique, biologiques,radiologiques) spécifiquement requis par le protocole".

Il s'agit de fournitures ou examens qui n'auraient pas été nécessaires dans le cadred'un traitement courant des patients concernés. Cette disposition s'applique elle aussi àtous les essais, quel que soit leur lieu de réalisation.

c) Enfin, dans les établissements sanitaires ou sociaux, le promoteur finance leséventuels "frais supplémentaires de fonctionnement" entraînés par la mise en oeuvredu protocole.

Ces frais peuvent concerner divers services (service clinique, pharmacie, coûts defonctionnement administratif spécifiques, etc.). Il s'agit, là encore, d'un éventuelsupplément de coût par rapport au mode de fonctionnement habituel du serviceconcerné, notamment en frais de personnels.

Le financement de ces charges doit faire l'objet d'une convention entre lepromoteur et le représentant légal de l'établissement. Elles seront ainsi chiffréesavec précision, afin que chaque service puisse recevoir les moyens nécessaires pour yfaire face.

L'article R. 5124, 4) prévoit que le promoteur donne à l'avance au directeur del'établissement toutes les informations nécessaires pour la discussion du projet deconvention.

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CHAPITRE XV

LA CONFIDENTIALITE DES INFORMATIONS LIEES AUX RECHERCHES

Dans le contexte de la compétition scientifique et économique internationale, lesenjeux d'une recherche biomédicale peuvent être importants - et parfois considérables -pour les promoteurs et les investigateurs. Par ailleurs, les personnes qui se prêtent auxrecherches doivent être garanties contre tout risque de divulgation à des tiers desinformations qui les concernent. La loi et ses textes d'application comportent donc desdispositions très strictes en matière de confidentialité.

CONFIDENTIALITE DES TRAVAUX ET DES AVIS DES COMITES

L'article L.209-11, 6ème alinéa, impose une obligation de secret aux membres descomités, aux personnes appelées à collaborer à leurs travaux et aux agents de l'Etat quien sont dépositaires. Le secret couvre les informations relatives à la nature desrecherches, aux personnes qui les organisent ou qui s'y prêtent ou aux produits, objets ouméthodes expérimentées. Cette obligation s'applique dans les conditions et sous lespeines prévues à l'article 378 du code pénal, relatif au secret professionnel.

Dans le même sens, l'article 14 des statuts types des comités énumère limitativementles personnes qui peuvent être présentes lors des séances des comités. Enfin, l'article R.2018 du code de la santé publique précise que 'les dossiers, rapports, délibérations etavis sont conservés par le comité, dans des conditions assurant leur confidentialité,pendant un minimum de dix ans".

Les avis des comités ne peuvent être communiqués qu'aux autorités ou personnessuivantes :

- les investigateurs et promoteurs concernés (article L. 209-12 et R. 5122) ;

- le ministre chargé de la santé (articles L.209-12 et R. 202) ;

- les personnes sollicitées de se prêter aux recherches (article L. 209-9) ;

- les assureurs qui assurent les recherches. Ces derniers doivent en effet, avantd'accorder leur garantie, pouvoir vérifier que les recherches sont autorisées dans lesconditions prévues au livre II bis du code de la santé publique (article R. 2048, résultantdu décret n° 91-440 du 14 mai 1991), c'est-à-dire, notamment, qu'elles ont reçu l'avisd'un comité ;

- les médecins inspecteurs de la santé et les pharmaciens inspecteurs de la santé, quiont qualité pour veiller au respect des dispositions du livre II bis du code de la santépublique (article L. 209-13).

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CONFIDENTIALITE DES RECHERCHES ET DE LEURS RESULTATS

L'article R. 5120 dispose que "les expérimentateurs, les investigateurs et toutespersonnes appelées à collaborer aux essais sont tenus au secret professionnel en ce quiconcerne notamment la nature des produits étudiés, les essais, les personnes qui s'yprêtent et les résultats obtenus".

Ces différents participants ne peuvent, sans l'accord du promoteur, donnerd'informations relatives à un essai qu'au comité de protection des personnes, au ministrechargé de la santé et aux médecins et pharmaciens inspecteurs de la santé.

Enfin, "les essais ne peuvent faire l'objet d'aucun commentaire écrit ou oral sansl'accord conjoint de l'expérimentateur ou de l'investigateur et du promoteur".

Aucune des parties au contrat de recherche et des personnes qui travaillent avec ellesne peut donc disposer de leurs intérêts moraux et matériels communs sans l'accord del'autre partie.

Cette application normale du secret professionnel et du secret des affaires ne nuitaucunement à l'intérêt de la santé publique. Au contraire, elle favorise le développementde la recherche en le plaçant dans un contexte d'engagements et de confianceréciproques.

En outre, si un effet indésirable grave se révèle au cours d'une recherche, l'obligationde secret ne fait pas obstacle à la nécessaire protection des personnes, car de tels effetsdoivent être déclarés au ministre chargé de la santé (article L.209-12, avant dernieralinéa). Le ministre pourra ainsi envisager de prescrire les mesures particulières ougénérales qui s'avéreraient souhaitables.

CONFIDIENTALITE DES INFORMATIONSSUR LES PERSONNES PARTICIPANTES.

Les personnes qui se prêtent à une recherche ont un droit absolu à ce que lesinformations recueillies sur elles soient traitées d'une façon strictement confidentielle.Ce principe s'applique à la fois aux documents de recueil du consentement, autraitement des données individuelles et au contrôle éventuel de ces donnéesindividuelles et au contrôle éventuel de ces données par le promoteur ou en son nom.

1. - La conservation des consentements écrits.

En cas de demande des autorités de santé ou judiciaires compétentes, lesinvestigateurs et les promoteurs doivent pouvoir faire la preuve que le consentement dechaque personne participante a bien été recueilli (articles L. 209-9, L. 209-13 et L.209-19). Cette preuve consistera en la présentation d'un exemplaire du document deconsentement écrit portant le nom et le signature de la personne qui a consenti, ou dutiers qui a attesté son consentement (article L.209-9, 5ème alinéa).

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Il serait donc prudent que l'investigateur et le promoteur conservent chacun un telexemplaire.

Toutefois, l'investigateur ne pourra confier au promoteur des exemplaires deconsentements écrits qu'après les avoir enfermés dans une enveloppe scellée par lui etportant son nom et sa signature. Ces enveloppes devront être conçues de telle sortequ'elles ne puissent être refermées et rescellées après ouverture. Le promoteur ne devrales ouvrir en aucun cas. Il ne pourra les remettre, sur leur demande éventuelle, qu'auxautorités publiques compétentes.

Qu'ils soient détenus par les investigateurs, les archives médicales de leursétablissements ou les promoteurs, les consentements écrits devront être conservés, dansdes conditions assurant leur sécurité, au moins pendant la durée minimale prévue par lesBonnes Pratiques Cliniques, soit actuellement dix ans après la fin de la recherche.Quand, une fois passée cette durée minimale, leurs détenteurs décideront de s'en séparer,ils devront les détruire.

2. - Le traitement des données individuelles.

Pendant la recherche ou à l'issue de celle-ci, le promoteur reçoit, pour les traiter, lesdonnées recueillies sur les personnes que s'y prêtent : cahiers d'observation,radiographies, bulletins d'analyses, etc. Ces données, transmises par les investigateursou tous autres intervenants spécialisés, ne doivent en aucun cas faire apparaître en clairles noms des personnes concernées, ni leur adresse.

3. - Le contrôle des données de base par le promoteur ou en son nom.

Dans le cadre du contrôle de qualité ou de l'assurance de qualité d'une recherche, lepromoteur peut être amené à faire vérifier si les données recueillies sont conformes auxdonnées de base contenues dans des documents-sources et si les consentements ont bienété recueillis. Ces vérifications, prévues dans le cadre des Bonne Pratiques Cliniques,impliquent, en fait, la consultation directe du dossier médical des participants et de leurconsentement. Elles doivent donc elles aussi obéir à des règles très strictes en matière deconfidentialité.

Les personnes qui en sont chargées (moniteurs, assistants de recherche clinique,professionnels de l'audit) doivent avoir été individuellement mandatées à cet effet par lemédecin, nommément désigné, responsable des recherches ou de l'assurance de qualitéchez le promoteur. Le nom de ce médecin sera communiqué à l'investigateur. Lespersonnes ainsi mandatées étant appelées à collaborer aux essais sont bien entenduastreintes au secret professionnel, au même titre que les investigateurs eux-mêmes(article R. 5120). Elles pourront donc avoir accès à tous les documents-sourcespertinents au regard du protocole (y compris les consentements écrits), à l'exclusiond'éventuelles notes personnelles du médecin.

Enfin, les personnes se prêtant à la recherche doivent avoir expressément consenti àune telle consultation. Les exemples de formulaires de consentement donnés en annexes2 à 4 comportent une rubrique à cet effet (Situées à la suite du Chapitre XVI).

43

CHAPITRE XVI

L'ENTREE EN VIGUEUR DES TEXTES

Conformément au droit commun, la loi et ses décrets d'application entrent en vigueurdès leur publication, sauf leurs dispositions qui demandent des mesures d'applicationparticulières.

Ces dispositions dont l'application sera légèrement différée sont les suivantes :

a) L'obligation de recueillir l'avis d'un comité consultatif de protection despersonnes

Cette obligation s'appliquera pleinement, dans chaque région, dès que tous lescomités dont la mise en place a été engagée seront agréés. Lorsque certains de cescomités seulement auront reçu leur agrément, il serait souhaitable que leur soit soumis,et qu'ils puissent examiner, tout projet de recherche relevant de leur région.

Lorsque cela n'apparaîtra pas possible, compte tenu du nombre des projets en cause,les investigateurs s'efforceront de recueillir l'avis d'un "comité d'éthique" préexistant,comme beaucoup avaient pris l'habitude de le faire dès avant la loi du 20 décembre1988.

En effet, bien que leur avis n'ait pas de portée juridique, ces comités, par laconséquence et le dévouement de leurs membres, ont joué un rôle très bénéfique pour laqualité de la recherche clinique et la protection des personnes durant ces dernièresannées.

b) L'autorisation de certains lieux de recherches sans bénéfice individuel direct.

Les lieux de recherches sans bénéfice individuel direct existant à la date depublication du décret du 27 septembre 1990 n'auront pas à être immédiatement enpossession de l'autorisation prévue : ils pourront poursuivre leur activité jusqu'à ce quele ministre se soit prononcé sur leur dossier de demande, à condition que ce dossier aitété soumis au préfet de région dans les trois premiers mois suivant ladite publication,soit avant le 30 décembre 1990 (article 7 de ce décret).

En revanche, aucun lieu nouveau ne peut désormais ouvrir sans avoir étépréalablement autorisé.

c) Le fonctionnement du fichier national des personnes qui se prêtent à desrecherches biomédicales sans bénéfice individuel direct.

Les investigateurs de recherches pourront alimenter, consulter et mettre à jour lefichier lorsque les codes d'accès confidentiels auront été attribués aux titulairesd'autorisation de lieux de recherches sans bénéfice individuel direct. Un communiquéofficiel annoncera la date à laquelle ces titulaires pourront demander leur code d'accès.

44

Toutes informations complémentaires concernant la mise en oeuvre de la loi et de sestextes d'application peuvent être demandées à l'adresse suivante :

Ministère des Affaires Sociales et de l'Intégration Direction de la Pharmacie et du Médicament Bureau des affaires juridiques (PH .1 ) - tél .(1 ) 40.56 .47 .17

ouBureau des méthodes d'évaluation (PH .8 ) - tél .(1 ) 40.56 .46 .981, place de Fontenoy 75350 PARIS 07 SP

Télécopie n° (1) 40.56.53.55[3966]

45

ANNEXE 1

LES PHASES D'ESSAIDES MEDICAMENTS CHEZ L'HOMME

Les essais cliniques de médicaments poursuivent trois objectifs essentiels : établir ouvérifier, selon les cas, certaines données pharmacodynamiques (dont le mécanismed'action du médicament), thérapeutiques (efficacité et effets indésirables) etpharmacocinétiques (modalités de l'absorption, de la distribution, du métabolisme etde l'excrétion des substances actives).

La recherche peut soit être axée sur l'étude du médicament, soit avoir une viséefondamentale (recherche physiopathologique). Dans ce dernier cas, le médicamentest utilisé comme agent réactif.

On distingue généralement quatre phases (1-2-3-4) dont certaines peuvent sesubdiviser ou se chevaucher.

PHASES PRELIMINAIRES

PHASE 1

La phase 1 a pour objectif d'évaluer la tolérance en fonction de la dose et de réaliserles première études de pharmacocinétique.

PHASE 2 A (PHASE 2 PRECOCE)

La phase 2 A (phase 2 précoce) permet d'étudier, chez l'homme, la (les) propriété(s)pharmacodynamiques(s) dont celles déjà mises en évidence chez l'animal. Elle a pourbut également de parfaire la connaissance de la pharmacocinétique.

* Ces essais de phases préliminaires incluent un petit nombre de sujets volontaires, leplus souvent sains. L'exposition au médicament (ou à la substance) est courte, lesfemmes en âge de procréer et les enfants sont exclus.

ESSAIS THERAPEUTIQUES PILOTES

PHASE 2 B (phase 2 tardive)

Les objectifs poursuivis sont multiples :

- mise en évidence de l'efficacité thérapeutique,

- détermination de la posologie,

- étude des relations effets/concentration circulantes,

- mise en évidence des facteurs pouvant modifier la cinétique (affectionsconcomitantes, terrains spécifiques),

46

- mise en évidence d'effets indésirables à court terme.

* Les essais de phase 2 B incluent un nombre limité de malades, souffrant del'affection visée. Le groupe doit être le plus homogène possible. La durée d'expositionau médicament est habituellement courte ou peu prolongée. Les femmes en âge deprocréer et les enfants ne sont inclus que dans les cas où leur participation estindispensable à la réalisation de l'essai, et dans le cadre de leur traitement.

ESSAIS THERAPEUTIQUES

PHASE 3

Les objectifs poursuivis sont :

- la confirmation et l'extension des résultats relatifs à l'efficacité et à la sécuritéd'emploi,

- l'évaluation du bilan efficacité/sécurité à moyen et éventuellement long terme,

- l'étude des effets indésirables les plus fréquents,

- l'observation des autres caractéristiques propres au médicament (par exemple,les interactions médicamenteuses ayant une importance clinique, les facteurs, tel l'âge,pouvant modifier les résultats...).

* Les essais de phase 3 nécessitent un nombre plus important de malades. Lapopulation retenue est moins homogène que pour les phases précédentes. La durée del'exposition est parfois longue.

APRES AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE,DANS LES INDICATIONS PREVUES PAR CELLE-CI

PHASE 4

Ces essais, réalisés dans les conditions habituelles d'emploi, visent à :

- affiner la connaissance du produit,

- mettre en évidence les effets indésirables rares,

- affiner la connaissance de la fréquence des effets indésirables,

- évaluer la stratégie du traitement,

- adapter la posologie pour des cas particuliers non pris en compte lors des étudesprécédentes.

47

* Les essais de phase 3 nécessitent un nombre plus important de patients. Lapopulation retenue est peu homogène.

N.B : Les essais que évaluent de nouvelles indications, de nouveaux dosages, denouveaux modes d'administration, de nouvelles associations... doivent être considérésnon pas comme des essais de phase 4 mais comme des essais de nouveauxmédicaments.

48

ANNEXE 2

EXEMPLE DE FORMULAIRE DE CONSENTEMENTPOUR UNE RECHERCHE AVEC BENEFICE INDIVIDUEL DIRECT

CONSENTEMENT DE PARTICIPATION(un exemplaire cosigné doit être remis à la personne qui participe à la recherche)

de M.........................................................................................................(nom, prénom)adresse .................................................................................................................................Titre ou autre identifiant de la recherche..........................................................................................................................................................................................................................Le Dr...........................................................................m'a proposé de participer à unerecherche organisée par .......................................................................................................sur ........................................................................................................................................

Il m'a précisé que je suis libre d'accepter ou de refuser ; cela ne changera pas nosrelations pour mon traitement.

J'ai reçu et j'ai bien compris les informations suivantes :(indiquer notamment : - le but de la recherche, sa durée, la méthode utilisée, les bénéfices, les contrainteset les risques possibles de cette recherche, l'avis du "Comité de protection des personnes" qui a examiné leprojet).

.............................................................................................................................................

.............................................................................................................................................

.............................................................................................................................................

J'ACCEPTE DE PARTICIPER A CETTE RECHERCHEDANS LES CONDITIONS PRECISEES CI-DESSUS.

Mon consentement ne décharge pas les organisateurs de la recherche de leursresponsabilités. Je conserve tous mes droits garantis par la loi.

49

Si je le désire, je serai libre à tout moment d'arrêter ma participation. J'en informeraialors le Dr...........................................................................Il me proposera, si je lesouhaite, un autre traitement.

Les données qui me concernent resteront strictement confidentielles. Je n'autorise leurconsultation que par :

- des personnes qui collaborent à la recherche, désignée par l'organisateur leDr..................................................(indiquer le nom du médecin responsable de la recherche ou del'assurance de qualité chez le promoteur ou pour son compte) ;

- et, éventuellement, un représentant des Autorités de Santé.

- Je pourrai à tout moment demander toute information complémentaireau Dr.................................................(n° de téléphone)........................................................

Fait à ..............................., le....................

Signature de l'investigateur Signature précédée de la mentionou du médecin qui le représente "Lu et approuvé"(toutes les pages doivent être paraphées). (toutes les pages doivent être paraphées).

50

ANNEXE 3

EXEMPLE DE FORMULAIRE DE CONSENTEMENTPOUR UNE RECHERCHE AVEC BENEFICE INDIVIDUEL DIRECT

CONSENTEMENT DE PARTICIPATION(un exemplaire cosigné doit être remis à la personne qui participe à la recherche)

de M.........................................................................................................(nom, prénom)adresse .................................................................................................................................Titre ou autre identifiant de la recherche..........................................................................................................................................................................................................................Le Dr...........................................................................m'a proposé de participer à unerecherche organisée par .......................................................................................................sur ........................................................................................................................................

Il m'a précisé que je suis libre d'accepter ou de refuser ;

J'ai reçu et j'ai bien compris les informations suivantes :(indiquer notamment : - le but de la recherche, sa durée, la méthode utilisée, les contraintes et les risquespossibles de cette recherche, la période d'exclusion, l'avis du "Comité de protection des personnes" qui aexaminé le projet, le montant de l'indemnité [art. L.209-15, 1er alinéa], l'existence d'un fichier national desvolontaires, la possibilité pour le volontaire de vérifier l'exactitude des données qu'il contient et leurdestruction ultérieure).

.............................................................................................................................................

.............................................................................................................................................

.............................................................................................................................................

J'ai reçu les résultats de l'examen médical préalable, qui m'ont été communiqués parl'intermédiaire du médecin de mon choix.(le Dr.......................................)....................................................................................................................................

J'ACCEPTE DE PARTICIPER A CETTE RECHERCHEDANS LES CONDITIONS PRECISEES CI-DESSUS.

Mon consentement ne décharge pas les organisateurs de la recherche de leursresponsabilités. Je conserve tous mes droits garantis par la loi.

51

Si je le désire, je serai libre à tout moment d'arrêter ma participation. J'en informeraialors le Dr...........................................................................

Les données qui me concernent resteront strictement confidentielles. Je n'autorise leurconsultation que par :

- des personnes qui collaborent à la recherche, désignée par l'organisateur leDr..................................................(indiquer le nom du médecin responsable de la recherche ou del'assurance de qualité chez le promoteur ou pour son compte) ;

- et, éventuellement, un représentant des Autorités de Santé.

- Je pourrai à tout moment demander toute information complémentaireau Dr.................................................(n° de téléphone)........................................................

Fait à ..............................., le....................

Signature de l'investigateur Signature précédée de la mentionou du médecin qui le représente "Lu et approuvé"(toutes les pages doivent être paraphées). (toutes les pages doivent être paraphées).

52

ANNEXE 4

EXEMPLE DE FORMULAIRE DE CONSENTEMENTPOUR PARTICIPATION D'UN MINEUR

(AVEC DEUX TITULAIRESDE L'EXERCICE DE L'AUTORITE PARENTALE)

CONSENTEMENT DE PARTICIPATION(un exemplaire cosigné doit être remis à la personne qui participe à la recherche)

de M........................................et M.......................................................(noms, prénoms)adresse .................................................................................................................................Titre ou autre identifiant de la recherche..........................................................................................................................................................................................................................Le Dr.............................nous a proposé que (nom et prénom du mineur).........................................participe à une recherche organisée par ...............................................................................sur .....................................................................................................................................................................................................................................................................................

Il m'a précisé que je suis libre d'accepter ou de refuser ; cela ne changera pas nosrelations pour le traitement de notre enfant.Nous avons reçu et avons bien compris les informations suivantes :(indiquer notamment : - le but de la recherche, sa durée, la méthode utilisée, les bénéfices, les contrainteset les risques possibles de cette recherche, la période d'exclusion, l'avis du "Comité de protection despersonnes" qui a examiné le projet).

.............................................................................................................................................

.............................................................................................................................................

.............................................................................................................................................

AVEC SON CONSENTEMENT (cette mention s'appliquelorsque le mineur est apte à exprimer sa volonté), NOUS ACCEPTONSQUE NOTRE ENFANT PARTICIPE A CETTE RECHERCHE

DANS LES CONDITIONS PRECISEES CI-DESSUS

Notre consentement ne décharge pas les organisateurs de la recherche de leursresponsabilités. Nous conservons tous nos droits garantis par la loi.

53

Si nous le désirions, nous serions libres à tout moment d'arrêter cette participation. Nousen informerons alors le Dr...........................................................................Il nous proposera, si nous le souhaitons, un autre traitement.

Les données qui concernent notre enfant resteront strictement confidentielles. Nousn'autorisons leur consultation que par :

- des personnes qui collaborent à la recherche, désignée par l'organisateur leDr..................................................(indiquer le nom du médecin responsable de la recherche ou del'assurance de qualité chez le promoteur ou pour son compte) ;

- et, éventuellement, un représentant des Autorités de Santé.

- Nous pourrons à tout moment demander toute information complémentaireau Dr.................................................(n° de téléphone)........................................................

Fait à ..............................., le....................

Signature de l'investigateur Signature des titulaires de l'exercice del'autorité parentale précédées de la mention

ou du médecin qui le représente "Lu et approuvé"(toutes les pages doivent être paraphées). (toutes les pages doivent être paraphées).

54

ANNEXE 5

STATUTS TYPES PROVISOIRES(Circulaire n° DPHM/01/08/91/9 du 24 janvier 1991).

DES COMITES CONSULTATIFS DE PROTECTIONDES PERSONNES DANS LA RECHERCHE BIOMEDICALE

I. - GENERALITES

Article 1er

Les présents statuts régissent le comité consultatif de protection des personnes dans larecherche biomédicale ayant pour nom : Comité consultatif de protection des personnesdans la recherche biomédicale de......

Article 2

Ce comité a pour but de donner un avis sur les projets de recherches soumis auxdispositions législatives et réglementaires du Livre II bis du code de la santé publique etprésentés par des investigateurs exerçant leur activité dans la région de .....

Article 3

L'adresse du comité est fixée à..................................Elle pourra être transférée par décision du Préfet de région sur proposition, ou aprèsavis, de l'assemblée générale prévue à l'article 6.

Article 4

Le comité comprend 12 membres titulaires et 12 membres suppléants nommés par lePréfet de région.

Il est constitué et fonctionne conformément aux dispositions des articles R. 2001 àR. 2020 du code de la santé publique.

II. LE PRESIDENT

Article 5

Le président du comité représente celui-ci dans tous les actes de la vie civile. Ilordonnance les dépenses. Il peut donner délégation dans des conditions qui sont fixéespar le règlement intérieur.

En cas de représentation en justice, le président ne peut être remplacé que par unmandataire agissant en vertu d'une procuration spéciale.

55

III. L'ASSEMBLEE GENERALE ET LE BUREAU

Article 6

L'assemblée générale du comité connaît et décide des principales questionsintéressant la vie de celui-ci. Elle est formée de tous les membres titulaires etsuppléants. Elle se réunit au moins une fois tous les six mois sur convocation duprésident ou sur la demande du quart de ses membres.

Article 7

L'assemblée générale élit parmi ses membres, au scrutin secret, un bureau chargéd'administrer le comité. Ce bureau comprend, outre le président et le vice-président ducomité, un secrétaire et un trésorier.

Sauf décision contraire de l'assemblée générale, les membres du bureau exercent leurfonctions jusqu'au terme de leur mandat de membre du comité.

Article 8

Le trésorier encaisse les recettes et règle les dépenses du comité. Il tient les comptesdu comité conformément aux règles du plan comptable général. Il établit le compte derésultat et le bilan au 31 décembre de l'année écoulée conformément aux modèlesfigurant aux annexes 1 et 2 des présents statuts.

Article 9

L'assemblée générale est convoquée par le secrétaire quinze jours au moins avant ladate fixée. L'ordre du jour est indiqué sur les convocations.

Article 10

Une fois par an, le président présente à l'assemblée générale un rapport sur l'activitédu comité. Lors de la même réunion, le trésorier soumet à l'approbation de l'assembléeles comptes de l'année civile écoulée.

Article 11

A l'exception de l'élection du président et du vice-président, dont les règles sontprévues à l'article R. 2008 du code de la santé publique, les décisions de l'assembléegénérale sont prises à la majorité simple des membres présents ou représentés ; en cas devote avec partage égal des voix, la voix du président est prépondérante.

Un membre présent ne peut représenter plus d'un membre absent.

Les décisions de l'assemblée générale ne sont valables que si la moitié au moins desmembres sont présents.

56

IV. -LES RESSOURCES DU COMITE

Article 12

Les ressources du comité sont constituées par une contribution annuelle fixée etversée par le ministère chargé sur demande du comité.

Le comité ne peut recevoir aucun versement ou avantage direct ou indirect de la partdes promoteurs ou investigateurs de recherches. Cette disposition ne fait pas obstacle àla passation éventuelle d'une convention avec un établissement de soins, de formationou de recherche, en application de l'article R. 2002 du code précité.

V. - L'EXAMEN DES PROJETS DE RECHERCHE

Article 13

Le comité se réunit aussi souvent que nécessaire pour pouvoir se prononcer dans lesdélais prévus à l'article R. 2018 sur les dossiers que lui sont soumis.

Article 14

Le secrétariat de chaque séance est assuré par un membre titulaire ou suppléant oupar le personnel du comité.

Sans préjudice de l'audition éventuelle d'investigateurs, de promoteurs ou d'experts,seuls peuvent être présents les membres titulaires, les membres suppléants remplaçantdes membres titulaires, les rapporteurs pour l'examen des dossiers qu'ils rapportent et lapersonne assurant le secrétariat de la séance.

Article 15

Le président du comité ou, à défaut, le président de séance veille à l'application du 7èalinéa de l'article L. 209-11 du code de la santé publique.

Si un membre appelé à siéger lors d'une séance a, soit avec l'investigateur, soit avecle promoteur d'une recherche qui y sera examinée, une relation susceptible de porteratteinte à son indépendance, il doit le faire connaître au président du comité en tempsutile avant ladite séance.

Article 16

Les séances sont présidées par le président du comité ou, à défaut, par le vice-président. En cas d'absence du président et du vice-président, les membres présentsdésignent parmi eux un président de séance.

Article 17

57

Un compte rendu résumant les débats est établi à l'issue de chaque séance et conservépar le comité.

Article 18

Pour éclairer son avis sur certains aspects d'un dossier, le comité peut consulter toutepersonne ou organisme qualifié. Cette consultation peut être rémunérée.

Article 19

Les avis et autres délibérations adressés aux investigateurs, et s'il y a lieu au ministrechargé de la santé, comportent notamment les informations suivantes :

- la date de la séance,

- les noms des membres présents,

- une motivation en cas de demande d'informations complémentaires, de demande demodification substantielles ou d'avis défavorable.

VI. - DISPOSITIONS DIVERSES

Article 20

Le Président signale au Préfet de région vacance d'un siège de membre suppléantintervenant au cours des cinq premières années du mandat de ce membre.

Article 21

Les modalités de fonctionnement du comité non prévues par les présents statuts sontprécisées par un règlement intérieur, adopté par l'assemblée générale et annexé auxprésents statuts.

Article 22

En cas de retrait de l'agrément du comité, son actif net serait dévolu à l'Etat ou à unou plusieurs autres comités de protection des personnes dans la recherche biomédicale,par décision du ministre chargé de la santé.

58

COMITE CONSULTATIF DE PROTECTION PROJET DE COMPTE FINANCIERDES PERSONNES DANS LA RECHERCHE COMPTES DE RESULTATBIOMEDICALE DE........................................ POUR L'ANNEE 199

CHARGES PRODUITSACHATS- Achats de matériels et mobilier- Achats de fournitures

CONTRIBUTION DE L'ETAT

SERVICES EXTERIEURES AUTRES PRODUITS- locations- charges locatives- entretien et réparations- primes d'assurance

DEFICIT DE GESTION

AUTRES SERVICES EXTERIEURS- indemnités versées aux rapporteurs- remboursements de frais individuels- honoraires versés à des experts- frais postaux et frais de communication- contrepartie financière versée à un établissement d'accueil- autresIMPOTS ET TAXESCHARGES DE PERSONNELRémunération du personnelCharges de sécurité socialeCHARGES EXCEPTIONNELLESDOTATIONS AUX AMORTISSEMENTSET AUX PROVISIONS...................................................EXCEDENTS DE GESTION

TOTAL TOTAL

59

COMITE CONSULTATIF DE PROTECTIONDES PERSONNES DANS LA RECHERCHEBIOMEDICALE DE........................................ BILAN AU 31 DECEMBRE 199

ACTIF PASSIF

DESIGNATION DESPOSTES

Valeur brute(col.1)

Amortissementprovisions (col. 2)

Valeur nette à la fin del'exercice

(col.1 - col 2)

DESIGNATION DESPOSTES

Valeur à fin del'exercice

Immobilisationscorporelles

DETTES- Fournisseurs d'immobilisations

Disponibilités - Fournisseurs divers (c)

- Dettes fiscales et sociales

RESULTAT DEL'EXERCICE (a)

RESULTAT DEL'EXERCICE (b)

Report à nouveau

TOTAL DE L'ACTIF TOTAL DU PASSIF

(a) s'il s'agit d'un déficit de gestion(b) s'il s'agit d'un excédent de gestion(c) sommes restant dûes au titre de rapports, consultations d'experts, remboursements de frais, achats divers.

60

ANNEXE 6

COMITE CONSULTATIFDE PROTECTION DES PERSONNES

DANS LA RECHERCHE BIOMEDICALEDE........................................................

RAPPORT D'ACTIVITE DE L'ANNEE....

(article R. 2020 du code de la santé publique)

à adresser au Préfet de Régionet au Ministre chargé de la Santé

-Direction de la Pharmacie et du Médicament - Bureau PH. 8 -1, place de Fontenoy - 75350 PARIS 07 SP

I. - NOMBRE DE SEANCES TENUES DANS L'ANNEE :

II. - DONNEES GENERALES

nombre d'avis nombre totalnombre de

dossiersexaminés

favorables défavorablesde personnes

devant se prêteraux recherches

Recherchesavec bénéficeindividueldirectRecherches sansbénéficeindividuel directTotal

61

III. - DELAIS DE REPONSE

avis rendus hors délaisnombre d'avis

rendus dans lesdélais

nombredurée

moyenne duretard (en

jours)Dossiers ayant pas nécessitéd'informations complémentaires ou demodifications substantielles (délai deréponse réglementaire : 5 semaines)Dossiers ayant nécessité desinformations complémentaires ou desmodifications substantielles (délai deréponse réglementaire : 5 semaines +30 jours)

IV. DETAIL PAR TYPE DE RECHERCHES

Types de recherches nombre dedossiers

examinés

nombred'avis

favorables

nombre total depersonnes devant

se prêter auxrecherches

1. Médicaments2. Produits cosmétiques3. Produits à visée nutritionnelle4. Gros équipement médical5. Autre matériel médical(sauf prothèses internes)6. Prothèses internes7. Actes chirurgicaux ouinterventionnelles non compris dansles rubriques précédentes8. Investigations à viséediagnostique non comprises dans lesrubriques précédentes9. Recherches de physiologiehumaine10. Thérapeutiques psychologiquesou comportementales11. Autres recherches

62

V. - PROMOTEURS

Nature des promoteurs Nombre de dossiers

Personnes physiques

Promoteurs industriels

Etablissements de soins

Etablissements de recherche

Sociétés de services

Autres (associations, etc.)

VI. COMMENTAIRES ET OBSERVATIONS

(ajouter des pages au besoin).

A.....................................

le.....................................

Signé : le Président du Comité

63

ANNEXE 7

A le

Comité................................................................................................................

Réf. du présent avis ou délibération :Projet de recherche enregistrésous le n° : 91/..

Le comité a été saisi le ...............................................................................................par M....................................................................................................................................

d'une demande d'avis pour un projet de recherche intitulé :.......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................(préciser s'il y a lieu le n° de protocole)

dont le promoteur est :

.............................................................................................................................................

Le comité a examiné les informations relatives à ce projet lors de sa séance du ................

Ont participé à la délibération : (identité et qualités des membres) ................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Le comité (éventuellement : après avoir entendu [ou : fait entendre]M..................................(investigateur, promoteur)......................................................................................................................................................................................................................................a adopté la délibération suivante (-avis favorable/-demande motivée d'informationscomplémentaires/-demande motivée de modifications substantielles/-avis défavorable (à motiver)):

Signé : le Président de séance

64

ANNEXE 8

A le

Comité................................................................................................................

Réf. du présent avis :Projet de recherche enregistrésous le n° : 91/..

Le comité a reçu le.............................................................................la réponse deM.................................................à sa délibération n°..........................................................Le comité a examiné cette réponse lors de sa séance .........................................................du .........................................................................................................................................

Ont participé à la délibération : (identité et qualités des membres) ...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

Le comité (éventuellement : après avoir entendu [ou : fait entendre]M..................................(investigateur, promoteur)). ...................................................................................................................................................................................................................................a adopté l'avis suivant (-avis favorable/-avis défavorable (à motiver)):

Signé : le Président de séance

65

ANNEXE 9

ARRETE du 4 février 1991

Fixant la liste des produits et appareils soumis à homologation

LE MINISTRE DELEGUE A LA SANTE,

VU les articles L 665-1 et R 5274 du Code de la Santé Publique,

VU l'avis de la Commission Nationale d'Homologation,

ARRETE

ARTICLE 1 :

- La liste des produits et appareils prévue à l'article R. 5274 du Code de la Santé

Publique est fixée comme suit :

- activimètres de médecine nucléaires,

- passeurs d'échantillons radioactifs bêta et gamma (compteurs multipuits inclus),

- appareils d'échographie,

- groupes radiogènes.

! générateur de rayons! ensembles tubes et gaines radiogènes! blocs radiogènes

- vélocimètres Doppler,

- appareils d'électrochirurgie à haute et très haute fréquence, à l'exception des appareils

destinés exclusivement à l'épilation électrique,

- appareils de chirurgie par ultrasons, à l'exception des phakoémulsificateurs,

- appareils de destruction des lithiases,

- lasers utilisés in vivo,

- appareils de photothérapie par ultra-violets,

- appareils électroniques de correction auditive non implantables,

- aides auditives actives implantables, à l'exclusion des appareils de stimulation

électrique,

- injecteurs implantables pour administration de médicaments, à l'exclusion des

chambres à cathéters implantables,

66

- injecteurs actifs pour administration ambulatoire de médicaments,

- moniteurs, distributeurs, générateurs de dialyse péritonéale

- générateurs, distributeurs individuels ou multipostes d'hémodialyse (y compris leurs

modules),

- moniteurs d'hémofiltration,

- hémodialyseurs, hémofiltres, hémodiafiltres,

- moniteurs pour plasmafiltration,

- plasmafiltres,

- séparateurs de cellules et de plasma par centrifugation (moniteur et nécessaire à usage

unique),

- prothèses totales de hanche,

- stimulateurs cardiaques implantables,

- stimulateurs cardiaques externes,

- pompes à sang pour circulation extracorporelle,

- réchauffeurs de sang et de plasma utilisés en ligne,

- blocs thermiques pour CEC,

- défibrillateurs non implantables,

- générateurs d'aérosols médicamenteux autonomes et non autonomes,

- générateurs de vapeur chauffants,

- incubateurs ouverts et incubateurs fermés, y compris tables de réanimation néonatale,

- matelas chauffants à circulation d'eau utilisés en anesthésie-réanimation,

- moniteurs de curarisation,

- moniteurs de pression, de débit ou de volume respiratoires,

- moniteurs-analyseurs de PO2 et de PCO2 par voir transcutanée,

- moniteurs-analyseurs de gaz médicaux,

- évaporateurs de gaz anésthésiques,

- mélangeurs de gaz,

- aspirateurs médico-chirurgicaux autonomes,

- concentrateurs d'oxygène,

- réserves d'oxygène liquide,

- insufflateurs manuels,

67

- appareils de ventilation par voie interne ou externe, appareils de VS PEP, y compris

leurs systèmes d'asservissement,

- matériels actifs pour l'injection et la perfusion, y compris leurs systèmes

d'asservissement, de contrôle et de régulation de débit,

- réchauffeurs de perfusion,

- appareils de mesure des potentiels évoqués,

- baies de cathétérisme pour explorations fonctionnelles cardiovasculaires,

- détecteurs et moniteurs d'apnées,

- électrocardiographes de diagnostic,

- moniteurs de surveillance cardiorespiratoire utilisés à domicile,

- cardiotocographes,

- moniteurs de surveillance de l'ECG et autres paramètres associés,

- postes centraux de surveillance des paramètres physiologiques,

- systèmes d'enregistrement, de lecture et d'analyse de l'ECG en ambulatoire.

ARTICLE 2 :

Dès lors qu'un appareil incorpore une fonction assurée par un des matériels visés àl'article 1er, il est soumis à homologation.

ARTICLE 3 :

Le présent arrêté sera publié au Journal Officiel de la République Française.

Fait à Paris, le 4 février 1991

Pour le Ministre et par délégation :Le Directeur des Hôpitaux,

Gérard VINCENT

68

ANNEXE 10

REPUBLIQUE FRANCAISE CERFAMINISTERE CHARGE n° 65-0038

DE LA SANTE Formulaire obligatoire

RECHERCHE BIOMEDICALE

DECLARATION D'INTENTION(pour chaque rubrique non remplie, préciser : néant)

POUR L'ESSAI D'UN MEDICAMENTOU D'UN PRODUIT ASSIMILE

(produit assimilé : produit définià l'article L.658-11 ou produit ou objet contraceptif)

(Article L. 209-12, 4ème alinéaet articles R. 2032, R. 2033, R. 2036, R. 2037 du code de la santé publique)

Date de déclaration : ___ / ___ / ___1. Promoteur (nom oudénomination et adresse) :

Enregistrement par l'Administration

numéro

date : ___ / ___ / ___

cachet2. Titre de l'essai :

3. Objectif :

4. Recherche avec bénéfice individuel direct : oui non

5. Phase d'expérimentation clinique (I, IIa, IIb, III, IV) :

6. Essai :contrôlé multicentrique internationalrandomisé simple insu double insucroisé groupes parallèles ouvert

autre, à préciser :

7. Date prévue pour le début de la recherche : ___ /___ / ___

8. durée prévue :

69

MEDICAMENT OU PRODUIT ETUDIE

(si l'essai porte sur plusieurs médicaments ou produits,utiliser une page pour chacun d'entre eux).

9. Dénomination spéciale :

10. Nom de code :

11. Dénomination scientifique et D.C.I. du(des) principes(s) actif(s) :

12. Forme pharmaceutique (Pharmacopée) :

13. Composition qualitative et quantitative (en utilisant les dénominations communesinternationales ou à défaut européennes ou françaises) :

14. Principe actif nouveau : oui non

15. Classes (classification D.Ph.M. - base de données LIBRA) :15/1 clinique :15/2 pharmacologique :15/3 chimique :

16. Posologie :

17. Fabricant(s) [nom(s) ou dénomination(s) et lieu(x) de fabrication] :

18. importateur (nom ou dénomination et adresse) :

19. A.M.M. : - FRANCE oui non refussuspension retrait

- ETRANGER (citer les principaux pays) :

MEDICAMENT OU PRODUIT DE REFERENCE

70

20. Dénomination spéciale :

21. Dénomination scientifique et D.C.I. du(des) principes(s) actif(s) :

22. Forme pharmaceutique (Pharmacopée) :

23. Composition qualitative et quantitative en principes actifs (en utilisant lesdénominations communes internationales ou à défaut européennes ou françaises) :

24. Posologie :

25. Fabricant(s) [nom(s) ou dénomination(s) et lieu(x) de fabrication] :

26. Importateur (nom ou dénomination et adresse) :

PLACEBO

27. Forme pharmaceutique (Pharmacopée) :

28. Fabricant(s) [nom(s) ou dénomination(s) et lieu(x) de fabrication] :

29. Importateur (nom ou dénomination et adresse) :

INVESTIGATEURS

71

(S'il y a plusieurs investigateurs,indiquer en premier l'investigateur coordonnateur.Si nécessaire, éditer des pages supplémentaires)

30. Nom, Prénom 31. Qualité 32. Lieu de réalisation. Si recherchesans bénéfice individuel direct, référence del'autorisation du lieu

72

PERSONNES SE PRETANT A LA RECHERCHE

33. Nombre prévu de personnes :

34. Indication thérapeutique :

35. Principaux critères d'inclusion :

36. Durée du traitement ou de la participation par personne :

COMITE CONSULTATIF DE PROTECTION DES PERSONNES(joindre avis et autres délibérations éventuelles en un exemplaire)

37. Comité (nom et adresse)

38. Avis favorable 39. Date de l'avis : ___ / ___ / ___

Avis défavorable

ASSURANCE40. Entreprise d'assurance (nom ou dénomination) :

41. Numéro du contrat souscrit :

Adresser 3 exemplaires de la présente déclaration (accompagnés d'une enveloppe format23 x 32 portant nom et adresse du promoteur) par envoi recommandé avec demanded'avis de réception au :

MINISTERE CHARGE DE LA SANTE Direction de Pharmacie et du Médicament (DPhM)

Bureau PH.81, Place de Fontenoy75350 PARIS 07 SP

Après enregistrement par la DPhM,un exemplaire sera renvoyé au promoteur.

[Signature du promoteur ou de sonreprésentant (nom et qualité)]

73

A PROPOSDE LA DECLARATION D'INTENTIONPOUR L'ESSAI D'UN MEDICAMENT

(CERFA n° 65-0038)

Toutes les informations prévues par les articles R. 2032 et 2033 seront portées sur ceformulaire. Il n'y a pas lieu d'y joindre d'autres documents à l'exception de l'avis ducomité de Protection.

Toutes les rubriques devront être mentionnées ainsi que leur numéro d'ordre. Lesespaces consacrés à chaque rubrique seront adaptés à la longueur des informations quidoivent y figurer, chaque cas étant particulier.

Rubrique n° 5 - Phase d'expérimentation clinique

Pour remplir cette rubrique utiliser comme base l'annexe 1 du présent Guide "Lesphases d'essai des médicaments chez l'homme".

Rubrique n° 6 - Essai

Pour les essais contrôlés, il est nécessaire d'indiquer leur déroulement (séquenced'administration du ou des médicaments étudiés, associés, utilisés comme référence oucomme placebo).

Rubrique n° 13 - Composition qualitative et quantitative

La composition du ou des médicaments étudiés doit être communiquéeintégralement.

Rubrique n° 15 - Classes

Les classes clinique, pharmacologique et chimique doivent être données en clair etpas seulement en code.

74

ANNEXE 11

REPUBLIQUE FRANCAISE CERFAMINISTERE CHARGE n° 65-0039

DE LA SANTE Formulaire obligatoire

DECLARATION D'INTENTIONPOUR L'ESSAI D'UN MEDICAMENT

OU D'UN PRODUIT ASSIMILE(produit assimilé : produit défini

à l'article L.658-11 ou produit ou objet contraceptif)

(Article R. 37 du code de la santé publique)

Date de déclaration : ___ / ___ / ___

1. Promoteur (nom oudénomination et adresse) :

A remplir par l'Administration

date : ___ / ___ / ___

cachet2. Titre de l'essai :

Numéro d'enregistrementde la déclaration d'intention :(attribué par l'Administration)

Déclaration complémentaire n° (1, 2, 3...) :

Numéros des rubriques modifiées :(éditer les pages de la déclaration comportant des modification)Adresser 3 exemplaires de la présente déclaration (accompagnés d'une enveloppe format23 x 32 portant nom et adresse du promoteur) par envoi recommandé avec demanded'avis de réception au :

MINISTERE CHARGE DE LA SANTE Direction de Pharmacie et du Médicament (DPhM)

Bureau PH.81, Place de Fontenoy75350 PARIS 07 SP

Après enregistrement par la DPhM,un exemplaire sera renvoyé au promoteur.

[Signature du promoteur ou de sonreprésentant (nom et qualité)]

ANNEXE 12

75

REPUBLIQUE FRANCAISE CERFAMINISTERE CHARGE n° 65-0040

DE LA SANTE Formulaire obligatoire

RECHERCHE BIOMEDICALE

DECLARATION D'INTENTIONPOUR L'ESSAI D'UN MEDICAMENT

OU D'UN PRODUIT ASSIMILE(produit assimilé : produit défini

à l'article L.658-11 ou produit ou objet contraceptif)

(Article L. 209-12, 6ème alinéa du code de la santé publique)

Date de déclaration : ___ / ___ / ___1. Promoteur (nom ou dénomination et adresse) :

2. Titre de l'essai :

Numéro d'enregistrementde la déclaration d'intention :(attribué par l'Administration)

EFFET OBSERVE (Joindre la déclaration d'effets inattendus ou toxiquescommuniquée par l'investigateur).

CONSEQUENCES EVENTUELLES POUR LA RECHERCHE (mesures prises ouenvisagées)

Formulaire à adresser par envoi recommandé avec demande d'avis de réception au :

MINISTERE CHARGE DE LA SANTE Direction de Pharmacie et du Médicament (DPhM)

Bureau PH.81, Place de Fontenoy75350 PARIS 07 SP

[Signature du promoteur ou de sonreprésentant (nom et qualité)]

ANNEXE 13

76

REPUBLIQUE FRANCAISE CERFAMINISTERE CHARGE n° 65-0040

DE LA SANTE Formulaire obligatoire

DECLARATION D'INTENTION(art. R. 2032, 2034, 2035, 2036 et 2037)POUR TOUTE RECHERCHE

AUTRE QUE CELLE PORTANTSUR DES MEDICAMENTS

(sont assimilés aux médicaments les produits définisà l'art. L. 658-11 et les produits et objets contraceptifs)

ET DES PRODUITS OU APPAREILSSOUMIS A HOMOLOGATION

(homologation : art. L. 665-1)

PROTECTION DES PERSONNES QUE SE PRETENTA DES RECHERCHES BIOMEDICALES

(loi n° 88-1138 du 20 décembre 1988 modifiée)

Adresser de la présente déclaration en 3 exemplaires accompagnée :

- du dossier des pièces jointes en 1 seul exemplaire- d'une enveloppe format 23 x 32 portant nom et adresse du promoteur par envoirecommandé avec demande d'avis de réception au :

MINISTERE CHARGE DE LA SANTE Direction de Pharmacie et du Médicament (DPhM)

Bureau PH.81, Place de Fontenoy75350 PARIS 07 SP

Après enregistrement par la Direction Générale de la Santé,un exemplaire sera renvoyé au promoteur.

RESERVE A L'ADMINISTRATION

numéro d'enregistrement à la Direction Générale de la Santé :

numéro : D G S cachet :

date :

1. Date de déclaration :

77

PROMOTEUR DE LA RECHERCHE

Promoteur

2. Nom ou dénomination :

3. Adresse :

4. Téléphone :

Assurance du promoteur

5. Entreprise d'assurance (nom ou dénomination) :

6. Numéro du contrat souscrit :

FABRICANT ET IMPORTATEUR

(à remplir exclusivement pour tout matérielou produit expérimenté ou essayé)

Fabricant

7. Nom ou dénomination :

8. Adresse :

Importateur (si matériel ou produit étranger)

9. Nom ou dénomination :

10. Adresse :

INVESTIGATEURS

(S'il y a plusieurs investigateurs,indiquer en premier l'investigateur coordonnateur.

78

Si nécessaire, éditer des pages supplémentaires)

11. Nom, Prénom 12. Qualité 13. Lieu de réalisation. Si recherchesans bénéfice individuel direct, référence del'autorisation du lieu.

CATEGORIES DE RECHERCHE

(cocher la case concernée)

79

14. Produits dérivés du sang

15. Produits à visée nutritionnelle

16. Gros équipement médical

17. Autre matériel médical (sauf prothèses internes)

18. Prothèses internes

19. Actes chirurgicaux ou interventionnels non compris dans les rubriquesprécédentes

20. Investigations à visée diagnostique non comprises dans les rubriquesprécédentes

21. Recherches de physiologie humaine

22. Thérapeutique psychologique ou comportementale

23. Autres recherches

80

DESCRIPTION DE LA RECHERCHE

24. Titre de la recherche

25. Objectif :

26. Indication thérapeutique (s'il y a lieu) :

27. Recherche avec bénéfice individuel direct : oui non

81

MODALITES DE L'ESSAI OU DE L'EXPERIMENTATION

28. Date prévue pour le début de la recherche :

29. Durée prévue :

30. Présence de groupe témoin : oui : non :

31. Tirage au sort des personnes à inclure : oui : non :

32. Principaux critères d'inclusion :

PERSONNES SE PRETANT A LA RECHERCHE

82

33. Nombre prévu de personnes :

Parmi ces personnes, est-il prévu d'inclure :

34. Des mineurs : oui : non :

34. Des femmes enceintes : oui : non :

34. Des majeurs sous tutelle : oui : non :

37. Enumération des risques prévisibles susceptibles de résulter de la recherche :

AVIS DU COMITE CONSULTATIF DE PROTECTION DES PERSONNES

83

38. Nom et adresse du comité :

39. Avis favorable : avis défavorable

40. Date de l'avis

DOSSIER A JOINDRE A LA DECLARATION

(Cocher les cases correspondant aux pièces jointes)

41. Copie de l'avis et des autres délibérations éventuelles ducomité consultatif de protection des personnes............................................

42. Résumé du protocole de la recherche...................................................

43. Document d'information destiné aux personnes qui vont se prêter à larecherche et formulaire utilisé pour le recueil de leur consentement............

44. Synthèse des essais préalables réalisés chez l'animal (s'il y a lieu).........

45. Synthèse des essais préalables qui pourraient avoir été effectués chezl'homme s'il y a lieu...................................................................................

DOSSIER COMPLEMENTAIRE A JOINDREPOUR TOUT MATERIEL OU PRODUIT ESSAYE

84

OU EXPERIMENTE

(Cocher les cases correspondantes aux pièces jointes)

46. Résultats des essais techniques préalables (s'il y a lieu, notammentpropriétés physiques et mécaniques du matériel expérimenté).....................

47. Résultats de tests de biocompatibilité (s'il y a lieu, notammentcytotoxicité, carcinogénicité, mutagénicité)..................................................

48. Description du matériel ou produit expérimenté....................................

49. Informations relative au fonctionnement et à l'utilisation du matériel ouproduit expérimenté...................................................................................

50. Documents attestant la conformité du matériel ou du produit défaut àexpérimenté aux exigences de sécurité et de santé et, selon le cas, auxnormes des Communautés Européennes, aux normes internationales, ou àtoute norme étrangère..............................................................................

51. Copies des autorisations ou homologationséventuellement déjà obtenues à l'étranger..................................................

J'ai l'intention d'entreprendre la recherche décrite et je joins à ma déclaration les piècescochées ci-dessus.

[Signature du promoteur oude son représentant (nom et qualité)]

ANNEXE 14

REPUBLIQUE FRANCAISE CERFAMINISTERE CHARGE n° 65-0043

85

DE LA SANTE Formulaire obligatoire

DECLARATION D'INTENTION COMPLEMENTAIRE(art. R. 2037)

POUR TOUTE RECHERCHEAUTRE QUE CELLE PORTANT

SUR DES MEDICAMENTS(sont assimilés aux médicaments les produits définis

à l'art. L. 658-11 et les produits et objets contraceptifs)ET DES PRODUITS OU APPAREILS

SOUMIS A HOMOLOGATION(homologation : art. L. 665-1)

PROTECTION DES PERSONNES QUE SE PRETENTA DES RECHERCHES BIOMEDICALES

(loi n° 88-1138 du 20 décembre 1988 modifiée)

Adresser 3 exemplaires de la présente déclaration en (accompagnée d'une enveloppeformat 23 x 32 portant nom et adresse du promoteur) par envoi recommandé avecdemande d'avis de réception au :

MINISTERE CHARGE DE LA SANTE Direction de Pharmacie et du Médicament (DPhM)

Bureau PH.81, Place de Fontenoy75350 PARIS 07 SP

Après enregistrement par la Direction Générale de la Santé,un exemplaire sera renvoyé au promoteur.

RESERVE A L'ADMINISTRATION

date :

cachet :

1. Date de déclaration complémentaire :

86

Promoteur

2. Nom ou dénomination :

3. Adresse :

4. Téléphone :

Recherche

Rappel du titre

Rappel du numéro d'enregistre-ment figurant à la page 1 de la D G Sdéclaration d'intention initiale

Déclaration complémentaire (n° 1, 2, 3...) :

Indiquer pour chaque rubrique concernée, son numéro, son libellé et la ou lesmodifications(s) apportée(s)

J'ai l'intention d'effectuer les modifications décrites.

SIGNATURE DU PROMOTEUROU DE SON REPRESENTANT (nom et qualité)

ANNEXE 15

REPUBLIQUE FRANCAISE CERFAMINISTERE CHARGE n° 65-0044

DE LA SANTE Formulaire obligatoire

87

DECLARATION D'UN EFFET GRAVE(art. L.209-12)

SURVENU AU COURS D'UNE RECHERCHEAUTRE QUE CELLE PORTANT

SUR DES MEDICAMENTS(sont assimilés aux médicaments les produits définis

à l'art. L. 658-11 et les produits et objets contraceptifs)ET DES PRODUITS OU APPAREILS

SOUMIS A HOMOLOGATION(homologation : art. L. 665-1)

PROTECTION DES PERSONNES QUE SE PRETENTA DES RECHERCHES BIOMEDICALES

(loi n° 88-1138 du 20 décembre 1988 modifiée)

Formulaire à adressé par envoi recommandé avec demande d'avis de réception au :

MINISTERE CHARGE DE LA SANTE Direction de Pharmacie et du Médicament (DPhM)

Bureau PH.81, Place de Fontenoy75350 PARIS 07 SP

88

Date de déclaration d'effet grave :

Promoteur

2. Nom ou dénomination :

3. Adresse :

4. Téléphone :

Recherche

Rappel du titre

Rappel du numéro d'enregistre-ment figurant à la page 1 de la D G Sdéclaration d'intention initiale

NATURE DE L'EFFET OBSERVE(joindre la déclaration détaillée établie par l'investigateur)

CONSEQUENCES EVENTUELLES POUR LA RECHERCHE :MESURES PRISES OU ENVISAGEES

SIGNATURE DU PROMOTEUROU DE SON REPRESENTANT (nom et qualité)