Actualité sur l’hépatotoxicité des anti-flammatoires et immunomodulateurs

Dominique LarreyDominique Larrey

Service d’Hépatogastroenterologie et transplantationService d’Hépatogastroenterologie et transplantation

Hôpital Saint Eloi – CHU MontpellierHôpital Saint Eloi – CHU Montpellier

INSERM 632 FranceINSERM 632 France

Dom-larreychu-montpellier.frDom-larreychu-montpellier.fr

Médicaments utilisés en rhumatologieMédicaments utilisés en rhumatologie

ImmunosuppresseursImmunosuppresseursCorticostéroïdes et dérivésCorticostéroïdes et dérivésThiopurines (Azathioprine)Thiopurines (Azathioprine)MéthotrexateMéthotrexateAntagonistes du TNFAntagonistes du TNFααLéflunomideLéflunomideAnti-calcineurinesAnti-calcineurinesMycofénolate mofétilMycofénolate mofétil

AntalgiquesParacétamolCodéineDextropropoxyphèneTramadolBuprénorphine

AINSAspirineArylalcanoïquesOxicamsFénématesSulindacNimésulideAnti-COX 2

AutresSels d’orHydroxychloroquineDiacéréinePiasclédineChondroïtinePhytothérapie

Le succès, c’est d’aller d’échec en échec sans perdre son

enthousiasme!

Winston Churchill

Actualité sur l’hépatotoxicitéActualité sur l’hépatotoxicitédes médicamentsdes médicaments

utilisés en rhumatologieutilisés en rhumatologie

EpidémiologieEpidémiologie

MécanismesMécanismes

DiagnosticDiagnostic

Expression cliniqueExpression clinique

Consommation des médicaments Consommation des médicaments en rhumatologieen rhumatologie

AntalgiquesAntalgiques: consommation très fréquente: consommation très fréquente- Paracétamol surtout- Paracétamol surtout

AINS AINS : : 3% des adultes en France3% des adultes en France

ImmunosuppresseursImmunosuppresseurs : relativement peu : relativement peu

PhytothérapiePhytothérapie: consommation très fréquente: consommation très fréquente

Larrey Gastroenterol Clin Biol 2010

Hépatotoxicité des médicamentsdans une population générale

-Etude prospective dans la Nièvre 1997-2000 (81 000 habs)

- incidence : 14 / 100 000

- soit environ 8000 cas / an en France

- Comme HVB et HCV en Europe

Sgro Hepatology 2002

Identification de l’hépatotoxicité médicamenteuse X 16 celle notifications spontanées

Hépatites graves médicamenteusesHépatites graves médicamenteusesEtude rétrospective d’indication de transplantation pour hépatite grave en France de 2005 à 2007 : 3284 patients

Hépatopathies chroniques : 3103 (94,5%)

Hépatites graves : 181 (5,5%)

- causes non médicamenteuses : 39,8%

- Hépatites autoimmunes : 9,9%

- Hépatites B : 9,4%

- Autres virus : 5,0%

- Champignons : 4,4%

- causes vasculaires : 4,4%

- Autres causes : 4,4%

- Expositions médicaments : 57,5%

- Cause inconnue : 2,8%

Etude rétrospective d’indication de transplantation pour hépatite grave en France de 2005 à 2007 : 3284 patients

Hépatopathies chroniques : 3103 (94,5%)

Hépatites graves : 181 (5,5%)

- causes non médicamenteuses : 39,8%

- Hépatites autoimmunes : 9,9%

- Hépatites B : 9,4%

- Autres virus : 5,0%

- Champignons : 4,4%

- causes vasculaires : 4,4%

- Autres causes : 4,4%

- Expositions médicaments : 57,5%

- Cause inconnue : 2,8%

Hépatites graves médicamenteusesHépatites graves médicamenteusesEtude rétrospective d’indication de transplantation pour hépatite grave en France de 2005 à 2007 : 3284 patients

-Expositions médicaments : 104/181 (57,5%)

- Intoxication volontaire : 32 (18,2%)

- paracétamol : 31 cas

- autres médicaments : 1 cas

- Médicaments sans intoxication volontaire avec imputabilité classée possible/probable : 50 / 72 cas

- paracétamol : 24 cas (48%)

- AINS 12 cas (24%)

Rôle paracétamol/ total Hépatites graves: 31,2 %

Etude rétrospective d’indication de transplantation pour hépatite grave en France de 2005 à 2007 : 3284 patients

-Expositions médicaments : 104/181 (57,5%)

- Intoxication volontaire : 32 (18,2%)

- paracétamol : 31 cas

- autres médicaments : 1 cas

- Médicaments sans intoxication volontaire avec imputabilité classée possible/probable : 50 / 72 cas

- paracétamol : 24 cas (48%)

- AINS 12 cas (24%)

Rôle paracétamol/ total Hépatites graves: 31,2 %

Cellules impliquées dans l’hépatotoxicité Cellules impliquées dans l’hépatotoxicité des médicamentsdes médicamentsCellules impliquées dans l’hépatotoxicité Cellules impliquées dans l’hépatotoxicité des médicamentsdes médicaments

HépatocyteHépatocyte CholangiocyteCholangiocyte Cellule EndothélialeCellule Endothéliale Cellule ItoCellule Ito• hépatite aiguë• cholestase• hépatite chronique• cirrhose• stéatose• phospholipidose• stéatohépatite• hépatite granulomateuse

• cholangite aiguë et chronique• cholangite sclérosante

• maladie veino-occlusive • dilatation sinusoidale• péliose• syndrome Budd Chiari

• fibrose périsinusoidal

FoieFoie

Médicaments utilisés en rhumatologie Médicaments utilisés en rhumatologie

AntalgiquesAntalgiques

AINSAINS

ImmunosuppresseursImmunosuppresseurs

Plants médicinalesPlants médicinales

Médicaments utilisés en rhumatologieMédicaments utilisés en rhumatologieAntalgiquesAntalgiques

Paracétamol intoxication > 10 gr +++Paracétamol mésusage ++ - facteurs prédisposants - alcoolisme chronique, dénutrition - prise supra-normale > 4 gr - non fractionnement des doses (6-8 hr)Dextropropoxyphène +Codéine nonTramadol non

Hépatotoxicité des AINSHépatotoxicité des AINSAspirine

ArylcarboxyliquesAcénoclofénac Acide tiaproféniqueAlminoprofèneDiclofénacEtodolacFlurbiprofèneIbuprofèneKétoprofèneNabumétoneNaproxène

OxicamsMéloxicamPiroxicamTénoxicam

FénématesAcide méfénamiqueAcide niflumique

CoxibsLumiracoxibcelecoxib

AutresSulindacNimésulide

Hépatotoxicité des AINSHépatotoxicité des AINS

Sulindac +++Lumiracoxib +++Diclofénac +++Nimésulide +++

Piroxicam ++Aspirine ++

Ibuprofène +Kétoprofène + Aspirine + Acide méfénamique +Acide niflumique +

Impact génétique sur Impact génétique sur l’hépatotoxicité médicamenteusel’hépatotoxicité médicamenteuseExemple de l’AINS lumiracoxibExemple de l’AINS lumiracoxib

Hépatites idiosyncrasiques ( avec ALT > 3N chez Hépatites idiosyncrasiques ( avec ALT > 3N chez 2,5% des patients2,5% des patients retrait du marchéretrait du marché

Etudes génétiquesEtudes génétiques

Hépatotoxicité prédictible par présence Hépatotoxicité prédictible par présence HLA DRB1*1501-HLA-DQB1*0602-HLA-DRB5*0101-HLA DRB1*1501-HLA-DQB1*0602-HLA-DRB5*0101-HLADQA1*0102 : valeur prédictive négative: 99%HLADQA1*0102 : valeur prédictive négative: 99%

Singer et al. Nature Genetics 2010;42:711

Impact génétique sur Impact génétique sur l’hépatotoxicité médicamenteusel’hépatotoxicité médicamenteuseExemple de l’AINS lumiracoxibExemple de l’AINS lumiracoxib

HLADQA1*0102 : sensibilitéHLADQA1*0102 : sensibilité

ALT > 3N 73,6%ALT > 3N 73,6%

ALT > 5N 84,1%ALT > 5N 84,1%

ALT > 8N 91,2%ALT > 8N 91,2%

ALT> 20N 100%ALT> 20N 100%

Singer et al. Nature Genetics 2010;42:711

Hépatotoxicité de l’azathioprine (Imurel®)Hépatotoxicité de l’azathioprine (Imurel®)Atteintes aiguesAtteintes aigues

Hépatite cholestatique ++++Hépatite cholestatique ++++

Hépatite mixte ++Hépatite mixte ++

Hépatite cytolytique +Hépatite cytolytique +

Hépatite fulminante très rareHépatite fulminante très rare

Délai variable parfois tardif: > 6 moisDélai variable parfois tardif: > 6 mois Manifestations allergiques possiblesManifestations allergiques possibles

Hépatotoxicité des thiopurinesHépatotoxicité des thiopurinesAzathioprine (Imurel®)Azathioprine (Imurel®)

DilatationDilatationsinusoïdale sinusoïdale

Hyperplasie nodulaire régénérative

Péliose

Hépatotoxicité de l’azathioprineHépatotoxicité de l’azathioprineHyperplasie nodulaire régénérativeHyperplasie nodulaire régénérative

Quand y penser ? Quand y penser ?

- - Anomalies modérées des enzymes hépatiquesAnomalies modérées des enzymes hépatiques Souvent Souvent cholestase anicteriquecholestase anicterique (GGT, Ph. Alc;)(GGT, Ph. Alc;)

- Signes d’hypertension portale:- Signes d’hypertension portale:

- Biologiques : - Biologiques : thrombopéniethrombopénie (relative) (relative) - Echographiques- Echographiques - Cliniques- Cliniques

Infliximab (Remicade®) : très rare

Adalimumab (Humira®) : pas documenté

Hépatotoxicité des antagonistes du TNF α

ALT 1 - 3N asymptomatique : 37- 42%

Evaluation FDA 2003:

- 31 cas d’hépatite aiguë

- Délai 2 semaines - 1 an

- Rares hépatites fulminantes

- facteurs confondants

- Signes auto-immunité ( anti-noyau)

Absence d’hépatotoxicité croisée

Hépatotoxicité des antagonistes du TNF αInfliximab

Les médecins ignorent souvent la Les médecins ignorent souvent la consommation de plantes médicinales consommation de plantes médicinales

par leurs patients par leurs patients

31% des patients atteints de maladies chroniques du foie utilisent des herbes medicinales

Larrey et al 2007

Hépatotoxicité des plantes médicinalesà viser anti-inflammatoires et antalgiques-Herbalife®

- Fortodol®

- Isoflavones de soja « Inneov® Anti-âge fermeté »

- Plante chinoise « Tusanqi »

- Champignon Lingzhi

- Jus de Noni

Hépatotoxicité d’Herbalife®

-Produit vendu par Internet

-Indications: amaigrissement, « bien-être intérieur »

- Plus de 40 cas d’hépatite aigues répertoriées en Europe et Moyen-Orient

- Composition très complexe qui varie selon les pays

- Mécanisme inconnu

Hépatotoxicité de « Tusanqi »

- Préparation traditionelle chinoise antalgique- Plus de 50 cas de maladie véno-occlusive- Toxicité liée à confusion entre Gynora segetum et Sedum aizoon- Gynora segetum contient des alcaloïdes de la pyrrolizidine toxiques

Adduits métabolites toxiques-protéines détectables dans le sang diagnostic de certitude

Lin G J Hepatol 2011 sous presse

Fortodol®Information patient

– Fortodol extrait de Curcuma longa (Turmeric)

– Antalgique doux (articulation, muscle, céphalées)

- Utilisés chez les sportifs

Hôpital Saint-Eloi - MontpellierHôpital Saint-Eloi - Montpellier

ANALYSE DU FORTODOL®

• Approx. 40-64 mg nimesulide/capsule

• Contamination délibérée par du nimesulide (AINS)

Messages-Paracétamol le plus dangereux des médicaments utilisé en rhumatologie (règles de prescription)

-AINS: tous faiblement hépatotoxiciques dans les 6 premiers mois de traitement

- Attention à l’usage prolongée de l’azatioprine (HNR)

- Anti-TNF: finalement rare événement: Bilan pré TTT

- Attention à la consommation occulte de plantes médicinales parfois toxiques

Interaction avec d’autres traitements ?Interaction avec d’autres traitements ?