Psychoses : neurobiologie et pharmacologie - afphb.be · • Délire = trouble de la pensée • Ne convenant pas au sein de la culture ou de la religion • Ex. Vaudou

Psychoses : neurobiologie et pharmacologie

Prof E. ConstantCliniques Universitaires Saint-Luc - UCL

I. APERCU HISTORIQUE

II. SYMPTOMES

III. EVOLUTION DE LA MALADIE

IV. TRAITEMENT

I. APERCU HISTORIQUE

Soins pour psychose

Séjour résidentiel

– “la dépendance apprise”

– Perte des capacités mentales et des capacités d’adaptation

– Thérapeutiques: bains d’eau froide, ergothérapie, “être occupé”

I. APERCU HISTORIQUEII. SYMPTOMES

1. Symptômes positifs

2. Symptômes négatifs

3. Symptômes affectifs

4. Symptômes agressifs

5. Symptômes cognitifs

Schizophrénie: 5 symptômes clés







Symptômes positifs

• Délire et hallucinations sont des symptômes que quelqu’ und’autre n’a pas

• Biochimique: Trop de dopamine au niveau mésolimbiqu e (b)

Délire

• Délire = trouble de la pensée

• Ne convenant pas au sein de la culture ou de la religio n• Ex. Vaudou

• Le patient a rarement une conscience morbide de son dé lire• Distinction importante entre

• Congruent à l’humeur : se sentir coupable de quelque chose• Incongruent à l’humeur : délire de poursuite, délire que ses

pensées sont volées par autrui (vol de la pensée)

Délires fréquemment rencontrés

• Délires somatiques• Pensée que le cerveau est en train de rétrécir

• Délire de pauvreté• Persuasion d’être en faillite

• Délire nihiliste• Délire de ne plus exister

• Délire de dette• Avoir triché à l’école, et la dette pour cela : une guerre

s’est déclarée

Délires fréquemment rencontrés

• Délire de poursuite• Penser qu’il y a un complot contre soi,, qu’on est poursuivi,

que son téléphone est piraté...

• Délire de grandeur• Dons reçus de Dieu, mission divine à accomplir

• Délire d’implication, d’adresse• Message à la TV m’est directement adressé

• Délire bizarre• Lumière qui sort des ongles

Hallucinations

• Hallucinations = fausse perception

• Le patient a rarement une conscience morbide de son ét at

• Peuvent être congruentes à l’humeur ou incongruentes

• Cinq types1. Hallucinations auditives2. Hallucinations visuelles3. Hallucinations tactiles4. Hallucinations olfactives5. Hallucinations gustatives

Hallucinations auditives

Simples: • cloches, craquements

Voix: • mots: “assassin”• Phrases et conversation• Proviennent de la radio• A la “seconde” ou “troisième” personne : • Contre ou Sur le patient

• CommandemantsSeconde personneMenace de suicide

Hallucinations visuelles

• Simples: • éclairs, ombres• déformation de couleurs

• Scènes: • Visages déformés• Scènes complexes

• Possibles dans la schizophrénie, manie, dépression, démence, delirium

Hallucinations tactiles / olfactives / gustatives

• Hallucinations tactiles• Souvent simples:

fourmillement de bestioles sur la peauSensation d’électricité dans les bras

• Possibles dans la schizophrénie, manie, dépression, intoxication

• Hallucinations olfactives• Congruentes à l’humeur : odeur de pourriture• Incongruentes à l’humeur : odeur de soufre

• Hallucinations gustatives• Goût de nourriture pourrie et de fécès

Autres déformations de la pensée

Types de déformation de la pensée

• Pensée associative: Association entre des concepts d’ordres différents

• Néologisme: Création de nouveaux mots

• Barrage de la pensée• Déformation linguistique

métaphores

Symptômes positifs


• Biochimique: Trop de dopamine au niveau mésolimbique (b)

• Pour schizophrénie:• >>> délire : paranoïde, bizarres, grandiosité• >>> hallucinations auditives: voix

Symptômes positifs


• Biochimique: Trop de dopamine au niveau mésolimbiqu e







Symptômes négatifs

• Perte des activités quotidiennes, perte des initiative s• La conséquence est la difficulté de trouver et garder un travail

• Biochimie: Trop peu de dopamine au niveau frontal méso-cortical (c)

• !! SYMPTOMES POSITIFS : Trop de dopamine mésolimbique

Exemples de symptômes négatifs

• Retrait• Evitement des contacts• Passivité

• Diminution de l’initiation des comportements

• Conséquences: hygiène diminuée, plus de nettoyage, ne payent plus les factures,...










Symptômes affectifs

• Symptômes dépressifs très fréquents

• Incidence très élevée de suicide !!

• 1/10 des schizophrènes décèdent par suicide

• Souvent: suicides violents• Immolation par le feu• Saut des bâtiments élevés

Symptômes agressifs

• Beaucoup d’agitation et d’agressivité de la part des patients psychotiques

• Pas de conscience morbide de la maladie, surtout au d ébut de la maladie

• Souvent: abus de substances!

Symptômes cognitifs

• Problème de concentration et de mémoire, des fonctions exécutives (planification, jugement, double tâche,…)

• Précédemment : problèmes cognitifs renforcés par la médication

• Pas d’atteinte de l’intelligence !!







I. APERCU HISTORIQUEII. SYMPTOMESIII.CLASSIFICATION et DECOURS DE LA MALADIE

DSM-IV: Schizophrénie et troublespsychotiques

• Schizophrénie

• Autres troubles psychotiques• Trouble schizophréniforme• Trouble schizo-affectif• Trouble délirant• Trouble psychotique bref• Délire partagé• Trouble psychotique dû à une condition somatique ou à l’abus de

substance• Trouble psychotique non spécifié

Epidémiologie de la schizophrénie

• Maladie chronique

• Kraepelin: “dementia praecox” (19ème-20ème)

• Prévalence: 0,2 - 1 %• Hommes = Femmes• Age des premiers symptômes: 16-22 ans• Incidence semblable partout dans le monde

Schizophrénie: Début de la maladie

• Tard dans l’adolescence - début de l’âge adulte• Rarement: début dans l’enfance ou après 60 ans

• Prodromes• Parfois développement normal• Parfois: “étrangeté”: introverti, intérêt étrange, “a changé”

• Premiers symptômes• Souvent aigus: symptômes psychotiques soudains; parfois aussi

dépressifs• Parfois incidieux, avec changement graduel• La plupart du temps: pas de conscience morbide

DSM: Sous-types de schizophrénie

1. Type paranoïde 2. Type désorganisée3. Type catatonique4. Type indifférenciée5. Type résiduelle

Type paranoïde

>>Délire: • Délire de poursuite• Délire de grandeur: “Je dois protéger les plans secrets de la

bombe atomique “ (voir Hugo et Linda)

>> Hallucinations• Le plus souvent hostiles

Ex : “Les gens ont un complot contre moi”

• Parfois hallucinations de commandementEx. “Tu dois éliminer ta mère car elle est un espion du KGB”

Evolution de la schizophrénie

• Très rarement: restitutio ad integrum

• Crises• Durée: jours-semaines-mois• Fréquemment (mais pas toujours) en relation avec des événements de vie

• Rémission partielle• Progression des symptômes négatifs• Dans cette phase: aussi fréquemment “dépressions post-psychotiques” --

comportement suicidaire

• Influence très importante du traitement• Médicamenteux• Psycho-éducation• Situation de vie stable

Etiologie de la schizophrénie

• Facteurs prédisposants• ‘hypothèse neuro-développementale’

Début de la maladie à l’adolescence

• génétique: 40% concordance chez jumeaux monozygotes et 10% chez

dizygotesEtudes d’adoption: plus grande incidence si les parents sont

schizophrènesIndications pour déficits génétiques ex. Gène pour Dysréguline

• Système dopaminergique

Etiologie de la schizophrénie

• Facteurs déclenchants• Facteurs biologiques: premiers symptômes liés à l’âge• Stresseurs psycho-sociaux? Forces disponibles < charge à

soulever

• Facteurs d’entretien• Effets sociaux et familiaux

Modèle stress - vulnérabilité

Impact des symptômessur le fonctionnement du patient

• Dysfonctions sociales et professionnelles

• Relations interpersonnelles

Am J Psychiatry 1997;154:1;Lancet 1995;346:477;Practitioner 1992;236:255.

Qualité de vie

Symptômes positifs Symptômes négatifs

Symptômes cognitifs Symptômes affectifs

REMARQUE: Double diagnostic

• Patients schizophrènes abusent souvent de substances

>>alcool, amphétamine, cannabis, cocaïne, hallucino gènes, opioïdes

I. APERCU HISTORIQUEII. SYMPTOMESIII. CLASSIFICATION et DECOURS DE LA MALADIEIV. TRAITEMENT1. Evolution historique2. Traitement médicamenteux3. Psycho-éducation4. Thérapie cognitivo-comportementale5. Soins familiaux6. Réhabilitation

TRAITEMENT

1. Evolution historique2. Traitement médicamenteux3. Psycho-éducation4. Thérapie cognitivo-comportementale5. Soins familiaux6. Réhabilitation

Photo de “Rede en Waanzin”, Museum Dr. Guislain

Evolution dans les soins de la psychose: des s éjours r ésidentiels à la réhabilitation (1)

• Séjour résidentiel

• “la dépendance apprise”• Perte des capacités mentales et des facultés d’adaptation

Photo de “Rede en Waanzin”, Museum Dr. Guislain

• Disponibilité des neuroleptiques � désinstitutionnalisation

• Deux phases:Depuis 1950s: Neuroleptiques typiques

�contrôle sur les symptômes positifs

Depuis 1980s: Neuroleptiques atypiques�contrôle sur les symptômes négatifs

Problème: compliance !


• WHO (1980-1990): Réhabilitation psychiatrique

• Plus d’accent mis sur le soucis des familles et de l’entourage

• Organisation des possibilités de logement en dehors de l’institution psychiatrique

• Emploi des patients dans un circuit de travail

• Organisation de traitements ambulants et adaptés (centres de crise)

• Shift de la psychothérapie clinique vers la psycho-éducation


TRAITEMENT


1. Symptômes positifs: TROP de DOPAMINE au niveau méso-limbique(b)

2. Symptômes négatifs: TROP PEU de DOPAMINE au niveau frontal (méso-cortical) (c)

Schizophrénie et dopamine: rappelons-le...

Problème avec le

Traitement aux

antipsychotiques !

Historique

BUT nr 1: Combattre les SYMPTOMES POSITIFS• Donc: BLOCAGE des récepteurs dopaminergiques

• Exemple Type: Haloperidol (Haldol)• Fluanxol, Clopixol, Barnetil, Orap, Imap, Impromen,...

NEUROLEPTIQUES TYPIQUES: >> blocage de dopamine

Voies dopaminergiques du cerveau

1. Voie nigrostriée ==> blocage des récepteurs à la dopamine comme effet 2aire ==> EPS

2. Voie mésolimbique ==> blocage des récepteurs à la dopamine ==> diminuer POS

3. Voie mésocorticale ==> blocage des récepteurs à la dopamine ==> augmenter NEG

4. Voie tubéro-infundibulaire ==> blocage des récepteurs à la dopamine ==> augmenter PROL

Voie mésocorticale

Voie nigrostriée

Voie tubéro-infundibulaire

Effets secondaires neurologiques

Acathisie� Agitation motrice avec besoin de déambuler, de fair e les cents pas,

incapacité de rester assis, mouvements répétitifs de s pieds et des jambes qui, sur le plan subjectif, entraînent une nervosit é intérieure, une incapacité à se relâcher, une sensation d’être traqué , de l’agitation

� Le diagnostic différentiel avec l’agitation psychot ique n’est pas toujours simple et peut amener à l’augmentation des doses du neuroleptique en cause, ce qui aggrave l’acathisie

� C’est un effet dose-dépendant et il est plus fréquen t avec les neuroleptiques typiques qu’atypiques

� Le traitement est la réduction de dose du neurolept ique


Dystonie� Contraction involontaire de groupes musculaires ave c le maintien bref de

positions anormales du tronc ou des membres, de la protusion de la langue, un torticolis, un trismus, des crises oculo gyres (yeux révulsés vers le haut), une constriction laryngée et pharyng ée

� Elle entraîne de la dysarthrie, des problèmes de dé glutition et des risques de fausse déglutition

� Elle est dose dépendante mais peut aussi survenir c hez des individus particulièrement sensibles à faibles doses

� Traitement : administrer un correcteur anticholiner gique (Tremblex, Kemdarin, Akineton, Artane) et réduire la dose de n euroleptique


Parkinsonisme� Bradykinésie (expression figée, élocution monotone et difficulté à initier

des mouvements), rigidité (phénomène de la roue dent ée) et tremblements (au repos, péri-buccaux « rabbit syndrome »)

� Ralentissement émotionnel et cognitif, ralentisseme nt général de l’activité et de la pensée

� Dose dépendant, plus marqué avec les neuroleptiques typiques qu’atypiques

� Traitement : diminuer la dose de neuroleptique et/o u correcteursanticholinergiques


Dyskénisie tardive : effet secondaire à long terme


Dyskénisie tardive : effet secondaire à long terme� Mouvements répétés involontaires, choréiformes affec tant les muscles

du visage, péri-buccaux et buccaux. Il peut parfois y avoir acathisietardive et dystonie tardive

� Plus fréquentes avec les neuroleptiques typiques qu ’atypiques

� Difficiles à traiter

Effets à long terme du blocage D2 de la voie nigrostriée : DYSKINESIE TARDIVE

Le blocage à longue durée des récepteurs D2 dans la voie nigrostriéerésulte en une up-régulation de ces récepteurs (sensibilité accrue)

Réaction extra-pyramidale le plus souvent oro-faciale, mouvements choréo-athétosiques de mâchonnements et protrusion de la langue

Cette up-régulation peut être considérée comme la réponse du neurone au blocage des récepteurs à la dopamine dûau médicament

Syndrome malin des neuroleptiques

� Complication rare (0.02 à 2.4% des cas) mais grave : hausse de la température, rigidité, augmentation des enzymes hép atiques dans le sang, troubles de la conscience, agitation, excitat ion, confusion, stupeur, transpiration, troubles de la tension artérielle, t achycardie

� Dérèglement central de la température dépendant du niveau dopaminergique avec effet toxique sur les fibres mu sculaires

� Urgence médicale potentiellement fatale

� Traitement : soins intensifs, arrêter tous les neur oleptiques et mise sous benzodiazépines

Neuroleptiques typiques: effets secondaires

Anti-histaminergique

Prise de poids

Fatigue (“zombie”)

Anti-adrénergique

Chute de tension

Vertiges

Fatigue (“zombie”)Anti-muscarinique

-Constipation

-Sécheresse de bouche

-Vision trouble

-Fatigue (“zombie”)

Autres effets secondaires des neuroleptiques classiques



Historiquement: Clozapine (Leponex ®; 1970)

10>10.0005-HT2C

3,3255-HT2A

1521,55D2

ClozapineHaloperidolReceptor

DECOUVERTE !!

Blocage à la dopamine plus faible +

Blocage Serotonine-2A aussi effectif !

==>Dénomination: Antipsychotiques atypiques

Historiquement: Clozapine (Leponex®)

PRODUIT SURPRENANT !!

- Efficace sur les symptômes POS- Pour la première fois : aussi amélioration des symptôm es NEG

MAIS:

• Clozapine a été retirée du marché soudainement suite à des casd’agranulocytose

• A nouveau réintroduite en raison de la supériorité du produit

• Les conditions sont strictes: contrôles réguliers des globules blancset formule sanguine

Antipsychotiques atypiques« Antagonistes Sérotonine-Dopamine »

Avantages:

• Symptômes POS : diminués

• Symptômes NEG : améliorés

• Symptômes COGN : améliorés

• Symptômes AFFECTIFS: améliorés

• MOINS ou PAS EPS

• PAS DYSKINESIE TARDIVE

• MOINS ou PAS de hausse de

PROLACTINE

•PRECAUTION!: SYNDROME

METABOLIQUE

•PRIX PLUS ELEVES

Introduction des neuroleptiques atypiques

• Les nouveaux antipsychotiques atypiques bloquent moins la dopamine = moins de symptômes négatifs induits

• Ils sont quand-même antipsychotiques (diminution des sy mptômespositifs) de par leur blocage en activité dopamine

• Le blocage en Sérotonine-2A contribue, en outre, à un eamélioration des symptômes négatifs

• De par l’effet antipsychotique atypique : moins de symptômespositifs et amélioration des symptômes négatifs• Contribue à une meilleure resocialisation

Typiques Atypiques

Affinité pour la liaison aux récepteurs D2/5TH2

Antipsychotiques atypiques

Risperdal Zyprexa

Seroquel Serdolect

Utilisation des antipsychotiques atypiques

• Risperdal• Formes d’administration: aussi gouttes, dépôt (Consta), oral dispersible, IM• Attention! Prolactine, EPS à hautes doses• Doses: 4-6 mg/j

• Zyprexa• Formes d’administration: aussi oral dispersible, IM• Attention! Prise de poids• Doses: 7.5-15mg/j jusqu’à 30 mg/j• Zypadhera : une injection toutes les 2 ou 4 semaines (surveillance de 3

heures post-injection !)• Seroquel

• Formes d’administration IR: uniquement 200/300/400mg (aussi 25 et 100mg: pas remboursés)

• Attention! Orthostatisme, somnolence (+ ou -)• Doses: 600 -800 mg/j (en principe en 2 doses)• Forme XR : une seule prise le soir : 200 - 300 - 400 mg (début : 10 co à

50 mg) : 300 mg J1, 600 mg J2, 800 mg J3

CONTROLE PARAMETRES METABOLIQUES !!

Utilisation des antipsychotiques atypiques

• Serdolect• Formes d’administration: orale• Pas en première ligne mais si intolérance à au moins un antipsychotique• Début : 4 mg à augmenter tous les 4-5 jours jusqu’à 12 à 20 mg/jour en

une prise• !! Hypotension orthostatique !!• !! Surveillance ECG : avant R/ , puis à 16 mg, puis à 3 mois de R/ et tous

les 3 mois ou modification de posologie (interrompu si QTc > 500 ms)

• Invega• Palipéridone à libération prolongée• Une prise par jour : 6 mg le matin (3 mg à 9 mg)• Presque pas de métabolisation hépatique• Moins de prise de poids• Moins de pics-vallées

Abilify: Antagonisme partiel à la dopamine

• Quand trop peu de dopamine endogène: STIMULE le systè medopaminergique• Cortex frontal: moins de symptômes négatifs

• Quand trop de dopamine endogène: INHIBE systèmedopaminergique• Mésolimbique: moins de symptômes positifs

• En général: produit activateur• Doses: 10-15 mg/j• Peu de syndrome métabolique

L’agonisme partiel : un nouveau concept (Aripiprazole)

D2 Receptor

Intrinsic activityReceptor bindingMolecular profile

Full agonist (Dopamine ) Full activation

Antagonist (Typicals/ Atypicals ) No activation

Stabilisesactivity

Partial agonist (Abilify )

Stahl SM. Essential Psychopharmacology of antipsychotics and mood stabilizers1st ed Cambridge: Cambridge University Press; 2002

Effets secondaires des neuroleptiques atypiques

� Les effets secondaires discutés des neuroleptiques typiques sont possibles aussi avec les neuroleptiques atypiques m ais moins fréquents (en particulier les effets secondaires neurologique s car les voies dopaminergiques sont moins massivement bloquées)

� Les principaux effets secondaires sont ici métaboli ques : prise de poids, dyslipidémies, diabète d’où la nécessité d’un suivi r égulier à ce niveau (peser le patient, prise de sang,…)

� La prévention du syndrome métabolique ainsi que les complications cardiovasculaires (HTA, tagagisme, sédentarité) fon t partie de la prise en charge globale de tout patient qui prend des psycho tropes, en particulier neuroleptiques

Que faire en pratique clinique ?

• FIRST: Life style measurements

• Focus on major anomaliesSoft drinks, alcohol, nibblingFood intake pattern

• Encourage daily physical activityWalking 15-30 min, once or twice a day

• IF insufficient: Start an oral antidiabetic (by endoc rinologist)• Metformin as first choice

Consensus Development, Diabetes Care 2004, 27: 599

Critères de choix d’un antipsychotique

BALANCE:

•Efficacité sur les symptômes positifs

•Efficacité sur les autres symptômes

•Tolérance (effets secondaires)

•Risque d’intoxication

•Facilité d’utilisation, pour le patient et le médecin

Indication des neuroleptiques

� Traiter les symptômes psychotiques de la schizophré nie (traitement au long cours)

� Troubles schizophréniformes� Troubles délirants (pananoïa)� Psychoses schizo-affectives� Troubles de l’humeur avec caractéristiques psychoti ques (manie, dépression

mélancolique)� Troubles psychotiques ou du comportement survenant dans le décours

d’affections somatiques, de démence, d’intoxication s médicamenteuses ou de drogues, de sevrage médicamenteux

� Troubles du comportement de l’autisme et des handi capés mentaux� Troubles de personnalité (borderline)� Troubles du contrôle des impulsions, des troubles s exuels� Le hoquet, le vomissement, le bégaiement� Troubles du sommeil� Dépressions résistantes

Changement de volume cérébral dans le premier épisode de schizophrénie

• Premier épisode de schizophrénie (n=34) et sujets contrôles (n=36)

• IRM obtenue à l’inclusion et un an plus tard

• Devenir fonctionnel mesuré à 2 ans

• Volume cérébral total et volume de substance grise est significativement diminué chez les patients par comparaison au sujets contrôles (et volume des ventricules latéraux est significativement augmenté)

Cahn W, et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(11):1002-1010.

-4

-2

0

2

4

6

8

10

Total Brain

Volume

Cerebral

Gray

Volume

Lateral

Ventricle

% Chan

ge in Volume

La perte de susbtance grise durant la première année de maladie prédit le devenir clinique à 5 ans

*r=-0.54, df=27, p=.002. **r=0.54, df=27, p=.003.

Gray Matter Volume Chan

ge

(cm

3 ) T1-T0

403020100

40

20

0

-20

-40

-60

-80

Negative Symptoms at T5* Mean Total Number of Needs at T5**

Lateral Ven

tricle Volume Chan

ge

(cm

3 ) T1-T0

1.41.0.8.40

6

4

2

0

-2

-4

8

.2 .6 1.2

Cahn W, et al. Br J. of Psychiatry, 2006, 189: 381-382

Neuroprotection sous atypiques versus typiques

•Patients schizophrènes non médiqués précédemment

-Olanzapine n = 21 -Haloperidol n = 18

•Chaque patient scanné au départ et après un an

•L’effet différentiel (olanzapine vs. haloperidol) sur les taux de perte de matière grise est significatif àp<0.05 dans chaque hémisphère

Caractéristiques de la perte de matière grise

• La perte est plus prononcée au niveau frontal et te mporal• La progression de la perte au niveau frontal est en relation avec :

• le nombre de rechutes psychotiques (nombre d’hospitalisations)• usage de cannabis

• Patients avec devenir fonctionnel mauvais ont plus de perte de substance grise

• Aire frontale : traitement sous clozapine et olanza pine : moins de perte de substance grise(mais pas le traitement sous antipsychotiques classiques)

� vrai pour premier épisode et patients plus chroniques

van Haren NE, 2007

TRAITEMENT


PsychoseConceptscirculants

Uit: Het geheim van de Hersenchip, EPO

Psycho-éducation

• Définition:• Education d’une personne avec problème psychopathologique sur

les aspects de la maladie, des traitements et de la réhabilitation

• Objectifs:1. Améliorer la compliance au traitement

(= raison importante de retour en hospitalisation)

2. Prévention des rechutes3. Diminuer les hospitalisations4. Atteindre un niveau maximal de santé

TRAITEMENT


Thérapie cognitivo-comportementaleDélire

Résultante d’une conception modifiée:

DELIRE =

Une conviction irrationnelleQui n’est pas à ramener à la raison

Une conviction forte qui n’est pas partagée par les amis

TRAITEMENT

1. Evolution historique2. Traitement médicamenteux3. Psycho-éducation4. Thérapie cognitio-comportementale5. Soins familiaux6. Réhabilitation

Accompagnement des familles

“Chacun fait de son possible, pour apporter des soins au patient”

Joindre

Invitation à la co-thérapie

TRAITEMENT

1. Evolution historique2. Traitement médicamenteux3. Psycho-éducation4. Thérapie cognitio-comportementale5. Soins familiaux6. Réhabilitation

REHABILITATION

Prospérité

Satisfaction du patientet de l’entourage

Rôle : social - économique

Contrôle des symptômes - Sécurité

Objectifs de la r éhabilitation

Neurones miroirs et schizophrénie

Neurones miroirs chez le singe

• 1996 : découverte d’une nouvelle classe de neurones prémot eurs dans le cortex frontal inférieur (F5)

• Décharge quand : - exécution d’une action (prendre un objet)- observation d’actions similaires par autrui

Rizzolatti G., Ann Rev Neurosci, 2004

De la phénoménologie aux neurosciences

Blankenburg et la « perte de l’évidence naturelle » ou du « sens commun »:

« Absence d’une pré-compréhension automatique du cont exte et de l’arrière-fond, condition nécessaire pour saisir de façon souple la signification des situations, des événements et des interactions avec autrui. »

Parnas : Troubles du sens fondamental de soi:

Le sens de soi n’imprègne plus l’expérience quotidi enne (troubles de la « mienneté » de l’expérience, de « l’ipséité »).

Symptômes négatifs et neurones miroirs

Uniquement les schizophrènes avec symptômes négatifs importants (« flat affect ») : lors de vision de visages avec émotions négatives en fMRI : mauvaise activation

de : a. Cingulum antérieur gaucheb. Cortex orbitofrontal droitc. Aire préfrontale mésiale gauche

� défaut � défaut résonnance du système des neurones miroirs préfrontaux

Fahim, Med Hypotheses, 2004

Défaut de résonance émotionnelle

• Coordination anormale de l’activité entre les lobes frontaux et temporaux

• Durant génération intrinsèque de mots (fluence verbale) :• sujet contrôle : lobe frontal supprime activité temporale• schizophrène : activité temporale non réprimée

• Schizophrène interprète faussement une stimulation auditive interne comme prevenant de l’extérieur

fMRI and cognitive dysfunction in schizophreniaRachel L.C. Mitchell and al., Trends in Cognitive Sciences, February 2001, vol 5, N° 2, 71-81

Etudes neuro-histologiques

• Hippocampe : cellules pyramidales en désordre

• Régions préfrontales et occipitales : - trop de cellules dans les couches profondes- trop peu de cellules dans les couches superficiell es

� Neurones n’ont pas migré normalement� cela va empêcher l’établissement de connexions neuronales optimales

Prodromes de la schizophrénie Impacts des interventions précoces

Buts : - empêcher les prodromes d’évoluer vers la schizo- améliorer le devenir des premiers épisodes psychot iques

Moyens : - psychopharmaco : antipsychotiques- psychothérapie individuelle (cognitivo-comportemen tale)- intervention familiale

Méta-analyse : - Early Intervention for psychosis

Marshall M, Rathbone JCochrane Database of Systematic Reviews, 2006

- 7 études randomisées, 941 patients

Etude australienne (n=59) : rispéridone + CBT versus soutien

�� moins de psychose à 6 mois... mais pas à 12 mois

Etude anglaise (n=60) : CBT versus soutien�� pas moins de psychose

Etude américaine (n=60) : olanzapine versus placebo�� pas moins de transition vers psychose sous olanzapi ne... mais

plus de prise de poids

Impacts des interventions précoces

3 études phase prodromique

Etude chinoise (n=83) : thérapie familiale versus s outien�� taux d’admission plus faibles

Etude hollandaise (n=76) : thérapie familiale versu s soutien�� pas d’impact sur les taux de rechutes

Etude scandinave (n=547) : traitement intégré versus soutien�� intérêt à un an... mais pas à deux ans

Etude australienne (n=56) : patients suicidaires : C BT versus soutien�� pas d’impact sur les taux de suicide à 6 mois

Impacts des interventions précoces

4 études premier épisode

Modèle stress - vulnérabilité

Temps pour atteindre la rémission en fonction de la durée de la psychose

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60

10 weeks

24 weeks

1 year

2 years

Lieberman JA, et al. Neuropsychopharmacology. 1996;14(3 suppl):13S-21S.

Weeks in Treatment

Cumulative %

Responding

to Treatmen

t

Conscience de soi, conscience des autres et schizop hrénie

Prof E. ConstantUCL, Bruxelles

Prof E. Constant, Université catholique de Louvain

I. Introduction

« La folie est une maladie

inconsciente d’elle-même »

Henry Ey

Henry Ey

Conscience comme issue de l’expérience individuelle d’un sujet confronté à lui-même

Il s’agit, par la conscience, de vivre sa propre ex périence « en la transposant dans son savoir » mais aussi de pouvoir « disposer d’un modèle personnel de son monde »

Phénoménologie Husserlienne qui conçoit l’expérienc e consciente par le truchement de la superposition du VECU et du JUGEMENT

Etude de la conscience

L’étude de la conscience est passée en une trentain e d’années du statut de bizarrerie suspecte d’« hérésie scientifique » à celui de spécialité reconnu e et féconde au sein des neurosciences cognitives

Plusieurs modèles scientifiques partageant souvent des principes généraux communs

Un modèle particulièrement reconnu : « Espace de travail neural global » ou « Global workspace » de Dehaene S.

Espace de travail neural global

Ce modèle rend compte des processus cognitifs conscients et non conscients

A chaque instant, de nombreux processeurs cérébraux traitent en parallèle l’information de manière non consciente

Une information représentée localement au sein d’un de ces processeurs n’accéderait au contenu conscient du sujet que si, et seulement si, elle est mobilisée par un phénomène d’amplification attentionnelle descendante (top-down) et un état d’activitécohérente à l’échelle globale du cerveau impliquant de nombreux neurones distribués àtravers l’ensemble du cortex cérébral

Dehaene S., Cognition, 2001; 79: 1-37

Espace de travail neural global

Cela est rendu possible par la connectivité à longue distance de ces neurones d’espace de travail neural global et cela permet, lorsqu’ils so nt activés au-delà d’une certaine durée minimale, de rendre cette information amplifiée acc essible à de nombreux processus mentaux tels que : -mémorisation à long terme - l’évaluation et l’action volontaire

Cette disponibilité globale de l’information à traver s cet espace de travail correspond précisément à ce dont nous faisons l’expérience sous la forme d’un état conscient.

Dehaene S., Cognition, 2001; 79: 1-37

Perception subliminale : un paradigme pour l’étude de la conscience

Nombreuses sont les situations où un objet, une imag e ou encore un mot, n’est pas perçu consciemment et semble pourtant influencer notre co mportement

Perception subliminale : un paradigme pour l’étude de la conscience

Accélération du temps de réaction lorsque l’amorce (SIX) et la cible (9) sont congruents et un ralentissement lorsqu’elles sont incongruentes

Accès non conscient à des représentations mentales s émantiquesLes sujets s’apprêtent non consciemment à répondre d ès la perception de l’amorce

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SIX : amorce

9 : cible

Dehaene S., Nature, 1998; 395: 597-600

II. Intérêt dans la schizophrénie

Quelles anomalies cérébrales ?

Peu probable que les mécanismes neurobiologiques de la schizophrénie soient liés spécifiquement à une anomalie focale cérébrale

En imagerie fonctionnelle, le fait qu’une région cé rébrale particulière (cx préfrontal,…) puisse tantôt être hypoactivée tantôt hyperactivée en fonctions des conditions expérimentales semble indiquer que le problème fond amental pourrait bien être, par nature, dynamique et résulter d’anomalies des interactions fonctionnelles entre différentes régions cérébrales

Idée de perturbation fonctionnelle des processus d’ intégration corticaux à grande échelle, causée par des anomalies de la connectivité à longue distance cortico-corticale et cortico-sous corticale


Ces anomalies de connectivité seraient à l’origine d’ une perturbation de l’intégration temporelle entre plusieurs régions cérébrales éloignées

- Andreasen : dysmétrie cognitive- Friston : hypothèse de dysconnexion

Ainsi, coordination anormale entre l’activité fronta le et l’activité temporale (Frith, 1995)

Lors de la génération spontanée de mots (fluence ve rbale) : - normalement : activation frontale

désactivation temporale (STS) - schizophrènes : activation frontaleactivation temporale (STS)

Frith CD., Br. J. Psychiatry, 1995; 167: 343-9


Idem chez patients schizophrènes lors de premier ép isode

Dysconnection fonctionnelle frontotemporale serait à l ’origine de l’attribution erronée d’une activité auditive d’origine interne à une origi ne externe.

Lorsque le sujet parle à voix haute ou intérieuremen t (pensées) il doit exister une coopération entre les régions sensorielles auditive s et les régions organisant la production du langage (cx frontal et cx cingulaire).

Les régions auditives doivent être averties que les stimuli auditifs perçus ne proviennent pas d’une source extérieure mais émanent du sujet l ui-même

Frith CD., Br. J. Psychiatry, 1995; 167: 343-9

Pourquoi une dysconnectivité ?

Cette dysconnectivité résulterait de la mise en plac e anormale de ces connections durant le développement neuronal depuis la vie intra-utérine jusqu’à la fin de l’adolescence (et peut-être encore plus tard)

Mécanismes impliqués : migration neuronale et la myélinisation de la subs tance blanche périaxonale.

Imagerie de tenseur de diffusion : observation fine des faisceaux de substance blan che reliant les régions corticales entre elles ainsi que les régions cortic ales et sous-corticales

Anomalies diffuses des fibres à longue distance de s ubstance blanche


Parmi les conséquences de cette anomalie, le sujet schizophrène serait gêné dans la prise de conscience de ses actions

La perception de l’intentionnalité de ses propres ac tions pourrait être altérée: le patient attribuerai t des stimuli d’origine interne (ses pensées propres ou l es afférences proprioceptives qu’il reçoit de son mouvement volontaire) à une cause extérieure (pensée s ou mouvements imposés par une « force »extérieure)

D’autres études ont rapporté cette dysconnection fonc tionnelle fronto-pariétale, fronto-hippocampique et fronto-cérébelleuse associée des anomalies attention nelles et de la mémoire de travail

Schizophrénie : perturbation de l’accès à la conscience ?

Une conséquence de cette dysconnectivité serait la p erturbation des processus nécessitant une intégration consciente contrastant avec la préservation de certaines fonct ions plus automatiques

Un déficit de la mémoire explicite dans la remémoration consciente constatant avec la préservation de la mémoire automatique implicite


Etude sur l’amorçage conscient et non conscient (Deh aene S., 2003)



SIX : amorce 9 : cible

Dehaene S., Proc Natl Acad Sci USA, 2003; 100: 13722-7


Quand l’amorçage est non conscient (Masked) : pas d e différence entre schizophrènes et contrôles

Quand l’amorçage est conscient (Unmasked) : perturb ation des scores chez les schizophrènes : perturbation du traitement des conflits conscients





Perturbation du traitement des conflits conscients est corrélée à un défaut d’activation du cortex cing ulaire antérieur (conflits cognitifs)

Il y a donc une perturbation de la dynamique de l’accès conscient et des processus de haut niveau, descendants intervenants dans la perception et nécessaires à la réalisation d’une multitude de processus cognitifs intégrés, de pensées et d’actions dirigées vers un but




III. Et pour les émotions ?

Quand information positive et négative simultanée :

« Ressentez-vous une émotion positive ou négative ? »Biais attentionnel en faveur de l’info négativeAnticiper les stimuli menaçants pour s’en protéger

Problème de biais émotionnels

Normalement

Constant E., Psychiatry Research, 2010

Quand information positive et négative simultanée :

Persistance du biais attentionnel en faveur de l’in fo négative

Problème de biais émotionnels

Schizophrénie


Processus émotionnel automatique (Suslow, 2005) : - impliqué dans une évaluation de jugement rapide (détection d’une dimension positive ou négative)

- ressources hémisphériques droites- capacité d’attention envers les stimuli menaçants s erait intacte dans la

schizophrénie

Processus émotionnel explicite (Wintson, 2003) : - reconnaissance émotionnelle explicite - ressources hémisphériques gauches - serait défectueuse dans la schizophrénie

Déficit d’expression émotionnelle

Interprétation


Anova : - effet groupe (p=0.006) : moins bons résultats pour les patients- effet émotions (p< 0.0001) : triste = apaisant < inquiétant < gai- pas d’interaction (p=0.250)

MUSIQUEScore de reconnaissance par émotion

Reconnaissance ˇmotionelle musicale

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

Gai Triste Inquiˇtant Apaisant

Patients

Contr™les

Constant E. et al., en préparation

VOIXScore de reconnaissance par émotion

Anova : - effet groupe (p=0.001) : patients sont moins bons- effet émotions (p< 0.0001) : colère < peur = surprise < dégoût = tristesse = joie

- pas d’interaction (p=0.200)


VISAGESScore de reconnaissance par émotion

Anova : - effet groupe (p<0.001) : moins bons résultats pour les patients- effet émotions (p< 0.0001) - pas d’interaction (p=0.309)

Reconnaissance ˇmotionnelle faciale rapide

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Gai Triste Inquiet Col¸re Neutre

Patients

Contr™les


MUSIQUEVolatilité de la conductance

Anova : - effet groupe (p<0.037) : amplitude plus grande pour les patients- pas d’effet émotions (p< 0.196) - pas d’interaction (p=0.240)

Conductance cutanˇe

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

Gai Triste Inquiˇtant Apaisant

PatientsContr™les


Impact de la direction du regard



- Appuyer à gauche si « LEFT » et à droite si « RIGHT » (émotion traitée de manière implicite)

-Pas moins d’erreurs chez les schizophrènes

- Temps de réaction plus longs pour les essais incongruents spécialement pour la crainte (mécanisme de défense évolutif)

Schwartz B.L., Neuropsychology, 2010

Symptômes négatifs : -anomalie dans l’expression du ressenti émotionnel (flat affect) - anomalie de la reconnaissance émotionnelle - reliée à des anomalies de l’amygdale (diminution de volume, manque d’activation pour les stimuli émotionnels pa r rapport aux

stimuli neutres : peu de changements phasiques) et connectivitépréfrontale réduite

Symptômes positifs : -réactivité émotionnelle accrue (conductance cutanée accrue) - anxiété de base accrue et symptômes psychotiques - taux dopaminergiques toniques élevés dans l’amygdale: problème de « saillance aberrante » : attr ibution d’une signification émotionnelle erronée à des stimuli non émotionnels

Le paradoxe schizophrénique

Aleman A., Progress in Neurobiology, 2005; 77: 283-298

Un modèle métacognitif du délire

Chez les patients schizophrènes, ce sont les étapes tardives liées à l’accès à la conscience plutôt que les étapes perceptives précoces qui sont altérées

Il semble y avoir des difficultés dans l’intégration consciente des informations (internes et externes). Or cette coordination àlongue distance est nécessaire à l’intégration consc iente et il y a une dysconnectivité cérébrale diffus e perturbant cette coordination

Faute de pouvoir les intégrer, ces activations resteraient à la périphérie de l’espace de travail global et l’hypothèse pourrait alors être émise par le patient que ces activations ne sont pas le fait du sujet lui-même

Le sujet élaborerait alors une fiction pouvant rendre compte de l’ensemble des distorsions ressenties, fiction qui permettrait de maintenir une identité cohérente

Rencontre avec le sujet psychotique, intrinsèque de la chose, rencontre avec le sujet à part entière


Exemple du délire de Capgras

Le sujet considère que son entourage a été remplacé p ar des imposteurs

Dysconnexion entre : -système de reconnaissance des visages: intacte (ex : photos) - système de réponse affective pour les visages connus : altéré (absence de réaction éle ctrodermale)

2 étapes : -dysconnexion entre système perceptif et réponse émot ionnelle - interprétation de ce curieux résultat : il s’agit d’un faux, d’un imposteur

Délire comme tentative d’explication par le patient

A l’inverse, le patient prosopagnosique ne reconnaît rait pas le visage mais pourrait conserver une répo nse affective




Un modèle affectif du délire

La saillance aberrante de Kapur

Les décharges dopaminergiques mésolimbiques, anorma lement fréquentes, importantes et non liées àdes stimuli ou situations expérimentales spécifique s conféreraient à toutes sortes d’expériences une saillance anormalement vive.

Le sujet élaborerait alors une idée délirante renda nt compte de ces expériences

Bien plus que des symptômes…

Que signifie la rémission des symptômes positifs et négatifs ?

Retour à une phénoménologie complexe

La « perte de l’évidence naturelle » ou du « sens commun » (Blankenburg W.)

« Absence d’une pré-compréhensionautomatique du contexte et de l’arrière-fond, condition nécessaire pour saisir de façon souple la signification des situations, des événements et des interactions avec autrui. »

III. Conclusions

Conclusions

La dysconnexion comme modèle explicatif de la schizophrénie est un concept ancien, qui semble avoir une pertinence clinique, biologique et cognitive.

L’intégration consciente serait perturbée dans la schizophrénie

Une meilleure connaissance du rôle des différentes voies de neurotransmission sur le fonctionnement efficient et la plasticité dépendante de l’expérience de ces réseaux intégrés et connectés à longue distance pourrait-ell e déboucher sur l’utilisation de substances pharmacologiques rétablissant ou compens ant la connectivité neuronale et/ou la plasticité neuronale défectueuse au sein de ces réseaux ?

Merci de votre attention…

Documents

Psychoses : neurobiologie et pharmacologie - afphb.be · • Délire = trouble de la pensée • Ne convenant pas au sein de la culture ou de la religion • Ex. Vaudou