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Quand et Comment demander un Quand et Comment demander un bilan gbilan géénnéétique dans les tique dans les
dyslipiddyslipidéémiesmies ??Alain Carrié
Centre de Génétique Moléculaire et ChromosomiqueLaboratoire Biochimie Endocrinienne et Oncologique (Pr J. Chambaz)UF Endocrinologie Moléculaire et Oncologique, GH Pitié-Salpêtrière
Inserm U939 (Dr J. Chapman), Hôpital de la Pitié Paris, France
Pourquoi ...Pourquoi ...
Vendredi 4 juin 2010
Hegele RA. Nat Rev Genet. 2009 ;10(2):109-21
Hyperlipoprotéinémie de type IIa (1/20)
Autosomique Dominante:- LDL-R 1/500 (79%)- ApoB 1/1000 (5 à 7%)- PCSK9- Hchola 4 / 5 !
Autosomique Récessive:- LDLRAP1 (Très rare)
Formes Familiales d’hypercholestérolémiesMonogéniques
(pour revue Varret M. et al. Clin Genet. 2008: 73: 1-13)
Tall A. N Engl J Med. 2006, 354 (12): 1310-1312
Statin Treatment in Children with Familial hypercholesterolemia: The Younger, the betterRodenburg J. et al. Circulation. 2007: 116: 664-668
Phénotype variable…Risque d’atteinte coronaire>50% chez ♂ de 50 ans>30% chez ♀ de 60 ans
Dépistage de ces patients
Identification des sujets à Risquetrès élevé
Simon Broome Register (HEART UK) depuis 1980:FH certaine: CT > 2,9 g/L, LDL-C > 1,9 g/L (adulte) + Xanthomes
CT > 2,6 g/L, LDL-C > 1,6 g/L (< 16 ans) + Xanthomes
FH possible: ATCD familial IDM 1er degré (<50ans) 2ème degré (60ans)ou CT > 2,9 g/L chez parents 1er degré ou 2ème degré
MED PED (US + 14 pays) depuis 1995:Valeurs CT et LDL-C > 95ème percentile / âge et sexexanthomes, ATCD personnel ou familial IDM 1er degré
“Dutch Lipid Clinic Criteria” (1999):
Scores Diagnostic:> 8, Certain6 – 8 Probable3 – 5 Possible
Diagnosis scoring for clinical identification of children with hFH.Benlian P et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009 Apr;48(4):456-63
Identification des sujets à Risquetrès élevé
Clinico-biologique versus Génétique !
Diagnostic Génétique en cascade: Cas Index: sélection Clinico-Biologique + identification mutation.
puis recherche mutation chez apparentés
Identification des sujets à Risquetrès élevé
Norvège, Pays-Bas, Angleterre: Efficacité: Lors du dépistage génétique des apparentés mutés- 38% Pays-Bas, 53% Norvège n’étaient pas traités (93%, 89% après)- 6% étaient aux objectifs thérapeutiques (Norvège)- 32% CT > 3 g/L (Angleterre)- uniquement 10% étaient correctement traités (Angleterre)
Bien toléré:2% Pays-Bas, 5% Norvège regrettent d’y avoir été soumis
Coût: / année de vie gagnée: 3300 £ (UK); 8700$ (Pays-Bas)à comparer aux 13300 $ par année de vie gagnée en prévention IIaire
Diagnostic Génétique en cascade: Notre expérience: LDL-C > 2,2 g/L + composante familiale>1100 sujets testés
- 850 cas index: 490 mutés (57%, dont 92% LDL-R, 8% apoB)- 280 apparentés: 200 mutés (71%)
Critères suggérés: LDL-C > 2,0 g/L + composante familiale
Identification des sujets à Risquetrès élevé
ApoCApoC--IIApoCApoC--IIII
PhospholipidePhospholipide
ApoAApoA--IIII
ApoEApoE
ApoAApoA--II
CholestCholestéérolrolNonNon--esterifiesterifiéé
Kannel WB. Am J Cardiol 1983;52:9B–12B.
HDL-C (g/L)
4.0
3.0
2.0
1.0
0,25 0,45 0,65ri
squ
eC
V
2.0
1.0
0
4.0
0.30.3 0.40.4
1010èèmeme
percentile percentile
Ferrières J, et al. Arch Mal Coeur Vaiss. 2005; 98(2):127-32
50 % à 70% de la variabilitéaurait un déterminisme génétique
Heller DA. et al., N Engl J Med, 1993, 328 ; 1150-1156Prenger VL. et al., Am J Hum Genet, 1992, 51 ; 1047-1057
Hypo-HDL
ApoCApoC--IIApoCApoC--IIII
PhospholipidePhospholipide
ApoAApoA--IIII
ApoEApoE
ApoAApoA--II
CholestCholestéérolrolNonNon--esterifiesterifiéé
Kannel WB. Am J Cardiol 1983;52:9B–12B.
HDL-C (g/L)
4.0
3.0
2.0
1.0
0,25 0,45 0,65ri
squ
eC
V
2.0
1.0
0
4.0
Hypo-HDL
50 % à 70% de la variabilitéaurait un déterminisme génétique
Génétique
Heller DA. et al., N Engl J Med, 1993, 328 ; 1150-1156Prenger VL. et al., Am J Hum Genet, 1992, 51 ; 1047-1057
MacrophageFoie
A-I
CECELCATECEC
CLCL
Bile
SCARBI
ECECCLCLFC
A-I
ABCA1
HDL MatureHDL
Naissante
Étiologies moléculaires d’hypoHDLémiesprimitives
apoAI, LCAT, ABCA1
MacrophageFoie
A-I
CECELCAT
ECECCLCL
Bile
SCARBI
ECEC
CLCLFC
A-I
ABCA1
HDL MatureHDL
Naissante
Étiologies moléculaires d’hypoHDLémiesprimitives
apoAI
Brewer (1978) séquence peptideBreslow (1982) Clonage gène
Plus de 30 mutants identifiés(Faux Sens+++)
Notion de Co-dominance“Homozygotes” > hétérozygotes
Opacités cornéennes possibles (Norum…)
Athérosclérose non systématiqueApoAI-Milano (Franceschini 1980)R173C… (IV, Nissen 2003)
MacrophageFoie
A-I
CECELCAT
ECECCLCL
Bile
SCARBI
ECEC
CLCLFC
A-I
ABCA1
HDL MatureHDL
Naissante
Étiologies moléculaires d’hypoHDLémiesprimitives
LCAT
Mac Lean (1986) Clonage gène
Norum et Gjone (1967)
Étiologies moléculaires d’hypoHDLémiesprimitives
LCAT
http://www.lcat.it
Défaut d’estérication du CholestérolMesure rapport
cholestérol estérifiécholestérol total
Anémie
Glomérulosclérose
Opacité Cornéenne
“Global”
DéficitFamilialLCAT(FLD)
“ciblé HDL”Maladie
YeuxPoisson
(FED)
MacrophageFoie
A-I
CECELCAT
ECECCLCL
Bile
SCARBI
ECEC
CLCLFC
A-I
ABCA1
HDL MatureHDL
Naissante
Étiologies moléculaires d’hypoHDLémiesprimitives
ABCAI
Tangier…Captain John Smith
(1608)
John Crockett(1686)
Dr Fredrickson(1960)
Étiologies moléculaires d’hypoHDLémiesprimitives
ABCAITangier…
Autosomique Récessif
Hépato-splénomégalieNeuropathie périphérique…
HypoHDLémieFamiliale
Co-Dominante
“Homozygotes” > hétérozygotes
Oram JF, Vaughan AM. Circ Res. 2006;99:1031-1043
Athérosclérose inconstante mais avérée:MT risque vasculaire 3 à 6 fois supérieur(Assmann G et al. In: Scriver C, Beaudet A, Sly W, et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:2937-2960)50% des MT auraient une atteinte coronaire après 45 ans(Serfaty-Lacrosniere C et al. Atherosclerosis. 1994;107:85-98)
Étiologies moléculaires d’hypoHDLémiesprimitives
ABCAI
Cholesterol
ABCA1
LDL-R
HMG-CoA RedsER
Endosome
Freecholesterol
LCATCETPPLTP
HDL3
Peripheral cell
Lipid-freeApoA1
Nascent HDL
Brooks-Wilson A et al. Nat Genet. 1999;22:336-345Bodzioch M et al. Nat Genet. 1999;22:347-351Rust S et al. Nat Genet. 1999;22:352-355
0,1g/L < HDL-C ≤ 0,3 g/L 87 patients1 LCAT “FED” “homozygotes” (2 faux-sens, 0,11g/L)8 ApoA1 hétérozygotes (dont 2xMilano et 2x mut récurrente) 11 ABCA1 hétérozygotes (sur 46 sujets testés)
Épidémiologies moléculaires …
Cohorte de 110 sujets non apparentésHDL-C < 0,3 g/L
HDL-C ≤ 0,1 g/L 23 patients (90% mutés)14 ABCA1 “homozygotes” (8 délétions ou Stop; 20 faux-sens)2 ABCA1 hétérozygotes3 LCAT “FED” “homozygotes” (2 réarrangements; 4 faux-sens)2 ApoA1 hétérozygotes (mut récurrente)2 Non mutés
Étiologies moléculaires d’hypoHDLémiesprimitives
ABCAIFréquentes !!!
HDL-C < 0,3 g/L
HDL-C ≤ 0,1 g/L14/ 23 patients (61%)ABCA1 “homozygotes”
0,1g/L < HDL-C ≤ 0,3 g/L11 / 46 patients (24%)ABCA1 hétérozygotes
Étiologies moléculaires d’hypoHDLémiesprimitives
ABCAI
0,1g/L < HDL-C ≤ 0,3 g/L11 / 46 patients (24%)ABCA1 hétérozygotes…
Genetic variation in ABCA1 predicts ischemic heart disease in the general population.Frikke-Schmidt R. et al. ATVB. 2008 jan; 28: 181-186
Association of loss-of-function mutations in the ABCA1 gene with HDL-C levelsand risk of ischemic heart disease.
Frikke-Schmidt R. et al. JAMA. 2008 jun; 299: 2524-2532
PHRC 2010
Phénotypes !!!Tangier…HDL-C ≤ 0,1 g/L
4ABCA1 “homozygotes” perte de fonctionpseudosyringomyélie
Diagnostic Génétique: Comment ?Aspects législatifs Lois de bioéthique 1994, Décret d’application en 2000
Nouvelles lois de bioéthique en Août 2004Décret d’application en 04/2008
Diagnostic Génétique: Comment ?Prescription de l’examen génétique par équipe pluridisciplinaire (cliniques et génétiques) spécialisée notamment lors d’une hospitalisation (HDJ) pour apprécier le retentissement vasculaire de la dyslipidémie.
Prélèvement, en lui-même très simple:«2» tubes de 7ml sang total sur EDTA
Acheminés à température ambiante (<72h)
Laboratoires du Réseau de diagnostic Génétique des dyslipidémies rares:
Laboratoires du Réseau Nationalde diagnostic Génétique des dyslipidémies rares:
UF Dyslipidémies-CardiobiologieDr Agnès SASSOLAS
Groupement Hospitalier EST 59 Boulevard Pinel
69677 Lyon-Bron Cedex 07
Biochimie-Biologie MoléculaireDr Pascale BENLIAN Hôpital Saint Antoine
184 Rue du Faubourg Saint Antoine 75012 PARIS Cedex 12
Laboratoire de Biochimie et de Génétique MoléculaireDr Jean-Pierre RABÈSHôpital Ambroise Paré
9 Avenue Charles de Gaulle92104 BOULOGNE Cedex
Centre de Génétique Moléculaire et ChromosomiqueDr Alain CARRIÉ
UF Endocrinologie Moléculaire, Bât 6 Lapeyronie, Secteur Pitié
GH Pitié Salpêtrière, 47-83 Bd de l’Hôpital75651 PARIS Cedex 13