Quoi de neuf en médecine interne ?

Quoi de neuf en médecine interne ?

What’s new in internal medicine?

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected]

© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Annales de dermatologie (2009) 136, supplément 7, S417-S425

O. Blétry*, T. Sene, J.-E. Kahn, F. Ackermann, P. Charles, J. Leport, A.-M. Piette

Service de Médecine Interne, Hôpital Foch, 92151 Suresnes, France

RésuméParmi les progrès diagnostiques de ces trois dernières années en médecine interne, le syndrome des anti-synthétases est plus facilement dépisté grâce à la vulgarisation des techniques de recherches des anticorps (Ac) anti JO1, anti PL7, anti PL12. Dans deux tiers des cas ces Ac existent alors que le patient n’a pas d’Ac anti-nucléaires et il faut donc les rechercher spécifiquement en présence d’une polyarthrite avec myalgies, phénomène de Raynaud, troubles trophiques des extrémités (« mains de mécaniciens ») et fibrose pulmonaire. La découverte d’une mutation asymptomatique de la L ferritine est venue compléter l’arbre décisionnel en présence d’une hyperferritinémie. D’abord décrite par les gastro-entérologues japonais, la pancréatite auto-immune avec élévation des immunoglobulines G (IgG) s’intègre en fait dans une maladie sclérosante systémique avec élévation des IgG4. Une nouvelle maladie observée chez l’enfant (associant ostéites multifocales aseptiques avec périostites, stomatite, et pustulose) est venue enrichir la liste des maladies auto-inflammatoires. Les progrès thérapeutiques sont essentiellement représentés par l’explosion des biothérapies et en particulier quatre qui rendent de grands services en médecine interne : les inhibiteurs de l’Interleukine 1 (anakinra, Canakinumab) pour traiter certaines maladies auto-inflammatoires (cryopirin associated periodic syndromes et anomalies génétiques du récepteur de l’IL-1), un Ac monoclonal anti-IL5 (mépolizumab) pour traiter certains syndromes hyperéosinophiliques et l’angéite de Churg et Strauss, les inhibiteurs de l’IL6 pour traiter la maladie de Castleman multi-centrique et la maladie de Still de l’adulte, et un Ac monoclonal dirigé contre le vascular endothelial growth factor (Bevacizumab) pour traiter la télangiectasie hémorragique héréditaire (maladie de Rendu Osler). © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

MOTS CLÉSSyndrome des Anti-synthétases ; Hyperferritinémie ; Hyper IgG4 ; Maladies auto-inflammatoires ; Biothérapies ; Bevacizumab ; Canakinumab ; Mepolizumab ; Tocilizumab

S418 O. Blétry et al.

AbstractAmong diagnostic progress over the last three years in internal medicine, Antisynthetase Syndrome is now more easily recognised with the diffusion of laboratory tests for research of antibodies against tRNA synthetases (Anti JO1, anti PL7, Anti PL12). In two third of cases, these antibodies are found despite absence of antinuclear antibodies. Hence, we have to search them specifically in patients with polyarthritis associated with myositis, cutaneous manifestations (Raynaud phenomenom and “mechanic’hands”) and interstitial lung disease. Discovery of asymptomatic mutation in the L ferritin coding sequence help us to better understand the “unexplained” hyperferritinemia. Initially described by japonese gastroenterologists, auto immune pancreatitis in fact a part of a systemic sclerosing disease with a biochemical hallmark: in crease of a subclass of immunoglobulins G (IgG4). A new pediatric disease due to a deficiency of the interleukin1 receptor antagonist (multifocal aseptic osteitis, periostitis, stomatitis, disseminated pustulosis) help us to better understand unexplained auto inflammatory diseases. The therapeutic progress is primarily due to an explosion of biological therapies, particularly four of them very useful for internists (in an off label use) : Interleukin 1 inhibitors (anakinra, Canakinumab) to treat some auto inflammatory diseases (cryopirin associated periodic syndromes and deficency of interleukin 1 receptor antagonist), monoclonal antibody against interleukin 5 (mepolizumab) to treat some hypereosinophilic syndromes and Churg and Strauss angiitis, interleukin 6 inhibitiors to treat multifocal Castleman’s disease and adult Still disease, a monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor (Bevacizumab) to treat hereditary hemorrhagic telangiectasia. © 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

KEYWORDSAntisynthetase syndrome; Hyperferritinemia; Hyper IgG4; Autoinflammatory diseases; Biological therapies; Betacizumab; Canakinumab; Mepolizumab; Tociluzimab

Introduction

Pour répondre à cette question, nous avons retenu arbitrai-rement les progrès diagnostiques ou thérapeutiques survenus depuis 3 ans et qui ont changé concrètement notre pratique médicale. La sélection est, elle aussi, arbitraire et il est probable qu’une autre équipe d’internistes aurait retenu d’autres pathologies.

Progrès diagnostiques

Nous avons sélectionné une pathologie mieux connue grâce à la vulgarisation des techniques de dépistage des anticorps (Ac) anti-synthétases, de nouvelles causes d’hyperferritinémie qui ont permis d’améliorer notre stratégie diagnostique en présence d’une hyperferritinémie, une maladie déjà connue par les gastro-entérologues mais apparemment nouvelle pour les internistes, et une nouvelle maladie auto-inflammatoire pour le moment décrite par les pédiatres, mais qu’on devrait pouvoir également observer chez l’adulte.

Syndrome des anti-synthétases

Ce syndrome peut être diagnostiqué par le dermatologue en présence des fameuses « mains de mécanicien » [1], mais il est plus fréquent que le patient consulte en premier lieu

un rhumatologue. La description des premiers anticorps anti-synthétases (anti JO-1) date des années 1980 [2], et la relation Ac anti-synthétases et fibrose pulmonaire date des années 1990, mais c’est seulement depuis ces dernières années que la technique de recherche des anti-synthétases s’est étendue à l’ensemble des laboratoires d’immunologie hospitaliers ou de ville et que l’on dispose de kits fiables. Ceci explique l’apparente augmentation de l’incidence du syndrome des anti-synthétases, un bon nombre de ces patients étant auparavant étiquetés polymyosite ou dermatomyosite. Les Ac anti-synthétases [3], sont dirigés contre des acides aminés des ARN de transfert, et les trois les plus fréquemment trouvés au cours des myosites inflammatoires sont l’anti-JO1, l’anti-PL7 et l’anti PL12 (Tableau 1).

La prévalence du syndrome des anti-synthétases est de 1,4, cas pour 100 000 personnes (le sex-ratio est de deux femmes pour un homme). Les lésions histologiques musculaires sont différentes de celles de la polymyosite et de la dermatomyosite (atteinte prédominante du tissu de connexion périmysial, prédominance macrophagique des infiltrations, zones péri vasculaires épargnées) et ceci est un argument important pour individualiser le syndrome des anti-synthétases.

La maladie commence souvent comme une polyarthrite séronégative, parfois érosive, parfois déformante et il est fréquent de porter initialement le diagnostic de polyarthrite rhumatoïde séronégative (la recherche de facteur rhumatoïde est même parfois positive).

Les manifestations cutanées comportent un phénomène de Raynaud, fréquent en début de la maladie, pouvant

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s’accompagner de dystrophies capillaires (mais sans méga capillaire) ; les « mains de mécanicien » avec hyper kératose des faces latérales des doigts et fissures acrales sont en fait très inconstantes.

Les manifestations musculaires répondant aux critères de Bohan et Peter peuvent être absentes ou retardées par rapport aux autres atteintes ; en cas de doute, il ne faut pas hésiter à faire une biopsie musculaire, même si les CPK sont normales.

La gravité du syndrome des anti-synthétases est liée à une pneumopathie interstitielle diffuse [4], présente dans trois quarts des cas, le plus souvent chronique et d’évolution fibrosante, constituant la première cause de mortalité, par

insuffisance respiratoire ou évolution vers un cancer broncho-pulmonaire de type histologique variable.

La confirmation du diagnostic est apportée par la découverte des Ac Anti-synthétases, qu’il faut demander spécifiquement, même s’il n’y a pas d’Ac anti-nucléaire. Ceux-ci sont absents dans deux tiers des cas, mais le laboratoire peut signaler un granulé fluorescent cytoplasmique lorsque la recherche d’Ac anti-nucléaire est faite en immunofluorescence indirecte sur cellules HEP-2. On peut retrouver des Ac anti-muscle lisse.

La corticothérapie et les immunosuppresseurs habituels ont souvent une efficacité insuffisante, en particulier sur l’atteinte pulmonaire. Des essais thérapeutiques avec le Rituximab sont en cours [5].

Figure 1. Stratégie diagnostique en présence d’une hyperferritinémie.

Coefficient de saturation de la transferrine

Elevé

Hémochromatose de type 3

Mutation du gène durécepteur de la transferrine

Acoeruleo-plasminémiehéréditaire

Mutations (bénignes)de la ferritine Cytolyse Dg différentiel

=Stéatohépatite (NASH)

du syndrome X dysmétabolique

Hémochromatose HFE(type 1)

Hémochromatosede type 4a, mutation

de la ferroportine

Syndromeinflammatoire

Mutation du gène HFEC282Y et/ou H63D

Activation macrophagique

Maladie de Still

Dysmyélopoïèse

Normal ou abaissé

Tableau 1 Prévalence relative des Ac antisynthétases au cours des myosites inflammatoires (MI).

Trna SYNTHETASE ANTICORPS FREQUENCE/MI (2)

histidyl- JO1 20-30 % (PM>>DM)

thréonyl- PL7 2-5 %

alanyl- PL12 2-5 %

isoleucyl- OJ 1 %

glycyl- EJ 1 %

aspariginyl- KS 1 %

phénylalanine Zo 1 %

tyrosyl- YRS 1 %

PM = polymyosite ; DM = dermatomyosite. D’après T. MIMORI. Cun Op Rheum 2007;19:523-9.


Explorations des hyperferritinémies

Il est fréquent qu’un dermatologue dépiste une hyperfer-ritinémie, en particulier chez les patients consultant pour troubles des phanères : on a la surprise de trouver une hyper-ferritinémie au lieu de la carence martiale attendue. De nouvelles causes d’hyperferritinémie sont venues s’ajouter aux causes classiques, et il est important dans la stratégie diagnostique de vérifier la sidérémie et le coefficient de saturation de la transferrine qui peuvent être discordants avec l’hyperferritinémie (Fig. 1).

Rappelons brièvement les causes classiques [6]. Il est urgent d’éliminer un syndome inflammatoire, une maladie de Still, un syndrome d’activation macrophagique. Il est fréquent que l’hyperferritinémie soit en rapport avec un alcoolisme chronique ou avec une cytolyse hépatique ou musculaire. Il est important de ne pas méconnaître une cause hématologique et en particulier une myélodysplasie qui peut entraîner d’importantes surcharges ferriques hépatiques et cardiaques secondaires.

Une fois ces pathologies éliminées, la cause principale de l’hyperferritinémie est l’hémochromatose HFE par mutation du gène HFE situé sur le chromosome 6 à proximité du locus HLA. Cette surcharge ferrique primitive représente en France plus de 85 % des hémochromatoses ; la ferritinémie et le coefficient de saturation de la transferrine sont tous deux augmentés.

Les valeurs seuils d’intervention thérapeutique sont un coefficient de saturation de la transferrine supérieure à 45 %. Les patients ont le plus souvent la mutation C282Y à l’état hémozygote mais ils peuvent être hétérozygotes composites C282Y – H63D. Le diagnostic différentiel essentiel est la stéatohépatite non alcoolique ou NASH, qui compli-que le syndrome X dysmétabolique (obésité androïde ou viscérale abdominale, hypertension artérielle, diabète ou simple insulinorésistance, hypertriglycéridémie, diminution du HDL cholestérol) ; les patients atteints de NASH sont souvent hétérozygotes C282Y ou H63D, ils évoluent vers une authentique cirrhose dans 20 % des cas.

Lorsque l’hémochromatose n’est pas de type HFE, elle peut être secondaire à une mutation du gène du récepteur de la transferrine (et dans ce cas, le coefficient de satu-ration de la transferrine est augmenté) à une mutation de la ferroportine (dans ce cas, le fer sérique est normal) à ou à une acoeruléoplasminémie héréditaire - dans ce cas, il y a une discordance entre un coefficient de la transferrine bas, évoquant une carence martiale, et une hyperferritinémie [7].

Enfin, il existe au moins trois causes exceptionnelles d’hypeferritinémie : la maladie de Gaucher, le syndrome hyperferritinémie cataracte (il n’y a pas de surcharge ferrique chez ces patients), et des mutations totalement asymptomatiques de la ferritine ; dans ce dernier cas, le pourcentage de ferritine glyquée est augmenté contrai-rement à ce qui se passe dans la maladie de Still où le pourcentage de ferritine glyquée est diminué [8].

Le problème concret est de savoir s’il faut recher-cher systématiquement l’hémochromatose HFE dans la population générale, alors que la mutation HFE C282Y est l’une des plus fréquentes des mutations génétiques, parti-culièrement en Bretagne. La première réponse est qu’il ne

faut pas faire un dépistage génotypique, car la pénétrance de l’hémochromatose maladie est faible. Initialement évaluée à moins de 10 % des sujets C282Y homozygotes, cette pénétrance est estimée entre 13 % et 28 % dans des études nord américaines et australiennes [9]. Le coût du dépistage génotypique reste trop élevé si on évalue la pénétrance à 10 %. Les recommandations actuelles sont de tester les hommes originaires d’Europe du Nord âgé de plus de 25 ans apparentés au premier degré avec un cas index ; il est également recommandé de dépister les patients ayant une cytolyse hépatique, une arthropathie juvénile inexpliquée, et bien sûr les porphyries cutanées tardives. On doit, dans un premier temps, mesurer le coefficient de saturation de la transferrine et s’il est supérieur à 52 %, on dose la ferritinémie en même temps qu’on recherche les mutations C282Y, H63D, et aussi S65C [9].

Chez le patient ayant une ferritinémie supérieure à 500 mg/ml et un coefficient de saturation supérieur à 45 %, il faut commencer un traitement par saignées, mais auparavant, il faut évaluer la surcharge en fer, au moins hépatique.

Auparavant, on considérait que la biopsie hépatique était nécessaire. Maintenant, la mesure du fer hépatique par une IRM à l’aide d’un logiciel mis au point par les radiologues de Rennes, est une méthode non invasive qui peut remplacer la biopsie hépatique dans la plupart des cas.

La dernière question est de savoir si le dosage de l’hepcidinémie aura un intérêt pratique dans les années à venir. Le rôle de l’hepcidine dans la surcharge en fer a été mis en évidence par G. Nicolas dans le laboratoire d’Axel Kahn en 2001 [10]. Cette protéine, initialement connue pour son rôle dans les défenses antibactériennes, est issue du catabolisme de la pré-prohepcidine synthétisée par le foie. L’hepcidine comporte 25 acides aminés et son taux sérique varie dans une fourchette assez large entre 16 et 288 ng/ml. Elle intervient en diminuant l’absorption intestinale du fer et le relargage de fer par les macrophages. Le taux sérique est diminué au cours des hémochromatoses génétiques [11] mais on ne connaît pars encore l’intérêt pratique de cette constatation.

Le syndrome d’hyper IgG-4 (avec fibrose multifocale)

En 1995, Yoshida et al. [12] décrivaient une pancréatite auto-immune caractérisée par des infiltrats lymphoplasmocytaires et une fibrose, survenant plus volontiers chez l’homme dans la septième décennie, s’accompagnant souvent d’un diabète et surtout d’une augmentation très importante des IgG-4 (au-delà de 1,35 g/l). Les années suivantes, il apparaissait que cette pancréatite « auto-immune » pouvait s’accompa-gner de manifestations extra pancréatiques, en particulier fibrose rétro péritonéale, cholangite sclérosante, sialadénite fibrosante, panniculite nécrosante.

Les travaux les plus récents [13] concernent des maladies fibrosantes d’organes ou une fibrose multifocale. Elles ont en commun l’augmentation des IgG-4 sériques et les infiltrats lymphoplasmocytaires, les plasmocytes exprimant IgG-4 à leur surface. Ces maladies fibrosantes avec hyper IgG–4 sont


souvent confondues avec des pseudos tumeurs inflammatoi-res (orbites, poumons) ou des cancers [14]. L’exposition à l’amiante semble être un facteur déclenchant possible, en particulier pour la fibrose rétro péritonéale.

Ces différentes manifestations sont remarquablement sensibles aux corticoïdes qui font en particulier baisser le taux des IgG-4. Il est donc important lorsqu’on soupçonne le diagnostic de syndrome d’hyper IgG-4 de faire le dosage avant ou à distance des corticoïdes.

Une nouvelle maladie auto-inflammatoire : le déficit antagoniste de récepteur de l’interleukine (DIRA)

Au printemps 2009, plusieurs équipes nord américaines et européennes [15] ont décrit 9 enfants qui ont développé, dès les premiers jours de vie des ostéites multifocales stéri-les, avec périostite, des stomatites et une pustulose parfois sévère avec une histologie de dermatose neutrophilique.

Dans la même parution, des pédiatres du Wisconsin [16] décrivaient un cas analogue avec en outre des opacités pulmonaires en verre dépoli et des thromboses veineuses multiples. Dans tous les cas, il existait une mutation ou une délétion en 2q13 inhibant le gène codant pour l’an-tagoniste du récepteur de l’IL1. Cette nouvelle maladie

vient enrichir [17] la liste des maladies auto-inflammatoires (Tableau 2).

Par analogie avec ce qui a été trouvé au cours des cryo-pyrin associated periodic syndromes (CAPS), ces enfants ont été traités par Anakinra, avec une efficacité spectaculaire. Ceci nous amène aux progrès thérapeutique en médecine interne.

Progrès thérapeutiques

Ils sont essentiellement représentés par l’explosion des biothérapies. La plupart d’entres elles ont été expérimentées et ont obtenu l’AMM pour des rhumatismes inflammatoires (polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, rhumatisme psoriasique) et/ou pour des maladies inflam-matoires du tube digestif (maladie de Crohn, recto-colite hémorragique), mais les indications les plus intéressantes en médecine interne sont des indications hors AMM [18, [19] répertoriées dans les quatre tableaux 3 à 6.

Parmi ces indications, nous allons insister sur 4 patholo-gies pour lesquelles on était jusqu’à présent très désarmé et au cours desquelles une biothérapie a montré un effet spectaculaire.

Tableau 2 Maladies auto-inflammatoires (liste non-exhaustive) (d’après [17]).

CHROMOSOME GENE

Fièvre méditerranéenne familiale (FMF) 16 q 13 MEFV

Syndrome d’hyper IgD (Acidurie Mévalonique) (MKD) 12 q 24 Mevalonate kinase

TNF-Receptor Associated Periodic Sundrome (TRAPS) 12 p 19.2 TNFRSFla

Cryopirin Associated Periodic Syndrome (CAPS) Urticaire familiale au froid Muckle-Wells, CINCA

1 q 44 NLRP3

Pyogenic Sterile Arthritis Pyoderma Gangrexosum, Acné (PAPA) 15 q 24 PSTPIPI

Périodic Fever, Arthrous Stomatitis Pharyngetis, Cervical Adenitis (PFAPA) ?

Tableau 3 Biothérapies en médecine interne, immunomodulateurs du réseau cytokinique.

Biothérapie Indications dans le cadre de l’AMM

Indications hors AMM Effets secondaires sérieux

Ac anti-TNF graves PR, SPA, PSO Still Infections

Infliximab Maxillaire Crohn ;RCH

Behçet ;sarcoïdose

Ostéolyse

Adalimumab démyélisantes

Horton, Takayasu ;Polychondrite ;Uvéites

Affections

Ac anti-VEGF Bevacizumab

Cancer du colon ;DMLA

Rendu Osler ;Neurofibromatose

HTA ;Protéinurie ;Insuffisance rénale


Traitement des CAPS par les inhibiteurs de l’IL-1

Les CAPS sont représentés chez l’adulte par le syndrome de Muckle-Wells (qui se complique souvent d’une amylose AA) et l’urticaire familiale au froid. Ils sont dus à une mutation du gène NLRP3 (auparavant appelé CIAS-1). Ces mutations aug-mentent l’activité d’une enzyme, la caspase-1, qui augmente la sécrétion de l’interleukine-1ß. L’efficacité des inhibiteurs de l’IL-1 a été démontrée d’abord avec l’Anakinra en 2004 [20] et 2006 [21] puis avec le RILONACEPT en 2008 [22].

L’étude la plus récente porte sur 35 patients, traités en double aveugle par le canakinumab ou un placébo [23]. Au cours de la première phase, les patients recevaient en ouvert du canakunimab (150 mg S.C.) et les patients ayant une réponse complète au traitement entraient dans la phase II, (Randomisation du canakinumab contre placebo). Après

une seule injection, 97 % des patients avaient une réponse complète et au cours de la seconde phase, les 15 patients sous canakinumab avaient tous une activité de la maladie nulle ou très faible, contre 25 % des 15 patients du groupe placebo.

Traitement du syndrome hyperéosinophilique (SHE) non myéprolifératif et de l’angéite de Churg et Strauss par un Ac monoclonal anti IL-5 (mepolizumab)

On définit le syndrome hyperéosinophilique (SHE) par 4 critères : plus de 1 500 polynucléaires éosinophiles/mm³, retrouvés à plusieurs reprises pendant au moins 6 mois,

Tableau 4 Biothérapies en médecine interne, immunomodulateurs du réseau cytokinique.

Biothérapie Indications dans le cadre de l’AMM

Indications hors AMM Effets secondaires sérieux

Inhibiteurs de l’IL 1

AnakinraCanakinumabRilonacept

PR CAPS, DIRA ;Behçet ;goutte

Réactions locales

Inhibiteurs de l’IL 1Daclizumab

Crohn ;RCH

Uvéites inflammatoires

Ac anti-IL 5Mepolizumab

Asthme SHE non myéloïde Arthrites ?

Inhibiteurs de l’IL 6TocilizumabCNTO

PR Still ;Castleman

Tableau 5 Biothérapies en médecine interne, inhibiteurs des lymphocytes.

Biothérapie Indication dans le cadre de l’AMM

Indication hors AMM Effets secondaires sérieux

Inhibiteurs des lymphocytes B

Anti CD20 (Rituximab) Lymphomes ;PR

LES, GS, anti-synthétases Choc ;Asthme

Anti CD 22 (Epratuzumab) LES, GS

Inhibiteurs des lymhpocytes T

Anti CD3 (Visicizumab) Crohn

Anti CD4 (Zanolimumab) PR, PSO Polychondrite

Inhibiteurs des lymphocytes B et T

Anti CD52 (Alentuzumab) LLC Vascularites à ANCA ;Cytopénies auto-immunes

Infection sévères ;Dysthyroïdies


aucune cause retrouvée, manifestations viscérales associées (principalement cardiaques, neurologiques, pulmonaires et intestinales). Environ 30 % des patients répondant à ces critères ont un syndrome myéloprolifératif, dont la recon-naissance a été facilitée par la découverte en 2003 d’un transcrit de fusion PDGFRA-FIP1L1, consécutif à une délétion importante dans le chromosome 4. Ce transcrit de fusion stimule l’activité tyrosine kinase de PDGFRA (récepteur alpha du platelet derived growth factor) qui va activer la prolifé-ration des cellules myéloïdes à différenciation éosinophile. Les antityrosine kinases comme l’imatinib (Glivec®) ont une efficacité spectaculaire au cours du variant myéloïde du SHE. Environ 30 % des patient ont un variant lymphoïde du SHE, lié à une dérégulation des lymphocytes T de type TH2. Ces lym-phocytes auxiliaires produisent en particulier l’interleukine 4 (qui régule la sécrétion des IgE) et l’interleukine 5 (IL-5) qui a un rôle essentiel dans la différenciation et la prolifération des PE. Environ 40 % des patient ayant les critères des SHE n’ont pas de signe de syndrome myéloprolifératif et pas d’anomalie des lymphocytes ; c’est le SHE idiopathique. Dans le variant lymphoïde des SHE et dans le SHE idiopathique, les corticoïdes sont très généralement efficaces à une posologie d’attaque de 0,5 mg/kg/j. Dans les cas de corticodépendance (fréquents) ou corticorésistance (rares) il est tentant d’uti-liser un Ac monoclonal dirigé contre l’IL-5 (mepolizumab). Les travaux faits au cours de l’asthme ont montré que le mepolizumab I.V. n’empêchait pas la survenue des crises, après exposition à un allergène connu pour déclencher une crise, mais qu’il faisait disparaître les PE du sang et de

l’expectoration pendant 16 semaines. C’est pourquoi nous avons décidé de traiter les SHE non myéloïdes, où l’IL-5 a sans doute un rôle prédominant, par le mepolizumab [24]. Dans une étude internationale, randomisée, en double aveugle, contre placebo, 85 patients ayant un SHE et non porteurs du transcrit de fusion (PDGFRA-FIP1L1) ont été inclus. Tous les patients devaient recevoir une corticothérapie qui mainte-nait leur éosinophilie au-dessous de 1 000/mm³. Ils ont été stratifiés en deux groupes : les SHE « modérés », contrôlés par une posologie quotidienne de prednisone inférieure ou égale à 30 mg et les SHE « sévères » qui nécessitaient entre 30 et 60 mg de prednisone par jour. Ils recevaient 750 mg de mepolizumab IV/ou un placebo chaque mois pendant 32 semaines. Le critère principal de jugement était l’effet d’épargne du mepolizumab sur la posologie de la prednisone (nécessaire pour maintenir un taux d’éosinophiles inférieur à 750/mm³). Ce critère principal était atteint par 84 % des patients sous mepolizumab contre 43 % des patients du groupe placebo (p 0,001). La différence était particuliè-rement nette pour les patients les plus sévères nécessitant plus de 30 mg/j de prednisone à l’entrée dans l’étude. Un critère de jugement secondaire était l’obtention d’un taux d’éosinophiles inférieur à 600/mm³ pendant au moins huit semaines consécutives ; il était atteint par 95 % des patients sous mepolizumab et 45 % des patients sous placebo [24].

Au cours de l’angéite de Churg et Strauss rebelle à la cor-ticothérapie, avec hyperéosinophilie persistante, nous avons montré que l’adjonction de mepolizumab (seule modification thérapeutique) permettait de contrôler la maladie.

Tableau 6 Autres biothérapies en médecine interne.

Biothérapie Indication dans le cadre de l’AMM

Indication hors AMM Effets secondaires sérieux

Inhibiteurs des molécules de la costimulation

Inhibiteur de B7-CD28

Abaptacept (CTLA-4 + FcRqG1)

PR ;SPA

Sclérodermie systémique, LES, maladie de Wegener, Horton et Takayasu, Sarcoïdose, SPA, RCH, Crohn

Inhibiteurs du complément

Eculizumab (Anti C5) Hémoglobinurie paroxystique nocturne

Myasthénie

Inhibiteurs du recrutement cellulaire

Anti intégrine (Natalizumab) SEP ;Crohn

PR LEMP*

Anti CCR5 VIH PR

* LEMP = leuco-encéphalopathie multifocale progressive


Traitement du syndrome de Castleman multicentrique par un Ac monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur de l’IL-6.

La maladie de Castleman est une maladie essentiellement ganglionnaire ou splénique comportant, à des degrés variables, une hyperplasie vasculaire et/ou une infiltration plasmocytaire. La maladie de Castleman localisée peut être traitée par exérèse chirurgicale. La maladie de Castleman diffuse ou multicentrique est le plus souvent consécutive à une infection par un virus du groupe herpès (HHV8), principalement chez les patients contaminés par le VIH. Cette variété est peu accessible aux traitements corticoï-des et/ou immunosuppresseurs. Les signes généraux et le syndrome inflammatoire biologique sont principalement liés à une surproduction de l’IL-6. Il était logique d’utiliser, dans cette maladie, des Ac dirigés contre l’IL-6 elle-même [25] ou contre son récepteur [26]. En 2005, une équipe japonaise a traité en ouvert 28 patients pendant plus d’un an [27]. La posologie initiale était de 8 mg/kg deux fois par semaine, elle était adaptée après 16 semaines en fonction des résultats cliniques (poids et BMI, taille des ganglions) et biologiques, (vs fibrinogène, CRP, hémoglobine, cholestérol total et LDL, albuminémie). On observait une diminution de 30 % du petit diamètre des adénopathies, après un an de traitement, et 8 des 12 patients ayant initialement des lésions cutanées s’amélioraient dès la 16e semaine. À la même date, on observait une normalisation de la CRP chez 64 % des patients (et de la fibrinémie chez 71 %). Parmi les 15 patients recevant des corticoïdes en début de traitement, on pouvait diminuer ou même interrompre la corticothérapie dans trois quarts des cas.

Traitement de la télangiectasie hémorragique héréditaire du Rendu-Osler par un Ac anti-Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) : le bevacizumab

La maladie du Rendu Osler a une transmission autosomique dominante et on connaît au moins deux mutations géné-tiques à l’origine de cette affection [28] : l’une porte sur l’endogline en 9q33-34 et l’autre sur l’activin receptor – like kinase en 12q13. Le pronostic de la maladie est liée à la gravité des épistaxis et à l’anémie qu’ils entraî-nent, mais surtout aux complications viscérales : fistules artérioveineuses pulmonaires souvent compliquées d’une hypertension artérielle pulmonaire et d’abcès cérébraux [28], angiomatose hépatique responsable de cardiopathies hyperkinétiques. Le VEGF et le transforming growth factor β ont été mesurés chez 31 patients et trouvés élevés chez 29 [29]. Plusieurs équipes ont alors essayé de traiter les maladies de Rendu Osler sévères par le bevacizumab. On connaît au moins cinq cas d’efficacité de cet anticorps anti-VEGF au cours du Rendu-Osler, en particulier : diminution des épistaxis et correction de la carence martiale [30] et surtout diminution de la taille du foie et régression d’une cardiopathie hyperkinétique chez une femme de 47 ans, permettant de surseoir à la transplantation hépatique envisagée avant traitement [31].

Nous avons nous-mêmes traités une patiente de 57 ans en grande carence martiale et insuffisance cardiaque par cardiopathie hyperkinétique, secondaire à une angiomatose hépatique. La maladie du Rendu Osler a été diagnostiquée à 28 ans à l’occasion d’épistaxis récidivantes, entraînant une carence martiale chronique. Les traitements chirurgicaux ont été inefficaces. Sa sœur jumelle, qui avait également une maladie de Rendu Osler a subi en 2001 une transplantation hépatique pour angiomatose hépatique avec cardiopathie hyperkinétique (débit cardiaque évalué à 17 l/mn) ; elle est décédée au cinquième jour post opératoire. En 2007, on a diagnostiqué chez notre patiente une angiomatose hépatique. Une tentative d’embolisation de deux branches de l’artère hépatique gauche a été un échec. En 2007, on a constaté une insuffisance cardiaque. Le débit cardiaque était évalué en IRM à 15 l/mn. Nous avons introduit en avril 2009 un traitement par Bevacizumab selon le même protocole thérapeutique que Mitchell et al. [31] : 5 mg/kg/cure, tous les 15 jours pendant 3 mois (6 cures). Il n’y a pas eu d’effet secondaire et on a observé un arrêt des épistaxis et une normalisation de l’hémoglobine (13,1 g/100 ml, versus 8 g/100 ml avant traitement). Le débit cardiaque à diminué à 10 l/mn.

Le traitement par le Bevacizumab doit être régulièrement surveillé en raison de ses complications rénovasculaires [32] : HTA par inhibition de la NO – synthétase endothéliale, protéinurie pouvant aller jusqu’au syndrome néphrotique, néphropathie interstitielle aiguë, micro-angiopathie throm-botique. Il faut donc régulièrement surveiller la pression artérielle, la protéinurie à la bandelette, et la clairance de la créatinine par la formule MDRD.

Conclusion

Il apparaît que les progrès récents en médecine interne ont été rendus possibles par les progrès de la génétique moléculaire et par l’explosion des biothérapies ; il reste à trouver pour chacune de ces biothérapies son ou ses indications électives.

Conflits d’Intérêts

O. Blétry et J.-E. Kahn ont été experts auprès du laboratoire GSK pour les études sur le mepolizumab.

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