Correspondance. Adresse e-mail : marie-sylvie.doutre@chu-bordeaux.fr

© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Annales de dermatologie (2013) 140, supplément 3, S263-S272

M.-S. Doutre

Service de dermatologie, Hôpital Haut-Lévêque, CHU de Bordeaux, 33600 Pessac, France

RésuméDans cet article basé sur une revue d’articles publiés entre septembre 2012 et septembre 2013 sont rapportées des données récentes sur la maladie systémique à IgG4, les rapports entre vitamine D et lupus érythémateux systémique, la nouvelle nomenclature des vasculites, le rôle potentiel du sel dans l’auto-immunité, de nouveaux syndromes auto-in ammatoires et quelques ashes sur diverses affections telles que les sclérodermies systémiques ou encore la thromboangéite oblitérante.©2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

SummaryIn this paper based on a review of medical articles from September 2012 to September 2013, new data were selected about IgG4-related disease, connections between vitamin D and systemic lupus erythematosus, revised nomenclature of vasculitis, effects of salt on autoimmunity, new autoin ammatory syndromes and some diseases as systemic sclerosis and thrombangiitis obliterans.© 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

MOTS CLÉSMaladie systémique à IgG4 ; Vitamine D ; Lupus érythémateux systémique ; Auto-immunité ; Sel ; Vasculites ; Syndromes auto-in ammatoires

Quoi de neuf en médecine interne ?

What’s new in internal medicine?

KEYWORDSIgG4-related disease; Vitamin D; Systemic lupus erythematosus; Autoimmunity; Salt; Vasculitis; Autoin ammatory syndromes

03_Doutre.indd 263 22/11/2013 09:57:03

S264 M.-S. Doutre

Introduction

Faire un choix, pour ce « Quoi de neuf en médecine interne ? », est un exercice toujours très dif cile et forcé-ment arbitraire vu la diversité des thèmes que l’on pourrait aborder. Ceux que j’ai retenus sont donc le fruit d’une démarche personnelle et subjective, donnant la priorité à des sujets qui peuvent, pour certains aujourd’hui, pour d’autres bientôt, ouvrir notre démarche investigative et thérapeutique de dermatologue, à la frontière de toutes les spécialités et particulièrement de la médecine interne.

Maladie systémique associée aux IgG4

Le syndrome d’hyper-IgG4 ou maladie systémique asso-ciée aux IgG4 est caractérisé par une ou plusieurs atteintes bro-in ammatoires d’organes, associées le plus souvent à une élévation des IgG4 sériques. Les lésions tissulaires sont caractérisées par une brose et un in ltrat avec prédomi-nance de plasmocytes IgG4 [1-3].

L’atteinte du pancréas est rapportée en 1961 [4], associée à une hypergammaglobulinémie polyclonale faisant évoquer une origine auto-immune. Ce n’est qu’en 2001 qu’une analyse des sous-classes d’IgG est réalisée, mettant en évidence une élévation spéci que des IgG4 [5]. De nombreuses publica-tions, pour la plupart japonaises, rapportent, associée à cette pancréatite sclérosante, l’atteinte de nombreux autres organes, glandes salivaires et lacrymales, ganglions, rein, foie et canaux biliaires, poumon, aorte, tissu rétro-péritonéal, etc., avec in ltration tissulaire par des plasmocytes IgG4 et élévation sérique de ces IgG. Les manifestations allergiques (rhino-conjonctivite, hyperréactivité bronchique et asthme) sont fréquentes (20 à 45 % des patients).

Cette entité a différentes appellations : maladie scléro-sante associée aux IgG4, syndrome ou maladie d’hyper-IgG4, maladie systémique associée aux IgG4, syndrome plasmocy-taire systémique associé aux IgG4 ou encore syndrome lympho-prolifératif multi-organe IgG4. Lors d’un symposium en 2011, c’est le nom d’IgG4 related disease qui est retenu [6]. Quand un seul organe est atteint, disease peut être remplacé par le nom de cet organe suivi par le suf xe -itis ou être mis entre related et disease (par exemple IgG4 related sialoadenitis ou IgG4 related skin disease).

Cette maladie rare, sans doute sous-diagnostiquée, atteint préférentiellement les hommes > 50 ans (incidence estimée à 0,2-1/100 000 au Japon, encore inconnue dans les pays occidentaux).

Il n’y a pas de critères diagnostiques validés. Certains sont proposés et demandent cependant à être con rmés [3] (Tableau 1).

Une vingtaine d’observations de localisation cutanée ont été rapportées [7-15]. Dans la cohorte de 25 cas colligés en 2012 par la Société française de médecine interne, il n’y en a aucune [16]. Dans la série de 80 cas de K. Yamada et al. publiée en 2013, elles sont mentionnées chez 5 patients [17].

Il s’agit de papules ou de nodules érythémateux, de nodules sous-cutanés, parfois de plaques in ltrées siégeant surtout sur la tête et le cou, mais aussi sur le thorax, faisant

parfois évoquer sur le plan clinique un pseudo-lymphome, ou plus rarement d’un éruption prurigo-like sur le tronc et les membres [17] ou de lésions diffuses. L’atteinte cutanée est associée dans la plupart des observations à celle d’un ou de plusieurs autres organes, en particulier ganglions, glandes lacrymales, parotide [11], mais dans de rares cas elle est isolée [8,10]. C’est la biopsie qui permet d’évoquer le diagnostic, avec des images similaires à celles des autres organes : in ltrat lymphoïde péri-vasculaire et péri-annexiel, dermique et parfois hypodermique de lymphocytes B et T polyclonaux et de plasmocytes. En périphérie de cet in ltrat, parfois regroupé en follicules lymphoïdes, il existe une zone de brose souvent extensive avec parfois une architecture storiforme. Plus rarement, on observe la présence de polynu-cléaires éosinophiles et des images de phlébite oblitérante. Le nombre de plasmocytes IgG4 nécessaire pour con rmer le diagnostic varie selon les organes et selon les auteurs de 10 à 200/CFG, de même que le rapport plasmocytes IgG4/plasmocytes IgG, supérieur à 30 % pour certains, 60 % pour d’autres [18,19]. Le taux sérique d’IgG4 est habituellement élevé, supérieur à 1,35 g/L, d’autant plus qu’il existe plu-sieurs organes atteints dont la peau, mais il peut être normal, en particulier quand les lésions cutanées sont isolées.

La spéci cité de ces critères est contestée. En effet, on trouve des IgG4 sériques supérieurs à 1,35 g/L dans des maladies très diverses, infectieuses, dysimmunitaires, néoplasiques [20], mais aussi dans des vasculites (granu-lomatose avec polyangéite [Wegener] et angéite de Churg et Strauss) [21] ou encore dans la maladie de Castleman. De même, on trouve des plasmocytes IgG4 en nombre important dans les biopsies de différents tissus, dont la peau, dans de nombreuses pathologies in ammatoires et lymphoprolifératives [22,23].

Les rapports avec certaines entités sont discutés. Ainsi, les manifestations dermatologiques de la maladie systémique à IgG4 et celles de la maladie de Kimura sont assez proches. De même, dans les formes cutanées de la maladie de Rosai-Dorfman, il existe un in ltrat dermique avec un nombre élevé de plasmocytes IgG4 et un rapport IgG4/IgG augmenté. Cependant, le contexte clinique est différent, et surtout la présence d’histiocytes S100+ permet de différencier les 2 affections [24]. Dans le granulome facial, les images histologiques sont proches, un nombre de plasmocytes IgG4

Tableau 1. Critères diagnostiques de la maladie systémique à IgG4 (d’après [3]).

1. Cliniquement : hypertrophie focale ou diffuse, syndrome tumoral ou lésions nodulaires d’un ou plusieurs organes2. Taux d’IgG4 sériques élevé (> 135 mg/dl)3. Lésions histologiques avec :

a. in ltration lymphocytaire et plasmocytaire et broseb. in ltration abondante de plasmocytes IgG4+ (> 10 / CFG ; rapport IgG4+/ IgG + > 40 %)

Diagnostic con rmé si 1 + 2 + 3, probable si 1 + 3, possible si 1 + 2

03_Doutre.indd 264 22/11/2013 09:57:04

Quoi de neuf en médecine interne ? S265

supérieur à 50/CFG et un rapport plasmocytes IgG4/IgG supérieur à 40 % faisant discuter les liens possibles entre les 2 affections [25].

Par contre, dans les sclérodermies cutanées et systé-miques avec in ltrat lympho-plasmocytaire et brose, il n’y a pas d’anomalie signi cative des IgG4 tant au niveau sérique qu’in situ [26].

La corticothérapie générale est le traitement de réfé-rence, la corticosensibilité étant une des caractéristiques et un des critères diagnostiques du Consensus 2012 [18]. Cependant, une rechute est fréquente lors de la diminution des doses ou à l’arrêt du traitement. Sont alors proposés en 2e intention, azathioprine, mycophénolate mofétyl, cyclophosphamide, rituximab, etc. Une étude récente sou-ligne l’intérêt du PET-scan pour apprécier l’extension de la maladie et son évolution sous traitement [27].

Il n’y a pas de thérapeutique codi ée pour les lésions dermatologiques. Il existe une forte corticosensibilité mais également une récidive lors de la diminution de la posologie [11]. D’autres traitements ont été proposés (der-mocorticoïdes, exérèse chirurgicale) [8]. Quelques patients ont été traités par rituximab avec un bon résultat maintenu pendant plusieurs mois [9,15]. Chez 2 malades avec lésions cutanées isolées, après échec des dermocorticoïdes forts, du thalidomide à la dose de 50 mg puis 100 mg/j pendant 6 mois a permis la disparition des lésions avec un recul de 15 mois chez un patient, avec dans l’autre cas une récidive rapide à l’arrêt du traitement, la reprise à 50 mg/j entraînant une rémission complète avec un recul de 21 mois [10].

Les mécanismes physiopathologiques restent encore inconnus [2]. Il n’est actuellement pas possible de dire si les plasmocytes IgG4 ont un rôle pathogène ou sont un simple marqueur. Quelques études montrent une orientation du système immunitaire vers une réponse de type Th2 avec aug-mentation des lymphocytes CD4+ circulants produisant des cytokines Th2. L’implication des lymphocytes T régulateurs a aussi été évoquée, des cellules C4+ CD25+ étant présentes en grand nombre dans le sang et les tissus atteints et des cytokines dites régulatrices (IL-10, TGF bêta) produites en grande quantité. Ceux-ci pourraient participer à l’orientation de la différenciation lymphocytaire B vers une commutation isotypique de type IgG4 ainsi qu’à la formation des lésions de brose. Dans les deux cas des Ingen-Housz-Oro et al. sont présents dans l’in ltrat dermique, d’une part, des lymphocytes T régulateurs FoxP3 et, d’autre part, de nom-breux mastocytes. Ces cellules pourraient interagir in vivo et participer à la formation de la brose, les T régulateurs FoxP3 étant capables de stimuler l’ARN messager de l’IL-6 ainsi que l’expression de cette protéine par l’intermédiaire du TGF bêta en réponse à différents stimuli [10].

Vitamine D et lupus érythémateux systémique

La littérature récente illustre d’une part le caractère pandémique de l’insuf sance en vitamine D et d’autre part ses effets extraosseux, en particulier sur la réponse immune.

La synthèse cutanée représente la principale source de vitamine D, les apports alimentaires étant minoritaires. L’exposition aux UVB entraîne au niveau de l’épiderme la conversion de 7-dihydrocholestérol en pré-vitamine D3, rapi-dement convertie en vitamine D3 native qui subit une 25– puis une 1-alpha-hydroxylation. La 25-hydroxyvitamine D [25(OH)D] est la principale forme circulante et re ète les réserves en vitamine D, la 1-25-dihydroxyvitamine D [1-25(OH)2D], ou calcitriol, étant considérée comme la forme active. Celle-ci agit au niveau des cellules cibles en se liant à un récepteur nucléaire (VDR) qui forme un complexe avec celui de la famille des récepteurs X des rétinoïdes (RXR), celui-ci se xant aux éléments de réponse à la vitamine D (VDRE) situés dans le promoteur des gènes cibles, régulant positivement ou négativement leur transcription. L’expression du VDR a été mise en évidence dans quasiment tous les tissus humains, ceci signi ant que toutes les cellules nucléées ou presque sont des cibles potentielles. Lorsque le taux sérique de 25(OH)D est supérieur à 30 ng/ml, les réserves sont dites « suf santes » et le statut vitaminique D peut être quali é d’optimal. À l’inverse, il est dit « suboptimal » lorsque le taux est inférieur à 30 ng/ml. Cette valeur est en effet considérée comme le seuil en deçà duquel apparaît une hyperparathyroïdie. On parle d’insuf sance pour un taux de 25(OH)D compris entre 10 et 30 ng/ml et de carence lorsqu’il est inférieur à 10 ng/ml [28,29].

La vitamine D favorise le chimiotactisme et la phagocy-tose des macrophages par l’intermédiaire des Toll récepteurs et la synthèse de peptides antimicrobiens mais inhibe la différenciation et la maturation des cellules dendritiques de même que la production de cytokines telles que l’IL-12 et l’IL-23 et limite la prolifération des LTh1 et Th17. Par ailleurs, elle augmente la production de l’IL-10 et de la chemokine mlL22 par les cellules dendritiques, favorisant ainsi le développement des LTreg. La vitamine D diminue aussi l’activation des LT médiée par les cellules dendritiques. Ces différentes actions aboutissent à une modi cation de la polarisation des LT d’un phénotype Th1 vers un phénotype Th2 et au développement de LTreg, ceux-ci intervenant dans l’auto-immunité. De plus, la vitamine D agit sur les lympho-cytes B en inhibant leur différenciation en plasmocytes et la production d’immunoglobulines [30].

De nombreuses données expérimentales, épidémiolo-giques et cliniques tendent à démontrer le rôle de la vita-mine D dans la survenue et/ou l’aggravation de différentes maladies auto-immunes telles que le diabète de type 1, la sclérose en plaques, les maladies in ammatoires chroniques de l’intestin, la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythé-mateux systémique (LES).

Chez les patients lupiques, le dé cit en vitamine D est plus fréquent que chez les sujets contrôles, quelles que soient les populations et les zones géographiques étudiées, celui-ci pouvant être favorisé par différents facteurs, appli-cation de photoprotecteurs et éviction solaire étant donné la photosensibilisation et le risque connu par les patients de déclenchement des poussées par les UV, peau pigmentée de certaines populations à haut risque de LES telles que les Afro-Américains et Hispaniques, obésité, atteinte rénale, corticothérapie générale, etc., tous ces facteurs étant connus pour interférer avec le métabolisme de la vitamine D [30-32].

03_Doutre.indd 265 22/11/2013 09:57:04

S266 M.-S. Doutre

Le dé cit en vitamine D est-t-il un facteur de risque de lupus ?

Divers polymorphismes du gène du récepteur de la vitamine D (VDR) situé sur le chromosome 12, Bsm I, Apa I, Taq I, Fok I, sont décrits mais leurs effets sur l’activité du récepteur restent encore imprécis. La plupart des études dans le lupus s’intéressant à des populations différentes avec de multiples facteurs confondants (traitements en cours, alimentation, présence ou non d’une obésité, d’un tabagisme, etc.) ne montrent pas d’association signi cative entre ces polymorphismes et la survenue d’un lupus [33-35].

Le dé cit en vitamine D est-il un facteur de gravité du lupus ?

Le retentissement sur la maladie lupique et en particulier son évolutivité, mesurée le plus souvent par le SLEDAI, est diversement apprécié, certaines études montrant une relation statistiquement signi cative, d’autres non [36-39].

Les résultats sont également discordants quant aux relations entre hypovitaminose D et surrisque d’atteinte cardiovasculaire bien établi chez les lupiques, ceci étant probablement dû à des différences de populations et de critères d’atteinte cardiovasculaire [40,41]. Les mécanismes par lesquels la vitamine D pourrait avoir un effet protecteur vis-à-vis de l’athérosclérose ne sont pas connus. Cependant, le VDR peut augmenter l’expression du VEGF sur les cellules musculaires lisses vasculaires. En retour, le VEGF favorise l’activité de l’oxyde nitrique endothélial et le nombre des cellules progénitrices endothéliales responsables de la réparation de l’endothélium [40].

La supplémentation en vitamine D a-t-elle un impact sur l’évolution du lupus ?

Il y a encore peu d’études montrant que la supplémenta-tion aurait un intérêt chez les patients porteurs de maladies auto-immunes et de LES en particulier [42,43].

G. Ruiz-Irastorza et al. ont évalué l’impact chez 60 patients ayant un taux < 30 ng/ml de l’apport de 400 à 1 200 IU/j pendant 5 à 24 mois. Le score de fatigue diminuait signi cativement chez les patients supplémentés mais sans corrélation avec le SLEDAI. Cependant, les doses prescrites n’ont permis d’obtenir un taux supérieur à 30 ng/ml que chez moins de 30 % des patients [44].

Dans une étude ouverte prospective, 20 patients au taux de vitamine D < 30 ng/ml ont reçu du cholécalciférol, 100 000 IU/semaine pendant 4 semaines puis 100 000 IU/mois pendant 6 mois. À la n de l’étude, le taux de vitamine D était normal, associé à une augmentation des LTCD4+, des Treg et à une diminution des LTh1 et Th17, ainsi que des anticorps anti-ADN [45].

M. Petri et al. ont prescrit 50 000 U de vitamine D 1 ×/semaine et 200 U de calcium–vitamine D3 2 ×/semaine à 763 lupiques ayant un taux < 40 ng/ml pendant 18 mois. Ils notent une relation signi cative entre l’augmentation du taux de vitamine D et l’activité de la maladie évaluée par le score SELENA-SLEDAI mais sans pertinence clinique [39].

Dans l’étude randomisée contre placebo de A. Abou-Raya et al. portant sur 267 patients, il est noté une amélioration du SLEDAI, une diminution des Ac anti-Sm et anti-ADN ainsi que des cytokines pro-in ammatoires chez les patients supplémentés pendant 12 mois (cholécalciférol 2 000 IU/j) par rapport aux sujets contrôles traités par placebo [46].

Quant au risque ostéoporotique et fracturaire augmenté chez les lupiques, 2 méta-analyses montrent que la supplé-mentation en vitamine D le réduisait de 20 à 30 % [47].

Il n’y actuellement pas de recommandations consen-suelles quant à la supplémentation en vitamine D. L’American College of Rheumatology recommande 800 à 1 000 U/j chez les sujets traités par corticoïdes de façon prolongée. Cependant, comme ceux-ci interfèrent avec son absorption et augmentent son catabolisme, une dose plus élevée serait sans doute nécessaire pour avoir un effet thérapeutique.

Un faisceau d’arguments suggère que la vitamine D pour-rait être un facteur protecteur vis-à-vis du LES et d’autres affections auto-immunes et avoir un effet béné que sur la maladie elle-même et ses complications ; les études interven-tionnelles sont encore peu nombreuses et devront déterminer s’il existe, par analogie au seuil d’homéostasie osseuse xé à 30 ng/ml, un seuil d’homéostasie immunologique à atteindre dans le cadre de la prévention et du traitement.

Malgré toutes ces publications, on peut se demander si dans le LES, comme pour la polyarthrite rhumatoïde, la vitamine D est un remède miracle ou un mirage [48].

Vasculites systémiques : nouvelle classi cation, nouvelle nomenclature

La classi cation des vasculites (V) est un casse-tête chinois. Un article de LIE publié dans Arthritis and Rheumatism en 1994 s’intitulait « Nomenclature and classi cation of vasculitis : plus ça change, plus c’est la même chose ». Au l du temps, de nombreuses entités ont été individualisées. Certaines ont perduré malgré les progrès et les nouvelles classi cations, alors que d’autres ont été inconstamment reprises et cherchent encore leur identité. De nombreux para-mètres peuvent intervenir mais c’est souvent la description anatomopathologique des lésions, notamment la taille des vaisseaux, qui est prise en compte. En fait, les classi ca-tions se heurtent à deux principaux écueils : l’absence de corrélation entre les différents paramètres (notamment anatomopathologiques et étiologiques) et la possibilité de survenue concomitante ou successive chez un même malade de divers aspects cliniques ou histologiques. La classi cation de la Conférence de consensus de Chapel Hill, en 1994, est restée la plus consensuelle du fait de sa simplicité.

Une nouvelle conférence internationale de consensus de Chapel Hill vient de préciser certains points [49]. Le but de cette nomenclature est de dé nir le nom à utiliser pour ces différentes pathologies, mais ce n’est ni un système de classi cation pour des essais cliniques, ni une méthode de diagnostic permettant la prise en charge des patients.

Les caractères des différents types de V (dé nies comme une in ammation des parois vasculaires) qui pourraient être utilisés pour les classer sont très variés : étiologie, physio-pathologie, type des vaisseaux atteints et de l’in ammation,

03_Doutre.indd 266 22/11/2013 09:57:04

Quoi de neuf en médecine interne ? S267

organes préférentiellement atteints, manifestations cliniques, etc. Une classi cation étiologique serait la plus satisfaisante mais la plupart des V n’ont pas de cause connue.

Plusieurs éléments doivent donc être pris en compte. Le premier est la taille des vaisseaux : V des gros vaisseaux, des vaisseaux de moyen calibre et des vaisseaux de petit calibre, en prenant en compte l’atteinte des artères quel que soit leur calibre. C’est le cas par exemple de la maladie de Behçet et du syndrome de Cogan.

Parmi les V des gros vaisseaux sont individualisées l’arté-rite de Takayashu et l’artérite à cellules géantes. Les V des vaisseaux de moyen calibre atteignent préférentiellement les artères viscérales et leurs branches. Ce sont principalement la périartérite noueuse et la maladie de Kawasaki. Les V des vaisseaux de petit calibre affectent préférentiellement les artères intraparenchymateuses, artérioles, capillaires et veinules. Parmi celles-ci sont distingués deux groupes : les V associées aux anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) et les V dues aux immuns complexes (IC).

Quand une V est associée à une maladie systémique, le nom de celle-ci doit être mis en pré xe (lupus vasculitis, rheumatoid vasculitis, etc.). Si une V est due à une cause identi ée, celle-ci doit être notée en pré xe (hepatitis B virus-associated polyarteritis nodosa, hepatitis C virus-associated cryoglobulinemia vasculitis, cancer-associated vasculitis, etc.).

Parfois, quels que soient la taille des vaisseaux et leur type, la V atteint un seul organe, système nerveux central ou périphérique, poumon, rein, œil, peau, etc., sans qu’il y ait d’arguments en faveur de l’expression limitée d’une V sys-témique [50,51]. L’organe et le type des vaisseaux atteints doivent alors être précisés par exemple V cutanée des petits vaisseaux. Si des manifestations systémiques apparaissent, la V est reclassi ée, par exemple artérite cutanée reclassi ée en périartérite noueuse. Bien qu’en pratique, la distinction entre une SOV (Single Organ Vasculitis) et la localisation isolée d’une V systémique ne soit pas toujours facile, elle est importante, la prise en charge et l’évolution étant souvent différentes.

La Conférence de consensus s’est également intéressée au remplacement d’éponymes honori ques par une dénomi-nation basée sur l’étiologie ou la description de la maladie, con rmant les recommandations de l’American College of Rheumatology, l’American Society of Nephrology et l’Eu-ropean League Against Rheumatism (EULAR) concernant la granulomatose de Wegener, d’autant que F. Wegener était un membre du parti nazi avant et pendant la Seconde Guerre mondiale [52]. C’est le terme de granulomatose avec poly-angéite (Wegener’s) qui est proposé, abrégé en GPA, le nom de Wegener mis entre parenthèses devant être supprimé dans quelques années quand la GPA sera largement connue. En fait, c’est sous ce terme de granulomatose avec polyangéite que Klinger avait décrit en 1931 cette maladie comme une variante de la périartérite noueuse, individualisée par F. Wegener en 1936 et 1939, Goodman et Churg introduisant en 1954 le terme de granulomatose de Wegener. À propos d’une observation des Archives of Dermatology parue sous le titre de « maladie de Wegener », C. Bachmeyer et B. Halioua demandent que les différentes sociétés et revues de dermatologie adoptent le terme de « granulomatose avec polyangéite » [53]. De même, c’est le nom de granulomatose éosinophilique avec polyangéite (EGPA) qui est retenu à la place d’angéite de Churg et Strauss. C’est également le nom de vasculite à IgA qui doit être utilisé à la place de purpura de Henoch-Schönlein,

les dépôts d’IgA dans différents organes atteints étant la caractéristique physiopathologique de cette V.

Par rapport à celle de 1994, les principales modi cations sont la distinction entre V des petits vaisseaux à immuns complexes et à Ac anticytoplasme des polynucléaires neu-trophiles, la suppression de certains éponymes, l’intégration de la vasculite urticarienne hypocomplémentémique et de la maladie avec anticorps antimembrane basale glomérulaire, et l’individualisation de V intéressant des vaisseaux de taille variable, de V associées à une maladie systémique, de V associées à une probable étiologie, de V touchant un seul organe [54] (Tableau 2).

Tableau 2. Nomenclature des vasculites selon la conférence internationale de Chapel Hill 2012 (d’après [49]).

Vasculites des gros vaisseaux– Artérite de Takayasu– Artérite à cellules géantes

Vasculites des vaisseaux de moyen calibre– Périartérite noueuse– Maladie de Kawasaki

Vasculites des vaisseaux de petit calibre– V associées aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles. Polyangéite microscopique.Granulomatose avec polyangéite (maladie de Wegener).Granulomatose éosinophilique avec polyangéite (Churg et Strauss)– V à immuns complexes. Maladie avec Ac antimembrane basale glomérulaire. Vasculite cryoglobulinémique. Vasculite à IgA (Henoch-Schönlein). Vasculite urticarienne hypocomplémentémique (vasculite à Ac anti-C1q)

Vasculites des vaisseaux de taille variable– Maladie de Behçet– Syndrome de Cogan

Vasculites atteignant un seul organe– Angéite leucocytoclasique cutanée– Artérite cutanée– Vasculite du système nerveux central– Aortite isolée– Autres

Vasculites associées à des maladies systémiques– Vasculite lupique– Vasculite rhumatoïde– Vasculite sarcoïdosique– Autres

Vasculites associées à une probable étiologie– Vasculite cryoglobulinémique associée au virus de l’hépatite C– Vasculite associée au virus de l’hépatite B– Aortite associée à la syphilis– Vasculite à immuns complexes due à un médicament– Vasculite à ANCA due à un médicament– Vasculite associée à un cancer– Autres

03_Doutre.indd 267 22/11/2013 09:57:04

S268 M.-S. Doutre

Régime salé et auto-immunité

Diverses publications récentes posent la question de l’impact de la consommation de sel sur la santé. Son rôle dans la mortalité cardiovasculaire est toujours discuté et fait l’objet de controverses animées [55]. Son implication dans la réponse immune vient de faire l’objet de deux publications identi ant le sel comme un « surprenant coupable » dans l’induction d’une réponse Th17 exagérée [56].

Les LTh17 en produisant diverses cytokines telles que l’IL-17, l’IL-21 et l’IL-22 interviennent de façon prépondérante dans la défense antibactérienne et antifongique mais ils favorisent la susceptibilité aux maladies auto-immunes [57].

Pour la première fois est démontrée l’action du chlorure de sodium sur l’immunité adaptative. Avec des approches différentes, ces deux études aboutissent à des conclusions identiques : une augmentation minime de la concentration en chlorure de sodium augmente la réponse Th17 in vitro, de même qu’un régime hypersalé in vivo chez l’animal [58,59].

Le chlorure de sodium active directement la kinase SGK1 (serum glucocorticoid kinase 1) qui régule l’expression du récepteur de l’IL-23 (IL-23R) et favorise ainsi le phénotype Th17. Il active également d’autres molécules qui induisent l’expression de ces SGK. Les cellules Th17, ainsi stimulées, ont un phénotype caractérisé par une surproduction de cyto-kines pro-in ammatoires, GM-CSF, TNF alpha et IL-2 [57]. Des souris ayant un régime hypersalé développent une encéphalo-myélite auto-immune expérimentale, modèle animal de la sclérose en plaques, plus sévère que celles nourries avec un régime normo sodé, avec une in ltration du système nerveux central par des LTh17 [59].Ces travaux permettent de mieux comprendre l’induction de la réponse Th17 dans des condi-tions physiologiques. Quand les concentrations plasmatiques de sodium sont d’environ 140 mm, elles sont entre 160 et 250 mm dans l’interstitium et les tissus lymphoïdes. Dans ces tissus, des concentrations élevées sont nécessaires pour une réponse adaptative optimale vis-à-vis des infections. Par contre, une concentration relativement basse en sodium dans le sang pourrait avoir un effet protecteur contre l’in- ammation médiée par les Th17.

Les implications thérapeutiques pratiques sont moins claires. Il n’y a en effet pas d’évidence, épidémiologique ou clinique, pour un effet du sel sur l’auto-immunité chez l’homme, sans doute parce que la concentration en chlorure de sodium est strictement régulée.

Il est tentant de proposer des essais cliniques sur l’effet de régimes pauvres en sel dans la prévention et le traitement des maladies auto-immunes. Cependant, il faut prendre en compte les modi cations de certains métabolites, médiateurs et hormones tels que le sucre, la créatinine, le système rénine-angiotensine et même les catécholamines induites par ce régime qui pourraient à leur tour intervenir dans les réponses immunes et l’auto-immunité. De plus, les résultats d’une de ces études suggèrent que le sel intervient dans l’ini-tiation mais pas dans l’entretien de la réponse Th17. Ainsi, ces mesures diététiques ne modi eraient pas l’évolution d’une maladie déjà présente [60].

L’utilisation de solutions salines hypertoniques pourrait avoir d’autres applications. En effet, si les LTh17 favorisent la survenue de maladies auto-immunes, ils ont un rôle pivot

dans la défense anti-infectieuse au niveau de la peau et des muqueuses. Ainsi, un traitement par sérum hypertonique diminue l’incidence des infections post-opératoires et réduit la mortalité après interventions rachidiennes importantes. Les effets démontrés du sel sur les LTh17 justi ent de poursuivre des études, en particulier dans des dé cits immunitaires dépendant des Th17 comme la candidose cutanéo-muqueuse chronique et le syndrome hyper-IgE.

De nouveaux syndromes auto-in ammatoires

Le syndrome PAPA est un syndrome auto-in ammatoire rare, autosomique dominant, associant acné sévère, pyo-derma gangrenosum et arthrite pyogénique stérile, lié à des mutations du gène PSTPIP1 (Proline-Serine-Treonine Phosphatase Interacting Protein 1) sur le chromosome 15, codant pour une protéine impliquée dans la régulation de la réponse immune innée [61].

À propos de deux patients non apparentés, M. Braun-Falco et al. décrivent une nouvelle entité dans laquelle il existe, comme dans le PAPA, un pyoderma gangrenosum et une acné sévère mais associés à une hidradénite suppurée en l’absence de manifestations articulaires [62]. Ils proposent l’acronyme PASH (Pyoderma gangrenosum, Acne, Suppurative Hidradenitis). Une amélioration importante, mais sans rémission complète, est constatée chez un des deux patients traités par un antirécepteur de l’IL-1 (anakinra) faisant discuter le rôle de cette cytokine dans la physiopathologie.

Chez ces deux patients, il n’y a pas de mutations du gène PSTPIP1, ni des gènes MEFV, NLRP3 et TNFRSF1A ( èvre familiale méditerranéenne, cryopyrinopathies et TRAPS), mais il existe un nombre augmenté de répétitions mlTG d’un microsatellite dans la région promotrice du gène PSTPIP1. De telles anomalies ont été récemment décrites dans le syndrome des abcès aseptiques ( èvre, abcès spléniques, douleurs abdominales, hyperleucocytose à polynucléose et, dans la plupart des cas, colite in ammatoire). Sur le plan dermatologique, il existe dans 20 % des cas, des abcès cutanés et/ou une dermatose neutrophilique, pyoderma gangrenosum ou syndrome de Sweet [63].

Cette augmentation du nombre des motifs mlGT dans le promoteur du gène, dérégulant probablement son expression, pourrait favoriser l’in ammation neutrophilique alors que la localisation des anomalies dans le gène pourrait in uencer le type d’organe atteint. Ainsi, la substitution d’acides aminés codés par les exons 10 et 11 favoriserait l’arthrite pyogénique alors que des anomalies de la région promotrice conduiraient à des abcès spléniques et/ou des lésions cutanées.

Une observation identique est rapportée après chirurgie bariatique, un traitement par in iximab entraînant la rémis-sion quasi complète des manifestations dermatologiques. L’étude génétique évaluant les exons 10 et 11 du gène PSTPIP1 ne montre pas de mutations [64].

Dans le cas de V. Bruzzese évoluent simultanément un pyo-derma gangrenosum, une acné conglobata, une hydradénite suppurée et une spondylarthrite axiale traités avec ef cacité par in iximab [65]. C’est le nom de PASS que cet auteur

03_Doutre.indd 268 22/11/2013 09:57:04

Quoi de neuf en médecine interne ? S269

propose pour ce nouveau syndrome (Pyoderma gangrenosum, Acne, Suppurative hidranenitis, Spondyloarthritis).

A. V. Marzano et al. ont également décrit la coexistence d’une acné, d’un pyoderma gangrenosum et d’une hidrosa-dénite suppurée, mais aussi d’une arthrite pyogénique, chez une jeune lle de 16 ans traitée ef cacement par anakinra. Dans ce syndrome PAPASH (Pyogenic Arthritis, Pyoderma gan-grenosum, Acne and Hidradenitis Suppurativa) est observée une mutation faux sens du gène PSTPIP1 différente de celles précédemment rapportées dans le PAPA ou dans d’autres syndromes auto-in ammatoires (mutation p.E277D) [66].

Et puis…

La vitamine D encore…

L’infection chronique à VHC s’accompagne fréquem-ment de manifestations extrahépatiques souvent liées à des cryoglobulines. Parmi les 94 patients étudiés par B. Terrier et al., 84 ont un taux sérique de vitamine D < 30 ng/ml. Ceux-ci ont avec une fréquence signi cative une vasculite systémique avec purpura in ltré, cryo-globulinémie mixte et taux bas de C4 [67]. Des études interventionnelles sont bien sûr nécessaires pour apprécier l’intérêt de ces données.

J. Helou et al. ont prescrit pendant la période hivernale à 21 patients se plaignant d’un syndrome de Raynaud de la vitamine D3 (3 doses de 600 000 IU à 1 mois d’intervalle), 21 sujets contrôles recevant un placebo, ces 42 sujets ayant un taux de vitamine D < 30 ng/ml. À la n de l’étude, il est noté chez les patients traités une amélioration de la sympto-matologie clinique selon une échelle visuelle analogique et un taux normal de vitamine D [68]. Des études complémentaires doivent être réalisées pour con rmer ces résultats.

Anomalies génétiques et manifestations dermatologiques des maladies in ammatoires du tube digestif

C. Ciccacci et al. ont étudié le polymorphisme du gène TRAF3IP2, associé au psoriasis et au rhumatisme psoriasique, dans les manifestations dermatologiques (érythème noueux, pyoderma gangrenosum) des MICI. Chez 267 patients avec une maladie de Crohn, 200 avec une rectocolite hémorragique et 278 sujets contrôles, 3 SNP (Single Nucleotid Polymorphism) sont associés de façon signi cative à ces signes cutanés [69]. Cette étude préliminaire suggère que l’analyse des variants de ce gène codant pour une protéine impliquée dans la signalétique liée à l’IL-17 pourrait être utile pour identi er les sujets à risque de développer ces manifestations.

Atteinte ophtalmologique et vasculites nécrosantes

L’étude rétrospective des données du groupe français d’étude des vasculites porte sur 1 286 patients dont 214

(16,6 %) ont des manifestations OPH au moment du dia-gnostic initial. Il s’agit le plus souvent de conjonctivite (7 %), d’épisclérite (4 %) et/ou de troubles de la vue (3 %) secondaires à une vasculite rétinienne, une uvéite, une paralysie des nerfs oculo-moteurs ou une névrite optique. Ces manifestations sont surtout observées dans la granulomatose avec polyangéite (34,1 %), mais aussi dans la granulomatose éosinophilique avec polyangéite (11,1 %), la périartérite noueuse (10,7 %) et la polyangéite microscopique (8,9 %) [70].

La fréquence, la diversité et parfois la sévérité de ces manifestations OPH doivent conduire à une collaboration étroite avec les ophtalmologistes.

Une nouvelle classi cation pour les sclérodermies systémiques (SS)

Plusieurs classi cations des SS se sont succédées depuis une trentaine d’années. Une des plus importantes est celle de l’ACR datant de 1980. Celui-ci en collaboration avec l’European League Against Rheumatism propose de nouveaux critères. L’existence d’une sclérose des doigts s’étendant jusqu’aux articulations métacarpo-phalangiennes est suf -sante pour porter le diagnostic de SS. En son absence sont appréciés 7 autres items, avec des scores différents pour chacun : sclérose des doigts, lésions pulpaires, télangiecta-sies, anomalies de la capillaroscopie, atteinte pulmonaire interstitielle ou hypertension artérielle pulmonaire, syn-drome de Raynaud et présence d’auto-anticorps associés à la SS. Cette nouvelle classi cation a une spéci cité et une sensibilité meilleures que la précédente, en particulier pour les SS débutantes et les SS cutanées limitées [71].

Pronostic de l’hypertension artérielle pulmonaire dans la sclérodermie systémique

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), observée dans environ 15 % des SS, est une des causes de morbidité et de mortalité [72]. Des traitements « conventionnels » (anticoagulants, diurétiques, inhibiteurs calciques, oxygéno-thérapie) ou « modernes » (prostacycline et ses analogues, antagonistes des récepteurs de l’endothéline, inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5) peuvent être utilisés seuls ou en association.

Malgré ces progrès, le pronostic de l’HTAP-SS reste toujours défavorable, comparé à celui de l’HTAP primitive.

Ainsi, dans l’étude prospective de 85 patients dont la majorité est en classe fonctionnelle HYHA III ou IV, sans brose pulmonaire associée, la survie est de 90 % à 1 an, 78 % à 2 ans et 56 % à 3 ans après le diagnostic de HTAP, l’âge, le sexe masculin et l’index cardiaque étant les principaux facteurs pronostiques [73].

De même, la survie à 5 ans est de 87 % chez 121 sujets ayant une HTAP primitive et de 51 % pour 83 patients avec une HTAP-SS, tous étant en classe fonctionnelle NYHA III ou IV [74].

Les résultats de L. Chung et al. sont un peu différents. Chez 131 patients, la survie à 1, 2 et 3 ans est de 93, 88 et 75 % respectivement. Pour ces auteurs, les principaux

03_Doutre.indd 269 22/11/2013 09:57:04

S270 M.-S. Doutre

facteurs pronostiques de mortalité sont l’âge supérieur à 60 ans, le sexe masculin, la classe fonctionnelle IV et la capacité de diffusion du CO (DLCO) inférieure à 39 % [75].

Il est donc important de perfectionner les méthodes de détection de l’HTAP, de mieux cibler les patients qui doivent avoir un traitement précoce et d’améliorer les stratégies thérapeutiques a n d’en améliorer le pronostic.

Sclérodermie systémique et vasculites

Il n’est pas rare d’observer l’association, de façon simultanée ou successive, d’une SS et d’une autre connec-tivite (lupus érythémateux systémique, dermatomyosite ou syndrome de Gougerot-Sjögren). La coexistence d’une SS et d’une vasculite systémique est beaucoup moins fréquente, d’où l’intérêt de 3 publications récentes sur ce sujet.

T. Quemeneur et al. identi ent 12 patients avec une SS limitée, 9 avec une vasculite associée à des ANCA et 3 avec une vasculite liée à une cryoglobulinémie mixte [76]. Parmi 2 200 cas de SS limitée ou diffuse, E. C. Derrett-Smith et al. colligent 35 vasculites systémiques dont 8 avec des ANCA [77]. Dans la série de 246 SS de D. Giuggioli et al., une cryoglobuline mixte associée à une hépatite C est mise en évidence chez 5 patients (2 %), 1 étant asymptomatique, 4 ayant des manifestations cliniques particulièrement sévères (nécroses cutanées, insuf sance cardiaque, hypertension artérielle pulmonaire) [78].

L’association SS-vasculite systémique est rare mais importante à connaître, la prise en charge de certaines atteintes viscérales, pulmonaires et rénales en particulier, étant différente en fonction de leur origine, SS ou vasculite.

Maladie de Buerger et facteurs de thrombophilie

Le diagnostic de thromboangéite oblitérante (TAO) ou maladie de Buerger est dif cile, étant donné l’absence de spéci cité des signes cliniques, radiologiques et biologiques. Plusieurs critères diagnostiques sont proposés, comprenant presque tous des signes en faveur de la maladie et des critères d’exclusion dont la présence de facteurs de thrombophilie.

Cependant, des études récentes démontrent que ceux-ci sont parfois présents sans que cela doive faire réfuter le diagnostic.

A. Kenari et al. ont noté dans 25 cas de TAO un taux plasmatique d’homocystéine significativement élevé par rapport à des sujets contrôles, fumeurs et non-fumeurs [79]. Il existe aussi chez 37 patients comparés à des témoins, fumeurs ou non, une élévation signi cative de l’homocystéine associée à un taux bas d’acide folique mais également d’autres facteurs prothrombotiques ( brinogène, annexine V, facteur VII, facteur VIII, facteur XI) [80]. Les 21 patients présentant une TAO étudiés par B. Fazelli et al. ont un taux d’homocystéine supérieur à la normale de même que des témoins fumeurs et non-fumeurs, ceux-ci ayant un statut socio-économique bas [81]. Ces auteurs pensent que l’hyperhomocystinémie dans la maladie de Buerger est secondaire à l’intoxication tabagique, comme cela a été déjà démontré [82], et à la malnutrition souvent associées chez ces patients et proposent des études interventionnelles

pour apprécier les effets de la supplémentation en homo-cystéine sur l’évolution de la TAO.

Liens d’intérêts

L’auteur a déclaré n’avoir aucun con it d’intérêts relatif à cet article.

Références

[1] Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4 related disease. N Engl J Med 2012;336:556-69.

[2] Ebbo M, Grados A, Daniel L, Vely F, Harle JR, Pavic C, et al. Maladie systémique associée aux IgG4 : une pathologie émer-gente ? Mise au point et revue de la littérature. Rev Med Interne 2012;33:23-34.

[3] Umehara H, Okazaki K, Masaki V, Kawano M, Yamamoto M, Saeki T, et al. Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease (IgG4-RD) 2011. Mod Rheumatol 2012;22:21-30.

[4] Sarles H, Sarles JC, Muratore R, Guien C. Chronic in ammatory sclerosis of the pancreas an autonomous pancreatic disease? Am J Dig Dis 1961;6:688-98.

[5] Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, Unno H, Furuya N, Akamatsu T, et al. High serum IgG 4 concentrations in patients with sclero-sing pancreatitis. N Engl J Med 2001;344:732-8.

[6] Stone JH, Khosroshahi A, Deshpande V, Chan JKC, Godfrey Heathcote J, Aalberse R, et al. Recommandations for the nomenclature of IgG4 related disease and its individual organ system manifestations. Arthritis Rheum 2012;64:3061-7.

[7] Cheuk W, Lee KC, Chong LY, Yuen ST, Chan JKC. IgG4-related sclerosing disease A potential new etiology of cutaneous pseu-dolymphoma. Am J Surg Pathol 2009;33:1713-9.

[8] Hattori T, Miyanaga T, Tago O, Udagawa T, Kamiyama Y, Nagai Y, et al. Isolated cutaneous manifestation of IgG4 related disease. J Clin Path 2012;65:815-8.

[9] Eddou H, Le Guyadec T, Cremades A, Saint Blancard D, Malfuson JV, Konopacki J, et al. Le pseudolymphome cutané, une autre présentation du syndrome d’hyper IgG4. Ann Biol Clin 2013;71:333-7.

[10] Ingen-Housz-Oro S, Ortonne N, Elhai M, Allanore Y, Aucouturier P, Chosidow O. IgG4 related skin disease successfully treated by thalidomide. A report of 2 cases with emphasis or pathologi-cal aspects. JAMA Dermatol 2013;49:742-7.

[11] Sato Y, Takeuchi M, Takata K, Ohno K, Orita Y, Goto N, et al. Clinicopathologic analysis of IgG4-related skin disease. Mod Pathol 2013;26:523-32.

[12] Ikeda T, Oka M, Shimizu H, Hatakeyma M, Kan H, Kunisada M, et al. IgG4-related skin manifestations in patients with IgG4-related disease. Eur J Dermatol 2013;23:241-5.

[13] Ito T, Yoshida Y, Adachi K, Furue M, Yamamoto O. Disseminated skin lesions of IgG4-related disease. Eur J Dermatol 2013;23:519-20.

[14] Hamaguchi Y, Yamada K, Kawano M, Fujimoto M, Katehara K. Prurigo nodularis like skin eruption in a patient with IgG4 rela-ted disease. Eur J Dermatol 2013;23:541-2.

[15] Jalilian C, Prince HM, Mc Cormack C, Lade S, Cheah CI. IgG4-related disease with cutaneous manifestations treated with rituximab. Case report and literature review. Australas J Dermatol 2013 Sep 5. doi:10.1111/ajd.12100 [Epub ahead of print].

03_Doutre.indd 270 22/11/2013 09:57:04

Quoi de neuf en médecine interne ? S271

[16] Ebbo M, Daniel L, Pavic M, Seve P, Hamidou M, Andres E, et al. IgG-4 related disease. Features and treatment response in a French cohort: results of a multicenter registry. Medicine 2012;91:49-56.

[17] Yamada K, Hamaguchi Y, Saeki T, Yagi K, Ito N, Kakuchi Y, et al. Investigations of IgG4 related disease involving the skin. Mod Rheumatol 2013;23:986-93.

[18] Deshpande V, Zen Y, Chan JKC, Yi EE, Sato Y, Yoshino T, et al. Consensus statment on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol 2012;25:1181-92.

[19] Sato Y, Takeuchi M, Takata K, Ohno K, Iwaki N, Orita Y, et al. Clinicopathologic analysis of IgG4-related skin disease. Mod Pathol 2013;26:523-32.

[20] Ebbo M, Grados A, Bernit E, Vely F, Boucraut J, Harle JR, et al. Pathologies associated with serum IgG4 elevation. Int J Rheumatol 2012;2012:602809. doi:10.1155/2012/602809. Epub 2012 Aug 26.

[21] Vaglio A, Strehl JD, Manger B, Maritati F, Alberici F, Beyer C, et al. IgG4 immune response in Churg-Strauss syndrome. Ann Rheum Dis 2012;71:390-3.

[22] Strelh JD, Hartmann A, Agaimy A. Numerous IgG4-positive plasma cells are ubiquitous in diverse localised non – speci- c chronic in ammatory conditions and need to be distin-

guished from IgG4-related systemic disorders. J Clin Pathol 2011;64:237-43.

[23] Chang SY, Keogh KA, Lewis JE, Ryu Jh, Cornell LD, Garrity A, et al. IgG4-positive plasma cells in granulomatosis with poly-angiitis (Wegener’s): a clinicopathologic and immunohis-tochemical study on 43 granulomatosis with polyangiitis and 20 control cases. Hum Pathol 2013; Aug 30. pii:S0046-8177(13)00240-2. doi:10.1016/j.humpath.2013.05.023 [Epub ahead of print].

[24] Kuo TT, Chen TC, Lee LY. IgG 4 positive plasma cells in cuta-neous Rosai-Dorfman disease: an additional immunohistochemi-cal feature and possible relationship to IgG4 related sclerosing disease. J Cutan Pathol 2009;36:1069-73.

[25] Cesirano AM, Lonardi S, Facchetti F. Granuloma facial, a cuta-neous lesion sharing features with Igg4-associated sclerosing diseases. Am J Surg Pathol 2013;37:66-73.

[26] Reddi DM, Cardona DM, Burchette JL, Puri PK. Scleroderma and IgG4 related disease. Am J Dermatol 2013;35:458-62.

[27] Ebbo M, Grados A, Guedj E, Gobert D, Colavolpe C, Zaidan M, et al. 18F-FDG PET/CT for staging and evaluation of treatment response in IgG4-related disease: a retrospective multicenter study. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013 Jul 8. doi:10.1002/acr.22058 [Epub ahead of print].

[28] Schoindre Y, Terrier B, Kahn JE, Saadoun D, Soubervielle JC, Benveniste O, et al. Vitamine D et auto-immunité. Aspects fon-damentaux. Rev Med Interne 2012;33:80-6.

[29] Schoindre Y, Terrier B, Kahn JE, Saadoun D, Soubervielle JC, Benveniste O, et al. Vitamine D et auto-immunité. Aspects cli-niques. Rev Med Interne 2012;33:87-93.

[30] Mok CC. Vitamin D and systemic lupus erythematosus: an update. Expert Rev Clin Immunol 2013;9:453-63.

[31] Ruiz-Irastorza C, Aranow C, Mackay M, Stanevsky A, Kamen DL, Marinescu LM, et al. The impact of vitamin D de ciency in sys-temic lupus erythematosus: prevalence, predictors and clini-cal consequences. Rheumatology 2008;47:920-3.

[32] Munoz-Ortego J, Torrente-Segarra V, Prieto-Alhambra D, Salman-Monte TC, Carbonell-Abello J. Prevalence et predic-tors of vitamin D de ciency in non-supplemented women with systemic lupus erythematosus in the mediterranean region: a cohort study. Scand J Rheumatol 2012;41:472-5.

[33] Monticielo OA, Teixera T, Chies JC, Brenol JC, Xaxier RM. Vitamin D and polymorphism of VDR gene in patients with sys-temic lupus erythematosus. Clin Rheumatol 2012;31:1411-21.

[34] Mmostowska A, Lianeri M, Wudarski M, Olesinska M, Jagodzinski PP. Vitamin D receptor gene BsmI, Fok I, Apa I and Taq I polymorphisms

and the risk of systemic lupus erythematosus. Mol Biol Rep 2013;40:803-10.

[35] Silva JD, Fernandes KM, Pancotto JD, Fragoso TS, Donadi E, Crovella S, et al. Vitamin D receptor (VDR) gene polymor-phisms and susceptibility to systemic lupus erythematosus cli-nical manifestations. Lupus 2013;22:1110-7.

[36] Fragoso TS, Dantas AT, Marques CD, Rocha LF, Melo JH, Costa AJ, et al. 25-hydroxyvitamin D3 levels in patients with systemic lupus erythematosus and its association with clinical parame-ters and laboratory tests. Rev Bras Reumatol 2012;52:60-5.

[37] Bocaczewicz J, Syza-Jedrejowska A, Arkuszewska C, Zabek J, Kontny E, McCauliffe DP, et al. Vitamin D status in systemic lupus erythematosus patients and its associa-tion with selected clinical and laboratory parameters. Lupus 2012;21:477-84.

[38] Mok CC, Birminghan DJ, Leung HW, Hebert LA, Song H, Rovin BH. Vitamin D levels in Chinese patients with systemic lupus erythe-matosus: relationship with disease activity, vascular risk factors and atherosclerosis. Rheumatology 2012;51:644-52.

[39] Petri M, Bello KJ, Fang H, Madger LS. Vitamin D in systemic lupus erythematosus. Modest association with disease acti-vity and the urine protein-to-creatinine ratio. Arthritis Rheum 2013;65:1865-71.

[40] Ravenell RL, Kamen DL, Spence D, Hollis BW, Fleury TJ, Janech MG, et al. Premature atherosclerosis is associated with hypovitaminosis D and angiotensin converting enzyme inhibi-tor non-use in lupus patients. Am J Med Sc 2012;344:268-73.

[41] Reynolds JA, Haque S, Berry JL, Pemberton P, The LS, Ho P, et al. 25-hydroxyvitamin D deficiency is associated with increased aortic stiffness in patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatology 2012;51:544-51.

[42] Antico A, Tampoia M, Tozzoli R, Bizzaro N. Can supplemen-tation with vitamin D reduce the risk or modify the cause of auto-immune diseases? A systematic review of the litterature. Auto-immunity Rev 2012;12:127-36.

[43] Wong K, Nguyen L. The bene cial role of vitamin D in syste-mic lupus erythematosus. Clin Rheumatol 2012;31:1423-35.

[44] Ruiz-Irastorza G, Gordo S, Olivares N, Egurbide MV, Aguirre C. Changes in vitamin D levels in patients with systemic lupus erythematosus: effects on fatigue, disease activity and damage. Arthritis Care Res 2010;62:1160-5.

[45] Terrier B, Derian N, Schoindre Y. Restoration of regulatory and effector T cell balance and B cell homeostasis in systemic lupus erythematosus patients through vitamin D supplementation. Arthritis Res Ther 2012;14:R221.

[46] Abou-Raya A, Abou-Raya S, Helmi M. The effect of vitamin D supplementation on in ammatory and hemostatic markers and disease activity in patients with systemic lupus erythe-matosus: a randomized placebo-controlled trial. J Rheumatol 2013;40:265-72.

[47] Kamen DL. Vitamin D in lupus; new kid on the block? Bull NYU Hosp Jt Dis 2010;68:218-22.

[48] Welsh P, Peters MJL, Sattar N. Is vitamin D in rheumatoid arth-ritis a magic bullet or a mirage? The need to improve the evi-dence base prior to calls for supplementation. Arthritis Rheum 2011;63:1763-9.

[49] Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al. 2012 revised international Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013;65:1-11.

[50] Atisha-Fregoso Y, Hinojosa-Azaola A, Alcocer-Varela J. Localized, single-organ vasculitis: clinical presentation and management. Clin Rheumatol 2013;32:1-6.

[51] Mahr A, Battistella M, Bouaziz JD, Chaigne-Delalande S. Single-organ vasculitis:conceptual and practical considerations. Presse Med 2013;42:628-34.

[52] Falk RJ, Gross WL, Guillevin L. American College of Rheumatology, American Society of Nephrology, European League Against Rheumatism. Granulomatosis with polyangeitis

03_Doutre.indd 271 22/11/2013 09:57:04

S272 M.-S. Doutre

(Wegener’s): an alternative name for Wegener’s granulomato-sis. Arthritis Rheum 2011;63:863-4.

[53] Bachmeyer C, Halioua B. « Granulomatosis with polyangii-tis (Wegener’s) for « Wegener granulomatosis ». Dermatology Journals should also adopt the alternative name. JAMA Dermatol 2013;149:526-7.

[54] Jennette JC. What can we expect from the revised Chapell Hill consensus conference nomenclature of vasculitis? Presse Med 2013;42:550-5.

[55] Cappuccio FP, Campbell NRC, Macgregor GA. Salt: friend or foe? Lancet 2013;382:683-4.

[56] Van Der Meer JWM, Netea MG. A safety taste to auto-immu-nity. N Engl J Med 2013;368:2520-1.

[57] Samson M, Lakony D, Audia S, Bonnotte B. Les lymphocytes TH17 : différenciation, phénotype, fonctions et implications en pathologie et thérapeutique humaine. Rev Med Interne 2011;32:292-301.

[58] Wu C, Yosef N, Thalalmer T, Zhu C, Xiao S, Kishi Y, et al. Induction of pathogenic TH17 cells by inducible salt-sensing kinase SGK1. Nature 2013;496:513-7.

[59] Kleinewietfeld M, Manzel A, Titze J, Kvakan H, Yossef N, Linker RA, et al. Sodium chloride drive auto-immune disease by the induction of pathogenic TH17 cells. Nature 2013;496:518-24.

[60] O’Shea JJ, Jones RG. Rubbing salt in the wound. Nature 2013;496:437-9.

[61] Lindor NM, Arsenault TM, Solomon H, Seidman CD, McEvoy MT. A new autosomal dominant disorder of pyogenic sterile arthritis,pyoderma gangrenosum and acne: PAPA syndrome. Mayo Clin Proc 1997;72:611-5.

[62] Braun-Falco M, Kovnerystyy O, Lohse P, Ruzicka T. Pyoderma gangrenosum, acne and suppurative hidradenitis (PASH), a new autoin ammatory syndrome distinct from PAPA syndrome. J Am Acad Dermatol 2012;66:409-15.

[63] Andre MFJ, Aumaitre O, Grateau G,Chamaillard M, Costedoat-Chalumeau N, Cardoso MC. Longest form of CCTG microsatel-lite repeat in the promoter of the CD2BP1/PSTPIP1 gene in associated with aseptic abcesses and with Crohn disease in French patients. Dig Dis Sci 2010;55:1681-8.

[64] Marzano AV, Ishak RS ,Colombo A, Caroli A, Crosti C. Pyoderma gangrenosum, acne and suppurative hydradeni-tis syndrome following bowel bypass surgery. Dermatology 2012;225:215-9.

[65] Bruzzese V. Pyoderma gangrenosum, acne conglobata, sup-purative hydradenitis and axial spondyloarthritis: ef cacy of anti-tumor alpha therapy. J Clin Rheumatol 2012;18:413-5.

[66] Marzano AV, Trevisan V, Gattorno M, Cecherrini I, De Simone C, Croti C. Pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, acne and hidradenitis suppurativa (PAPASH): a new auto-in ammatory syndrome associated with a novel mutation of the PSTPIP1 gene. JAMA Dermatol 2013;149:762-4.

[67] Terrier B, Jehan E, Munteanu M, Geri G, Saadoun D, Sène D, et al. Low 25-hydroxyvitamin D serum levels correlate with the presence of extra-hepatic manifestations in chronic hepatitis virus infection. Rheumatology 2012;51:2083-90.

[68] Helou J, Moutran R, Maatouk I, Haddad F. Raynaud’s phenome-nom and vitamin D. Rheumatol Int 2013;33:751-5.

[69] Ciccacci C, Biancone L, Di Fusco D, Ranieri M, Condino G, Giardina E, et al. TRAF3IP2 gene is associated with cutaneous extra intestinal manifestations in in ammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2013;7:44-52.

[70] Rothschild PR, Pagnoux C, Seror R, Brezin AP, Delair E, Guillevin L. Ophtalmologic manifestations of systemic necro-tizing vasculitides at diagnosis: a retrospective study of 1.286 patients and review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2013;42:507-14.

[71] Van den Hoogen F, Khanna DF, Johnson SR, Baron M, Tyndall A, Matucci-Cerinic M, et al. 2013 classi cation criteria for syste-mic sclerosis: an American college of rheumatology/ European league against rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2013;72:1747-55.

[72] Muangchan C, Canadian Scleroderma Research Group, Baron M, Pope J. The 15% rule in scleroderma: the frequency of severe organ complications in systemic sclerosis. A systematic review. J Rheumatol 2013;40:1545-66.

[73] Launay D, Sitbon O, Hachulla E, Mouthon L, Gressin V, Rottat L, et al. Survival in systemic sclerosis-associated pulmonary arte-rial hypertension in the modern management era. Ann Rheum Dis 2012 Dec 7 [Epub ahead of print].

[74] Ruben re M, Huffman M, Krishnan S, Seibold JR, Schiopu E, McLaughlin VV. Survival in systemic sclerosis with pulmonary arterial hypertension has not improved in the modern era. Chest 2013;144:1282-90.

[75] Chung L, Domsic RT, Lingala B, Alkassab F, Bolster M, Csuka ME, et al. Survival and predictors of mortality in systemic sclerosis assocated pulmonary arterial hypertension outcomes from the PHAROS registry. Arthritis Care Res 2013 Aug 27. doi:10.1002/acr.22121 [Epub ahead of print].

[76] Quemeneur T, Mouthon L, Cacoub P, Meyer O, Michon-Pasturel U, Vanhille P, et al. Systemic vasculitis during the course of syste-mic sclerosis: report of 12 cases and review of the literature. Medicine 2013;92:1-9.

[77] Derrett-Smith EC, Nihtyanova SI, Harvey J, Salama AD, Denton CP. Revisting ANCA-associated vasculitis in systemic sclerosis: clinical, serological and immunogentic factors. Rheumatology 2013;52:1824-31.

[78] Giuggioli D, Manfredi A, Colaci M, Manzini CU, Antonelli A, Ferri C. Systemic sclerosis and cryoglobulinemia: our expe-rience with overlapping syndrome of scleroderma and severe cryoglobulinemic vasculitis and review of the literature. Autoimmun Rev 2013;12:1150-9.

[79] Kenari A, Karimi M, Salimi J, Khashayar P. Plasma levels of homocysteine in Buerger’s sufferers and healthy heavy smo-kers and non – smokers. Clin Lab 2013;59:93-6.

[80] Hus I, Sokolowska B, Walter-Croneck A, Chrapko M, Nowaczynska A, Dmoszynska A. Assessment of plasma prothrom-botic factors in patients with Buerger’s disease. Blood Coagul Fibrinolysis 2013;24:133-9.

[81] Fazelli B, Ravari H. Hyperhomocysteinemia as a consequence of life style among patients suffering from thromboangiitis obliterans. Int Angiol 2013;32:442-3.

[82] Haj Mouhamed D, Ezzaher A, Neffati F, Douki W, Najjar MF. Effect of cigarette smoking on plasma homocysteine concen-trations. Clin Chem Lab Med 2011;49:479-83.

03_Doutre.indd 272 22/11/2013 09:57:04