Quels sont les immunomodulateurs d'avenir dans les maladies inflammatoires ?

Jean SibiliaRhumatologie, CHU de Strasbourg

Centre national de référence "Maladies auto-immunes systémiques"

2

De la préhistoire à la révolution des biothérapies

La Préhistoire• Radiothérapie hémicorporelle• Drainage du canal thoracique

Le Moyen-Age• Les "grands" immunosuppresseurs

(chlorambucil, azathioprine, cyclophosphamide, méthotrexate)

1492 de l'immunothérapie• Les corticoïdes

La Renaissance• Les "nouveaux" immunosuppresseurs

(ciclosporine, acide mycophénolate, léflunomide)

3

La révolution des biothérapies• Anti-cytokine (anti-TNF, anti-IL-1 )• Anti-cellule (rituximab, abatacept)

Demain• La vaccination peptidique• L'inhibition ciblée d'une molécule intracellulaire

De la préhistoire à la révolution des biothérapies

4

Comment agir ?

1. Cibler une molécule ou une cellule avec un Ac monoclonal ou utiliser un leurre "physiologique"

2. Bloquer le dialogue intercellulaire

3. Bloquer une voie de signalisation intracellulaire

5

Comment agir ?

• Les "-mab" : -ximab : 25% - 75% (chimérique) -zumab : 5-95% (humanisé) -mumab : 100% (humain)

• Les "-cept"

6

Ac monoclonaux murins 1975 …

(m)omabAc monoclonaux chimériques 1984

…ximab

Ac monoclonaux "humanisés" 1988-1991

…zumab

Ac monoclonaux humains 1994-

1999 …(m)umab

Immunogénique (HAMA)Moins antigéniqueMoins immunogénique

7

L'ère des biologiques : le début de l'histoire

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

EnbrelUS 98EU 00JP 05

RémicadeUS 99EU 00JP 03

HumiraUS 03EU 03JP 08

AnakinraUS 01EU 02

Rituxan/MabTheraUS 06EU 06

OrenciaUS 06EU 07

8

L'ère des biologiques : aujourd'hui et demain

2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

RoActemra(EU)

Actemra(US)

Ofatumumab(US et EU)

Orencia(JP)

Cimzia(JP)

Simponi(JP)

Tasocitinib(anti-JAK3)

(US)

Tasocitinib (anti-JAK3)

(EU et JP)

Denosumab(US)

Fostamitinid sodium (anti-SyK)(US et EU)

Canakinumab ?(US et EU)

INCB028050 ?(US et EU)

Rituximab(EU)

Etanercept(US et EU)

Rituximab(US)

Etanercept(JP)

Adalimumab(US)

Adalimumab(JP)

Abatacept(EU)

Adalimumab(EU)

Ustekinumab ?(US et EU)

Briakinumab ?(US et EU)

Simponi(US et EU)

Cimzia(US et EU)

9

Les traitements biologiques dans les maladies inflammatoires

25 molécules biologiques approuvées

240 molécules biologiques en développement

27 billions de dollars (2008)

Chan et al. Nat Rev Immunol 2010; 10 : 301-16.

10

Michel de Nostredame (Nostradamus)1503-1566

Expulsé du doctorat en médecin à Montpellier (1529)

11

Ac anti-IL-23/12CNTO 1275A13T-874/J695

Ac anti-IL-15

VedolizumabNatalizumab

Anti-CD28 agonisteTGN412

Alemtuzumab(campath-1)

Ipilimumab(anti-CTLA-4)

DaclizumabBasiliximab

KeliximabClénoliximab

OtelizumabTeplizumab

IL-15IL-12IL-23

IFN

CPA LT

Fontolizumab

CD

25

CD28

HLA

B7

Intégrin 4

CD52

SIP1-R

TCR

FTY 720

Aléfacept

CTLA-4

CD3

CD4

CD2

CTLA-4 Ig(Abatacept/Belatacept)

LFA-1

Efalizumab

12

Les modulateurs des LT et de la co-stimulation

1) Des espoirs … confirmés

• Abatacept (Orencia°) PR (AMM 2007)• Bélatacept greffe• Natalizumab Crohn et SEP• Ustekinumab psoriasis

2) Des espoirs … futurs

• Anti-Jak 3 (CP 690.550) PR ?• Anti-IL-17 PR ?• Anti-RANK ligand PR ?• Modulateurs de la signalisation

13

Fragment Fc d'une IgG1 ne fixant pas le C

CTLA-4 IgG1

Fab

Fc

Domaine extracellulaire de CTLA-4

+

Abataceptprotéine de fusion

14

AFFINITE X 100

CD28

TCR

CTLA-4CPA

HLA

B7.2

B7.1

LT

LT

CPA

HLA

B7.2

B7.1 CD28

TCR

+

LT

CPA

Le système de co-stimulation B7/CD28 - CTLA-4

HLA

B7.2

B7.1 CD28

TCR

+

-

CTLA-4

15

TCR

CPA

HLA LT

CD28

Le CTLA-4 Ig : un inhibiteur non déplétant des LT auto-réactifs

-

LT

CPA

HLA

B7.2

B7.1 CD28 +

CTLA-4 Ig

B7.2

B7.1

16

Etude randomisée, double aveugle, contrôle placebo

PR active sous MTX(n = 330)

Poursuite du MTX

Washout des autres DMARDs

(30 jours)

Placebo + MTX(n = 119)

Abatacept 2 mg/kg + MTX (n = 105)

Abatacept 10 mg/kg + MTX (n = 115)

RANDOMISATION

Kremer et al. N Engl J Med 2003; 349 : 1907-15.

17

Réponses ACR à 6 et 12 mois

Kremer et al. N Engl J Med 2003; 349: 1907–15.

*p<0.001 vs. placebo; **p<0.001 vs. placebo; ***p<0.005

35

60

36

63

12

37

20

42

217

8

21

0

10

20

30

40

50

60

70

% d

e ré

pons

e A

CR

6 12 6 12 6 12 mois

Placebo + MTX (n = 119) Abatacept 10 mg/kg + MTX (n = 115)

18

Les approches anti-IL-17

1) Anti-IL-17 et IL-17R LY2439821 (Ac monoclonal anti-IL-17A) AIN457 (Ac monoclonal anti-IL-17A)

L'IL-17R est un récepteur complexe

2) Anti-Th17 Vitamine D (inhibe différenciation Th17) Sulforophane (inhibe sécrétion IL-17) Apigénine (flavonoïde)

3) Autres inhibiteurs de la différenciation

Anti-IL-6R (Tocilizumab) Anti-IL-1 (Anakinra, Canakinumab) Anti-IL-23 (Ustekinumab) Anti-LB (Rituximab) Modulation de la co-stimulation (Abatacept)

4) Autres cibles potentielles

Anti-IL-21 Anti-IL-15 Anti-IL-22 Inhibiteur de RORC

!

Sarkar et al. Rheum Dis Clin North Am 2010; 36 : 345-66.

19

• Anticorps anti-IL-17 : efficace dans le modèle d’arthrite au collagène

Isoforme A: impliquée dans la PR

Inhibiteur de la différenciation des LT :stratégie anti-cytokiniques anti-Th17

Lubberts E et al. Arthritis Rheum 2004; 50: 650.

!

!

Un traitement à envisager surtout dans les situations pour lesquelles des concentrations élevées d-IL-17 atténuent l’effet des anti-TNF ou anti-IL-1 !

20

Les limites des immunomodulations "orthodoxes" inhibitrices ou destructrices

LT

LT CD8cytotoxique

CD4LTh1

CD4LTh2

CD4LTh17

LT CD4Treg

CD4LTh9 ? LTh22 ?

LT "inducteur"LT "auto-antigénique"

LT regLT cytotoxique

Réponse immunitaire

21

Comment guérir une maladie auto-immune ?

• 30% de NOD normoglyquées à 2.5 mois souris "guéries" à 8 mois

Diabète type 1 débutanteLow-dose IL-2

(5 jours)

Grinberg-Bleyer et al. J Exp Med 2010; 207 : 1871-8.

NOD

22

Comment guérir une maladie auto-immune ?

L'effet de l'IL-2 "faible dose"

Grinberg-Bleyer et al. J Exp Med 2010; 207 : 1871-8.

IL-2 faible dose

Active LT reg Pas d'activation des T-NK effecteurs

T reg

CD4 CD25 (IL-2R)

23

Comment guérir une maladie auto-immune ?

• 50% des souris "guérissent" de l'hyperglycémie à 80 jours

La déplétion en LT reg fait réapparaître le diabète en 5 jours.

BDC 2.5TCR Rag -/-

Diabète type 1Anti-CD3

Nishio et al. J Exp Med 2010; 207 : 1878-89.

24

Comment guérir une maladie auto-immune ?

L'effet d'un anti-CD3 "agoniste"

Anti-CD3

Expansion des LT reg (x30) dépendante de l'IL-2 mais

indépendante du TGF

Cette expansion persiste (x10) malgré l'arrêt de l'anti-CD3 Modification de la niche antigénique des LT reg ? Induction de la production d'IL-2 ? Induction de LT reg mémoires ?

Nishio et al. J Exp Med 2010; 207 : 1878-89.

25

Les immunomanipulations du futur : une immunothérapie ciblée …

la "vaccination peptidique"

26

Le peptide P140 (U1 70KD 131-151) pourrait avoir un effet immunomodulateur dans le lupus humain

• Etude ouverte (phase II) : 20 patients3 x 200µg (1) ou 3 x 1000µg (2) toutes les 2 semaines

de 20% du taux d'Ig anti-ADNn dans le groupe (1)Pas d'effet significatif sur les ANA, les ENA et les anti-cardiolipinesPas d'Ac anti-U1 70KD (p140) chez les patients

SLEDAI et EVA médecin dans le groupe (1)• Pas de problème de tolérance!

Muller et al. Arthritis Rheum 2008; 58 : 3873-83.

27

Le phosphopeptide P140 : un mécanisme d'action original

Etude chez la souris MRL/Lpr

HSC 70

p140APC

Cellules de l'immunité

LT CD4

LT cytotoxique

Apoptose

LT-

TCR

IFNTNF

Granzyme BLT CD4LT CD8

LB

Page et al. Plos One 2009; 4 e5273 : 1-12.

28

Des échecs des biothérapies

• Ac anti-CD28 "agonistes" un "ouragan" cytokinique

• Natalizumab EfalizumabRituximab LEMP

29

Activation des lymphocytes T présumés régulateurs

Suntharlingam G, N Eng J Med, 2006; 355 : 1018

Ac anti-CD28 "agonistes" un "ouragan" cytokinique Anticorps anti-CD28: un effet paradoxal !

30

LBautoréactif

TLR 3, 7, 9

TACIBCMABAFF R

Anti-ADN membranaire

BAFFAPRIL

Ac monoclonaux anti-CD20(rituximab, oftamumab, ocrelizumab)

Ac monoclonaux anti-CD22 (epratuzumab), anti-CD52

Ac anti-BAFF (belimumab)

CD52

CD22

CD20Modulation

des TLR (anti-paludéens de synthèse)

BR3-Fc, TACI-Fc (Atacicept)

Aptamère (LJP 394) (Riquent°)

SMIP (Small Molecular ImmunoPharmaceutical)anti-CD20 (TRU-015)

Modulateur FcRIIB

31

Les modulateurs des LB

1) Des espoirs concrétisés

• Le rituximab (Mabthéra°) PR (AMM 2006)

2) Des espoirs … proches

• Les nouveaux anti-CD20 PR et maladies auto-immunes ?

• Les anti-BAFF et anti-TACI PR et maladies auto-immunes

• Les anti-CD22 (épratuzumab) lupus ?

• Les modulateurs des FcR lupus ?

• Les modulateurs des TLR PR et maladies auto-immunes

32Une nouvelle stratégie prometteuse …

les biomédicaments anti-lymphocyte B !

Une indication : la PRDes perspectives : le lupus, les cytopénies, les vascularites …

33

MonocytesMacrophages

Cellules dendritiquesLymphocytes T

MacrophagesTissus épithéliaux(prostate, côlon,

rate, pancréas …)

Lymphocytes BLymphocytes T

NK-KB

TACI BCMABAFF R

BR3APRIL R (?)

APRIL (TRDL-1)BAFF

Survie et prolifération

Trimères de APRIL soluble

Trimères de BAFF soluble

Furin protéase

Cellules épithéliales

Baker et al. Arthritis Rheum 2003; 48 : 3253-65.

34

Les inhibiteurs des voies de signalisation

1) Un espoir … déçu pour l'instant

• Les inhibiteurs des MAPK 2) Des espoirs …

• Les inhibiteurs de JAK

• Les inhibiteurs de SyK

• Les inhibiteurs de NF-KB

• Les inhibiteurs de PI3 kinase

• Les inhibiteurs des tyrosines kinases

Les inhibiteurs de JAK dans la PR

JAK3 est surtout exprimé par les cellules hématopoïétiquesInhibiteur per os des JAK :- inhibiteur de JAK3 (CP-690 550)- inhibiteur de JAK ½ (INCB 018424 (ruxolitinib))

JAK 1,2,3,4

STAT

ATP

ADP

Cytokine

Récepteur cytokine (IL-2,4,7,9,15,21)

LBLTNK

36

Les inhibiteurs de JAK dans la PR

• Inhibition de JAK33 études randomiséesEfficacité démontrée mais effets indésirables (céphalées, anémie, neutropénie, infection, nausée, dyspepsie, hypercholestérolémie et insuffisance rénale)Kremer et al. Arthritis Rheum 2009; 60 : 1895-905.Riese et al. Best Pratc Res Clin Rheumatol 2010; 24 : 513-26.Coombs et al. Ann Rheum Dis 2010; 69 : 413-6.Cohen et al. Br J clin Pharmacol 2010 : 69 : 143-51.

• Inhibition de JAK1/21 étude randomiséeWiliams et al. Arthritis Rheum 2008; 58 (Suppl) : S431.

Les inhibiteurs de SyK (spleen tyrosine kinase)

Inhibiteur per os de SyKR788 (fostamamib disodium) per osWeinblatt et al. Arthritis Rheum 2008; 58 : 3309-18.Weinblatt et al. N Engl J Med 2010 (sept 22).

ITAM

SyK

ATP

ADP

FcR

MAPK PI3K Pc

LB MastocyteMacrophagePNNSynoviocyte

Les inhibiteurs de SyK (Fostamatinib) dans la PR

Weinblatt et al. N Engl J Med 2010; sept 22.

39

Les nouvelles pistes … parfois inattendues

• Les chapronines

• Le bortezomid

• Les autres récepteurs de l'adénosine 3

• Les racines de vigne chinoises

40

Et pourquoi ne pas faire plus simple ??!!

41

Pourquoi faire compliqué … quand l'on peut faire simple !!

Prévention et amélioration du lupus murin survie adénopathie protéinurie Pas de modification des anti-ADN natifsRodriguez et al. Arthritis Rheum 2006;54:325-35.

NZB/NZW

CRP humain IV (200µ)

42

Rôle de la vitamine D :

prolifération des LT (Th1)

induction de LT reg (Fox p3)

induction de LTh17 par de l' IL-6 ?

activation des LB Ig

maturation des CD

peptides anti-microbien (cathelicidine)

VDRRXR

1.25OH D3

LB, LTMacrophage

DC

RXR : retinoid X receptor

VDRE : vit D response elements

VDRE

Pourquoi faire compliqué … quand on peut faire simple

La vitamine D … un petit complément pour de gros bénéfices ??

43

L'arsenic … un poison pour les cellules auto-réactives !

AS2O3

(arsenic trioxyde)

MRL/Lpr Activation des caspases Elimination des LT activés

11 du syndrome lymphoprolifératif11 anti-ADN et FR11 TNF, IL-18, IFN, NO

Effet protecteur et curatif de l'arsenicBobe et al. Blood 2006;108:3967-75 .

44

Un traitement … inattendu des arthrites expérimentales : l'éthanol

• Effets de l'éthanol et de l'acétaldéhyde- Pas d'hépatotoxicité à cette dose

- Pas d'apparition d'arthrite érosive : synovite et érosion

- Pas de modification de la réponse Ac anti-collagène 2 Jonsson et al. PNAS 2007; 104 : 258-63.

EauEthanol 10%Acétaldéhyde

Arthrite au collagène

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L'effet protecteur de l'alcool dans la PR …du registre suisse !

Nissen et al. Arthritis Rheum 2010; 62 : 1265-72.

• Progression RX à 1 an :- Buveurs occasionnels : 0.99% (IC95% : 0.89-1.11)- Buveurs quotidiens : 0.92% (IC95% : 0.7-1.13)- Non-buveurs : 1.13% (IC95% : 1.00-1.23)- "Gros buveurs" : 1.29% (IC95% : 0.82-1.76)

• Les buveurs "occasionnels" et "quotidiens" ont moins de progression radiographique que les non-buveurs ou les "gros buveurs"

• Les mâles "buveurs" ont moins de progression que les mâles non buveurs

46

Les effets de la restriction calorique

Mode d'action : augmente l'activité de 2 facteurs de transcription- PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors)- NRF2 (Nuclear factor-erythroid 2-Related Factor 2)

qui activent des gènes codant des protéines anti-oxydantes.Une restriction calorique de 20-40% allonge la durée de vie et atténue les syndromes inflammatoires liés au vieillissement.

Restriction calorique Régime normal

26 ans 26 ans

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Le stress peut … vous raccourcir les chromosomes !

41 sujets (familles)

soignant un patient Alzheimer

versus 41 témoins appariés

Les "soignants" … s'altèrent.• Dépression p<0.001 prolifération LT, TNF et IL-10 p<0.05 taille du télomère des LT, compensation de l'activation

télomérase p<0.001Stress détérioration immunitaire et "vieillissement" prématuréDamjanovic et al. J Immunol 2007; 179 : 4249-54.

48

La sieste … un effet bénéfique sur la mortalité par coronaropathie !

La sieste (midday napping) chez 23 681 grecs sans antécédent cardiovasculaire, suivis 6.32 années (médian) Quel est le risque coronarien ?

Sieste vs pas de sieste

Coronary mortality ratio : 0.6 (IC 95% 0.45-0.97)

Surtout chez l'homme qui travaille !! Naska et al. Arch Intern Med 2007; 167 : 296-301.

49

… la solution : restons zen !

50

"J'éprouve l'émotion la plus forte devant le mystère de la vie. Ce sentiment fonde le beau et le vrai, il suscite l'art et la science. Si quelqu'un ne connaît pas cette sensation ou ne peut plus ressentir étonnement ou surprise, il est un mort vivant et ses yeux sont désormais aveugles."

Albert Einstein"Comment je vois le monde", Flammarion, Paris 1979.