THS et sein : quoi de neuf ?

Dr Joëlle Desreux

Chlebowski, NEJM 2009, 360 (6), 573-87

Breast cancer risk post-WHI E+P

Les progestatifs activeraient les cellules souches sans modifier leur prolifération, laissant aux oestrogènes leur effet prolifératif bien connu.

Horwitz K. Mol Endocrinol 2008, 22 (12), 2743-50.

E seuls

Canalaires Lobulaires

BMI < 25

BMI 25 – 29

BMI ≥ 30

1,28 (1,03 – 1,6)

0,89 ( 0,71 – 1,11)

0,74 (0,52 - 1,05)

1,25 (0,81 – 1,94)

1,38 (0,83 – 2,27)

1,13 (0,59 – 2,16)

E + P

BMI < 25

BMI 25 – 29

BMI ≥ 30

2,10 (1,75 – 2,52)

1,54 (1,20 – 1,97)

1,69 (1,19 – 2,38)

2,04 (1,43 – 2,92)

2,56 (1,59 – 4,10)

1,79 (0,88 – 3,65)

Influence du BMI

Etude observationnelle prospective US :

97 786 femmes, 1992 – 2005, questionnaires tous les 2 ans.

Calle, Cancer 2009, 115, 936 – 45

La WHI aurait-elle sous-estimé les risques ?

• Evaluation individuelle du risque induit par le THS

• Prescription individualisée du THS

• THS chez les femmes atteintes d’un cancer du sein

IBIS risk evaluatorTHS combiné depuis 3 ans : stop ou continue ?

Arrêt immédiat Poursuite 10 ans

Polymorphisme génétique du RP et effets du THS.

• Variant PGR 331A :

transcription préférentielle du PR-A sur le B

↑ sensibilité aux progestatifs

E+P au long cours ↑ carcinomes canalaires infiltrants PR +

A valider !

Rebbeck, Am J Epidemiol 2007; 166: 1392 - 1399.

Densité mammographique

• Densité BIRADS 4 vs BIRADS 1 : RR = 4 à 6• Mesures peu reproductibles• Tissu fibreux, congénital• Excès de densité lié au THS le plus souvent très faible

(mais +++ pour une minorité de patientes) • Pas de lien direct de cause à effet démontré avec le cancer• Stopper le THS 2 mois avant une mammographie ne réduit

la densité que de 1,5 % et n’améliore pas le taux de rappel.*

• A l’étude : structures de densité (stripyness)

*Buist, Ann Intern Med 2009, 150 (11): 752 – 65

Quel THS choisir ?

• Timing et durée

• Schémas

• Molécules

• Doses

• Voies d’administration

• Nouvelles molécules

Timing et durée

• Temps de latence réduit si THS débuté tôt (E3N : 2 à 3 ans d’utilisation suffisent pour les carcinomes lobulaires)

Prentice RL. Am J Epidemiol 2009

WHI RCT + observ.

E3N : durée du traitement

p for homogeneity < 0.001

Fournier, Breast Cancer Res Treat, 2007

• « Randomised studies will almost always be necessary to show whether the hoped-for benefit of a medical intervention exists.

• Observational studies may better reflect the true harm in real-life prescribing than selected populations enrolled in randomised trials.

• The cardiovascular risk [linked to HRT] is real, and slightly stronger in older women, while the breast cancer risk is equally real, and is stronger in women closer to menopause. »

The value of observational and RCT trials

Vandenbroucke JP, The Lancet, april 2009, 373, 1233 – 34.

Schémas et voies d’administration

• Cohorte finlandaise (1994-2005, 221 551 femmes utilisatrices de E2+P, 6211 cas) :

Séquentiel mieux que continu : dose cumulative ? Apoptose ?

Lyytinen, Obstet Gynecol 2009; 113: 65-73

Molécules : E3N

p for homogeneity < 0.001

Fournier, Breast Cancer Res Treat, 2007

Non users : 39 cases / 1000 / 10 years

Estrogen + progesterone : 0.6 extra cases / 1000 / 10 y

Estrogen + other progestins : 24 extra cases / 1000 / 10 y

Molécules : cohorte finlandaise

NETA est pire que MPA.

La dydrogestérone serait une exception ?

Lyytinen, Obstet Gynecol 2009; 113: 65-73

LIFT study

Breast cancer

Stroke

Cummings et al. NEJM 2008

Nouvelles molécules

• TSEC : SERM + oestrogènes

• Nouveaux SERM

• Estetrol

• SPRM

Mortalité par cancer du sein

Mortalité à 15 ans d’un cancer RH + = cancer RH -

Lyytinen, Obstet Gynecol 2009; 113: 65-73

Conclusions

• Confirmation de l’effet promoteur des associations E + P, plus puissant qu’on ne le pensait chez les femmes minces.

•Cet effet est plus rapide qu’on ne le pensait (2 à 3 ans), particulièrement chez les femmes récemment ménopausées et pour les carcinomes lobulaires.

*Calle, Cancer 2009, 115, 936 – 45

•Les E seuls ont un effet promoteur après plus de 10 ans d’utilisation*.•Le sur-risque disparaît 2 ans après l’arrêt du THS.•Données sur la mortalité pas encore matures•Eviter MPA et NETA, plutôt choisir progestérone micronisée, dydrogestérone ou tibolone.•Préférer les schémas séquentiels et les plus faibles doses possibles.•Pas d’impact de la voie d’administration.

THS après un cancer du sein

ATAC study

LIBERATE

• Etude prospective multicentrique randomisée placebo-contrôle en double insu de la tolérabilité et de la sécurité du LIVIAL chez les femmes ayant survécu à un cancer du sein.

Kenemans et al. Lancet Oncol 2009

Breast cancer recurrence

RR breast cancer recurrence = 1.4 (1.1 – 1.7) p = 0.001

Tibolone : 51 recurrences per 1000 women-years (15.2%)

Placebo : 36 recurrences per 1000 women-years (10.7%)

Subgroup analysis :oestrogen receptors

Efficiency on QoL

Hot flushes

« Clinically meaningfull improvement of sexual behavior and sleep disorders (data not shown) »

Après cancer du sein

• THS et phyto-oestrogènes contre-indiqués dans les cancers hormono-dépendants.

• Oestrogènes vaginaux contre-indiqués particulièrement chez les patientes sous IA.