Bull Cancer/I?adiother (1995) 829-19 0 Elsevier, Paris

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Article original

Radiothkrapie des thymomes. l?tude de la littbrature B propos d’une sbrie Atrospective et multicentrique de 149 cas

M Resbeut, F Mornex, P Richaud, T Bachelot, G Jung, X Mirabel, C Marchal,

JP Lagrange, P Rambert, G Chaplain, TD N’Guyen, JA Gastaut

Federation nationale des centres de lutte contre le cancer, 101, rue de Tolbiac, 75654 Paris, France

(Recu le 30 septembre 1994; accept6 le 8 decembre 1994)

R&m6 - Les thymomes sont des tumeurs rares dont les classifications et les traitements non chirurgicaux sont controverses Cette etude retrospective analyse les r&mats du traitement et les facteurs de pronostic chez 149 patients presentant un thymome non m&statique trait& entrc 1979 et 1990 dam dix centres francais de rccherche et de lutte contre le cancer. La repartition par stades a ete etablie selon la classification du NGE’IT, derivant de celle de Masaoka. Treize patients pr&entaient un stade I, 46 un stade II, 58 un stade III et 32 un stade IV. Le geste chirurgical a permis une resection complete chez 63 patients et seulement partielle chez 3 1 patients, une simple biopsie ayant ete r&b&e chez les 55 derniers patients. Tous les patients ont re9u une irradiation et 74 d’entre eux une chimiotherapie postop&atoire. Avec un d&i median de surveillance de 7,7 am., le contrUe local, influence par le type de chirurgie @ < 0,OOOl) a 6te obtenu dans 117 cas (78,5%). Des m&stases se sont developpees chez 26 patients. Les complications pulmonaires ou cardiaques se sont manifest&es chez sept patients et un autre patient, ayant rqu 24 cures de chimiotherapie, a present6 un lymphome malin non hodgkinien. Les taux de survie saris recidive a 5 ans ont et& de 92%, 75%,60%, 39% et 48% respectivement pour les stades I, II, IRA, IIIB et IVA. Apms resection complete, ces taux de survie ont et& de 74%, de 60% apres resection partielle et de 38% apres biopsie. L’analyse multivariee a retenu pour cette survie l’influence du type de chirurgie (p < 0,007) et celle de la chimiotherapie @ -c 0,001) avec un effet d&favorable dun f$e inferieur a 30 ans @ c 0,006), dun stade RI-IV @ < 0,04) et de l’existence de signes m&liastinaux @ c 0,001). Ia classification *GElT>> a em bien con&e au contile local et ii la survie. Apres resection complete pour tumeur invasive, une dose d’irradiation de 50 Gy par&t sufftsante. Malgre un taux de controle local de 65% apres r&e&ion partielle ou simple biopsie, il serait alors souhaitable devaluer des doses superieures a 60 Gy. L’inter& de la chimiotherapie dans cette etude r&rospcctive et multicentrique demande a etre confiie.

thymome / radiothkrapie / chirurgie / chimiothkapie / facteurs de pronostic / classifications

Summary - Radiation therapy of thymoma. A multicentric retrospective review of 149 cases. Thymomas is a rare disease. Staging systems and surgical adjuvant treatments remain controversial. We retrospectively reviewed the outcome and the prognostic factors in a series of 149 patients with non metastatic thymomas treated in ten French cancer centers between 1979 ana’ 1990. Patients were staged according to the “GET? classt$cation derived from that of Masaoka. There were 13 stage I patients, 46 stage II, 58 stage III ana’ 32 stage IV. Surgery consisted of complete resection in 63 patients, partial resection in 31 patients and biopsy alone in 55 patients. All patients received postoperative radiation therapy rind 74 were given postoperative chemotherapy. Median follow-up was 7.7 years. Local control was obtained in 117patients (78.5%) and was injluenced by the extent of surgery (p < 0.0001). Metastases occurred in 26 patients. Seven patients developed graa’e 3-t pulmonary and heart complications. One patient developed a malignant lymphoma after 24 cycles of chemotherapy. Disease-free survival (DFS) rates were offive years 92%, 75%, 60%, 39% and 48% in stage I, II, IIIA, IIIB and IVA patients, respectively. After complete resection, partial resection and biopsy alone, these rates were 74%, 60% and 38%, respectively. With a multivariate analysis, DFS rates were influenced by the extent of surgery (p < 0.001) and by chemotherapy (p < 0.001). Three otherfactors could predict a worse DFS: young age (p < 0.006). stages III-IV (p < 0.04) and mediastinal symptoms (p < 0.001). “GETT” staging correlated well with local control and survival. Afrer complete resection, a 50 Gy postoperative raa’iation therapy can be recommanded in patients with invasive thymomas. Despite a 65% local control rate after partial resection or biopsy alone in this series, a higher dose of radiation (> 60 Gy) must be evaluated. Despite the benefit of the chemotherapy in this retrospective and multicentric study, the role of this treatment remains to be assessed.

thymoma / radiotherapy / surgery / chemotherapy / prognostic factors / staging systems

10 M Resbeut ef al

Les thymomes sont des tumeurs rares et d’kvolu- tion parfois redoutable, d&eloppCes B partir des cellules Cpithkliales du thymus. Ce sont cependant les tumeurs les plus frkquentes du mkdiastin ant& rieur [37] que l’on observe en g&&al chez des patients SgCs de 40 St 60 ans.

Les thymomes sont consid&& comme malins d&s qu’ils prksentent un caractbre invasif [4, 25, 3.51. L’envahissement au-de18 de la capsule peut survenir m&me si l’aspect cytologique est celui de b&ignite. Cette dissociation entre la capacitk d’extension rtgionale ou mktastatique et l’appa- rence histologique explique que l’on ait pu retrouver dans la littkrature le terme de <<thy- mome malin>> aussi bien pour dkcrire des carci- nomes thymiques que des thymomes invasifs ou metastatiques [26].

Les syndromes parankoplasiques sont frC- quents mais la signification pronostique d’une myasthknie est actuellement contest&e [35, 391.

La chirurgie reprksente le traitement de choix des thymomes et certaines classifications [17] prennent en compte non seulement l’extension de la tumeur qui reprksente un facteur de pro- nostic essentiel mais aussi le type de chirurgie rCalisCe.

L’int&Ct de la radiothkrapie postopQatoire des thymomes invasifs est gCnCralement reconnu, mais celui de la chimiothkapie est plus contro- versC. Cependant, peu de grandes skies dans la littkature permettent d’Ctudier le r81e de la radiothtrapie, et il en va de m&me pour la chi- miothkapie ou encore pour l’analyse des diffk- rentes classifications qui demeure un sujet de discussion.

Nous rapportons les don&es d’une ttude rttrospective de 149 patients ayant requ une irra- diation pour thymome dans dix centres fransais de recherche et de lutte contre le cancer (CRLC).

MATBRIEL ET MJ?IBODES

Don&es cliniques

De janvier 1979 g dkcembre 1990, 149 patients prk- sentant un thymome non mktastatique ont CtC irradiks dans dix CRLC (cf addendum). L’bge mCdian ttait de 45 ans (15-81 ans) et le sex ratio femme-homme de 1,l (78171). Dans les formes avec myasthknie, l’%ge mCdian Ctait de 53 ans (32-77 ans) et le sex ratio femme-homme de 1,3 (18/14). La prksentation cli- nique lors du diagnostic apparait dans le tableau I.

Tableau I. Circonstances de dCcouverte.

Signes fonctionnels (douleurs, toux, dyspnCe) 33 (22%) Myasthtnie 32 (21%) Syndrome cave su@rieur 31 (21%) Radiographie systkmatique 29 (19%) Signes fonctionnels et gtnCraux 12 63%) Signes gtntraux 4 (3%) Erythroblastoptnie 1 (0,6%) Divers 7 (5%)

Des signes cliniques mkdiastinaux ont CtC retrouvts chez 62% des patients, ceci incluant un syndrome cave supCrieur une fois sur trois. Les autres circons- tances de dCcouverte ont Ctt reprCsenttes dans 20% des cas soit par une myasthCnie, soit par une radio- graphie systkmatique et enfin on retient l’existence de signes gCntraux chez 3% des patients.

Anatomie pathologique

En accord avec Rosai’ et Ltvine [37], ont seulement Ctk retenues comme thymomes les tumeurs dCveloppCes 2 partir de la trame CpithLliale du thymus, ce qui exclut les tumeurs germinales, les lymphomes malins non hodgki- niens, les maladies de Hodgkin et les tumeurs neuro- endocrines. UltCrieurement, les mi?mes auteurs [25] ont d&it des carcinomes thymiques contenant des ClLments d’aspect cytologique malin. Ces carcinomes ont Ctt exclus de notre sCrie car ils sont souvent associts a des difficult& d’apprCciation du site tumoral primitif et B un plus mauvais pronostic [26,35].

Les thymomes de cette Ctude ont CtC class& rCtros- pectivement selon la classification de Bernatz [5] en types Cpithkliaux, lymphocytaires ou mixtes. Soixante- et-onze se prksentaient sous une forme mixte, 60 avaient une prtZdominance &pithCliale et 18 tumeurs avaient une prkdominance lymphocytaire.

Classifications

La classification a &C Ctablie de faGon Arospective sur la base des comptes-rendus opCratoires et anatomopa- thologiques avec une nouvelle lecture des documents histologiques en cas de doute. Cette &de a d’abord &tc rCalis&e dans chaque centre puis au niveau du centre coordinateur. L’analyse B ces deux niveaux a Ctk iden- tique dans tous les cas aussi bien pour la classification du groupe d’Ctude des tumeurs thymiques [ 171 que pour celle de Masaoka [31]. La classification de Masaoka (tableau II) est basCe sur l’extension de la tumeur alors que dans celle du GETT (tableau III) qui en dCrive, le type de chirurgie rkaliske est kgalement pris en compte.

Radiothtrapie des thymomes 11

Tableau II. Classification de Masaoka [31].

Stade I Aspect macroscopique de tumeur compl&tement encapsulCe et absence d’invasion microscopique de la capsule.

Stade II 1. Envahissement macroscopique du tissu graisseux ou de la pltvre mkdiastinale, ou 2. Invasion microscopique de la capsule.

pique de la capsule. En revanche, une disskmination pleurale aboutit dans les deux cas B un stade IVA quel que soit le type de la chirurgie. La distribution des thy- momes CtudiCs dans cette sCrie, en fonction des classi- fications de Masaoka ou du GETT, apparait dans le tableau IV.

Stade III Envahissement macroscopique des organes de voisinage: p&icarde, gros vaisseaux, poumon.

Stade IV A DissCmination pleurale ou pbricardique. Stade IV B M&stases par voie lymphatique ou sanguine.

Les diffkrences de stades entre les deux classifications concement seulement 18 patients avec une concordance dans 88% des cas. Les rCsultats dans cette s&e sont prC- sent& selon la classification du GETT.

Chirurgie

Tableau III. Classification du GElT [17].

stade I: - Stude la: tumeurs encapsultis compl&ement r&+CquCes. - Stude lb: tumeurs apparemment encapsultes, compl&tement r&.&@es, mais pour lesquelles le chirurgien signale des zones d’adh&ence, pouvant laisser craindre un tventuel envahisse- ment microscopique.

Soixante-trois patients ont b&Zficik d’une ex&se complkte ayant concern6 tous les stades I et II mais aussi, en fonction des comptes-rendus opCratoires, quatre stades IVA. L’exCr&se a CtC partielle chez 31 patients: 21 stades IIIA et dix stades IVA. Une simple biopsie a Ct& pratiquCe dans 55 cas: 37 stades IIIB et 28 stades IVA.

Stade II: Tumeurs invasives complttement r&qu&s.

Radiothkapie

Stade III: - Stade Illa: r&section incompl&e d’une tumeur invasive. - Stade IIIb: simple thoracotomie exploratrice ou biopsie par m6diastinoscopie.

Stade IV: - Stade [Vu: prbsence d’adenopathie sus-claviculaire ou de greffe pleurale B distance de la pltvre maiastinale. - Stade 1%: localisation B distance.

Tableau IV. Repartition par stades du GETT [17] et de Masaoka [31].

Mamoka+ I GEl7-l

II1 I12 III NA Total

IA 5 1 6 IB 4 3 7 II 24 13 9 46 IIIA 21 21 lIIJ3 1 36 37 IVA 32 32 Total 5 29 17 66 32 149

Tous les patients pr&entCs dans cette s&e ont reGu une irradiation. L’Cnergie des photons utilisCs a varib selon les centres mais elle a CtC en r&gle sup&rieure ti 10 MeV. 11 a CtB dklivrk une dose de base de 40 Gy B raison de 10 Gy hebdomadaires en cinq sCances par un champ antCrieur et un champ posttrieur. Le volume-cible cor- respondant ti cette dose de base a concern6 le mkdiastin avec une limite supCrieure incluant les creux susclavicu- laires dans 97 cas. Ladralement, ces champs ont couvert la totalit du m&liastin en cas d’image radiologique nor- male et ils ont debordt la masse tumorale d’environ 2 cm lorsqu’elle &ait visualisable en tomodensitom&ie, en utilisant des caches personnalisCs le plus souvent. La limite inf&ieure a Cgalement Ct& fonction de la prCsenta- tion tumorale, pouvant &tre t&s basse en cas de forme ectopique. La pondkration des champs antCrieurs et pos- t&ieurs a BtC le plus souvent Cgale avec un calcul ?i mi- Cpaisseur. Lors du surdosage, la technique habituelle a fait appel h des champs latkraux ou obliques en photons d’inergie variable avec Cventuellement filtres en coin. L’irradiation a &C interrompue dans 12 cas (stade I : un ; stade II: deux; stade III: quatre et stade IVA: cinq).

Une irradiation prkopCratoire a dClivr& une dose mCdiane de 40 Gy (22-50) dans cinq cas avec un com- plement postop&atoire de 22 & 35 Gy dans quatre cas.

De la sorte, la concordance entre les deux systemes est Chez les patients ayant re$u une irradiation compliite, imparfaite. Par exemple, une tumeur avec extension de les doses apparaissent en fonction du stade et du type de contigui’tk au pCricarde correspond B un stade III de chirurgie rkalide dans le tableau V. Une dose supCrieure Masaoka mais B un stade II du GETT, si l’exC&se est B 50 Gy a &t& dClivrke chez 59% des patients trait& pour complbte. RCciproquement, une tumeur encapsulCe de une tumeur de stade IIIB ou IVA, ce pourcentage ayant stade I du GETT peut &tre class&e comme un stade II-2 &tC de 76% pour les stades IIIA. La dose m&diane reGue de Masaoka s’il existe un envahissement microsco- en r&gion sus-claviculaire a CtC de 40 Gy (25-70 Gy).

12 M Resbeut et al

Tableau V. Doses d’irradiation, chimiothkrapie et survies en fonction du stade et de la rkxction.

Stades GElT

Stades I n= 13 Stades II n=46 Stades IIIA ?I=21 Stades LUB n=37 Stades IVA n=32

Chirurgie

Compkte n = 63 Partielle n=31 Biopsie n = 55

RadiothJrapie Dose mkdiane

(Em&es)

40 Gy (35-50) 50 Gy

(38-60) 54 Gy

(38-70) 50 Gy

(3345) 50 Gy

(38-68)

50 Gy (35-68) 55 Gy

(38-70) 50 Gy

(3M5)

Chimiotht+apie (%)

5113 (38%) 10146 (22%) 12/21 (57%) 24137 (65%) 23132 (71%)

18165 (26%) 19/31

(61%) 37155 (67%)

&i-vies d 5 ans (Intervalles de confiance)

Globule DFS

92% 92% (67-99) (67-99)

77% 75% (62-87) (61-86)

67% 60% (45-82) (38-78)

41% 39% (27-58) (25-56)

51% 48%

(34-68) (32-66)

80% 74% (6848) (60-84)

64% 60%

(44-80) (40-77) 39% 38%

(27-52) (26-51)

Chimiothdrapie RIISULTATS

La chimiothkrapie a Bte plus hCt&ogtne que la radiothe- rapie en raison de la multicentricitd de 1’Ctude et de sa

durCe. Cette polychimiothCrapie a Ct6 r&alisCe ,dans 74 cas et elle a &tc essentiellement bash sur le cisplatine (51/74), le plus souvent (33 fois) en association avec le VM 26 et l’adriamycine. La chimiothkrapie a toujours &B ad&&t&e ap&s le geste chirurgical. Elle a prCc&ldC l’irradiation dans 24 cas et l’a suivie dans 43 cas y com- pris chez trois patients ayant reeu une irradiation prt%p& ratoire. Enfin, sept patients ont requ une chimioth&apie avant et ap&s la radiothkrapie. Le nombre mCdian de cures a 6tk de six (l-24). La distribution de la chimio- thCrapie par rapport au stade et au type de chirurgie est exposBe dans le tableau V.

Le suivi median pour l’ensemble de la sCrie est de 7,7 ans (1,413,7 ans).

Contrdle local

&de statistique

Les comparaisons de proportions ont Ctt? analysCes par le test du ~2 ou par le test exact de Fischer [22]. Les proba- bilit& de survie et de survie saris rkidive ont &C esti-

m&s & partir de la date de chirurgie selon la m&ode de Kaplan-Meier [20]. Les intervalles de confiance (JC) ont

CtC calcul& selon la m&hode de Rothman [22].

La notion de contr8le local est difficile B Ctablir dans ce type de pathologie du fait des modifications des images tomodensitom&iques ap&s traitement, mais ont Cte consid&& en contrGle local les patients chez lesquels ces images ont Ct6 jugCes sCquellaires et sans modification dkfavorable lors de la sur- veillance. Ce contr6le local a Ctk obtenu chez 78,5% des patients (117049). Les 32 &hecs locaux ont Ct6 consid&% comme des poursuites Cvolutives lors- qu’une r&nission complbte n’a jamais CtC obtenue (20 cas) et comme des rechutes dans le cas contraire (12 cas). Une kvolution m&astatique a Ctk associke 2 une poursuite tvolutive chez six patients et & une rechute chez trois patients.

L’Cchec local s’est situt dans le champ d’irra- diation pour 26 patients et hors du champ seule- ment pour six patients (deux stades IIIB et quatre stades IVA).

Les comparaisons des courbes de survies ont CtB faites par le test du Log-Rank [29]. Les analyses de rigression logistique et le modele de Cox ont &te produits par le programme BMDP [6].

Le tableau VI montre que l’absence de contrble local est exceptionnelle pour les stades I et II alors que ce risque est significativement plus ClevC pour les stades IlI et IVA (p < 0,Ol). Seulement deux rechutes

Radiothtkapie des thymomes 13

Tableau VI. Ikhecs locaux en fonction du stade.

Stades GETT N Poursuites Rechutes k&c local dvolutives Total (%)

IA 6 - - 0 IB I - - 0 II 46 - 1 1 (2%) IIIA 21 2 3 (14%) IIIB 37 9 :, 15 (46%) IVA 32 9 4 13 (41%) Total 149 20 12 32 (21%)

ont tte observees apres resection complete, dont une dans un cas de stade IVA et cinq aprks resection par- tielle (16%), ce qui nest pas significatif (p < O&9). En revanche, la difference est signiticative (p < 0,Ol) lorsqu’on compare les tchecs locaux apms resection partielle a ceux notes apms biopsie: 45% (2Y5.5).

Apres les cinq irradiations prkoperatoires, un seul echec local a tX observe chez un patient ayant rqu 35 Gy avant et apres r&e&ion partielle, trois des quatre au&es patients ont lxWficie dune r&e4Zion complete apms irradiation et le demier dune exe&e partielle.

Apres biopsie, le d&i median de progression a CtC de 20 mois (1344 mois) chez sept patients. Apres resection partielle, la rechute est survenue 12, 15 et 66 mois plus tard et apres exe&se com- plete 12 et 14 mois plus tard.

11 n’existe pas de relation entre la dose delivree et le controle local mCme dans le sous-groupe des patients ayant re9u la totalite de la dose prevue (dose mediane avec ou sans rechute: 5 18 Gy et 50,5 Gy). Parmi les patients de stade III ou IV, l’ttude du controle local en fonction des doses dtlivrees, inferieures a 40 Gy, comprises entre 40 et 50 Gy, entre 50 et 60 Gy ou au deli de 60 Gy, ne montre pas de difference significative (p = 0,l).

L’analyse multivariee en considerant pour covariables le type de chirurgie, la dose de radio- therapie, la chimiothbrapie, le type histologique et le stade ne retient que le geste chirurgical (p < 0,OOOl) comme facteur predictif vis-a-vis du controle local en soulignant que dans la clas- sification du GETT le stade est lui mCme cor- i-elk, au moins en partie, a la resection.

M&stases

Vingt-six patients (17%) ont presend une Cvolu- tion metastatique associee a un Cchec local dans neuf cas. Ces metastases ont &C multiples dans 11 cas. Le siege des metastases a Cte le poumon: neuf cas ; le foie : neuf cas ; 1’0s : trois cas ; les surre- nales : trois cas ; le rein : trois cas ; les ganglions : deux cas; la peau; un cas et le cerveau: un cas.

100

75

50

25

Fig 1. Survies globales en fonction du stade.

Avec un d&i median de 9 mois (2-76 mois), les m&astases se sont developpees cinq fois apres chirur- gie complete et n’ont jamais etk associees a une eve- lution locale (trois stades II, un stade IA, et un stade IVA). Six me&stases ont Cte observees apres chirur- gie partielle (quatre stades IIIA et deux stades IVA) et 15 aprbs biopsie (dix stades IIIB et cinq stades IVA). L’evolution metastatique est plus frequente apres biopsie ou exe&se partielle qu’aprk chirnrgie complete @ c 0,02). Ceci est con&me par l’analyse multivariee en retenant les m&mes covariables que pour le controle local. Le stade GEIT est alors retenu 0, < 0,005) et, pour la chimiotberapie, il existe seule- ment une tendance (p c 0,OS). L’Ctude de l’incidence des m&stases en fonction de la delivrance ou non dune chimiotlkapie revele a l’analyse monovariee un p = 0,l aussi bien pour I’ensemble de la .sCrie que pour les regroupements par stades I-II ou III-IV.

Causes de d&s

Parmi les 62 de&s, 47 ont CtC lib a la maladie, 14 fois par poursuite Cvolutive, neuf fois par rechute, 15 fois par mttastase et neuf fois par evolution mixte, locale et metastatique. Une maladie intercur- rente a Cte la cause du de&s chez 14 patients.

Un patient de stade IIIA trait6 par irradiation et 24 cures de chimiotherapie est dtctdt d’un lym- phome non hodgkinien de malignite intermediaire.

&n-vies

La survie globale actuarielle a 5 ans et la survie saris recidive & 5 ans (DFS) apparaissent en fonc- tion des stades dans le tableau V et la figure 1.

Le regroupement par stades (fig 2) fait apparaitre une difference significative de survie globale a 5 ans (p < 0,001) entre les stades I et II (80%; IC: 68-89) et les stades III et IV (51%, IC : 40-61).

14 M Resbeut et al

stades I et II (N&9)

I i : ,

5 10 8"s

Fig 2. Comparaison des survies pour les stades I et II par rapport aux stades IIl et IV.

%

100 stades I et II (Nz59)

75 -- 50 k:!! .- 1 p<o,oo1

25 - slades III et WA (N=90)

5 10 a”5

Fig 3. Comparaison des survies sans hidive pour les stades I et II par rapport aux stades III et IV.

La DFS a 5 ans montre la m&me difference signi- ticative avec un taux de 77% (IC: 64-88) pour les stades I et II et de 47% (IC: 37-50) pour les stades III et IV (fig 3). Les chiffres de survie observes en fonction de la resection (tableau V, figs 4 et 5) demontrent un avantage significatif pour les t-kc- tions incompletes par rapport aux biopsies aussi bien pour la survie globale (p < 0,02) que pour la DFS a 5 arts @ c 0,04), non retrouve pour les resec- tions completes par rapport aux partielles.

Apres resection complete ou non, les taux de survie globale et de DFS a 5 ans sont de 77% et de 72% contre respectivement 39% et 38% aprbs biopsie (p < 0,001). De la meme fagon, apres resection complete, les taux de survie globale et de DFS a 5 ans sont meilleurs @ c 0,001) que dans le groupe biopsie et resection incomplete avec respectivement 80% et 74% vs 50 et 46%.

L’analyse multivariee des covariables : age, symptbmes initiaux (myasthenie, decouverte systbmatique, signes mediastinaux), type histolo- gique, stade, type de chirurgie, dose de radiothe- rapie et chimiotherapie, retient pour la DFS

25 -. I I / I I I I I ; : I ; : :

5 10 a”5

Fig 4. Survies en fonction de la rtsection.

% 100 hh

1: t;-~~,Ns 25 -- p<o,o4

biopsie

L i I I / I I : I I I : I

5 10 ans

Fig 5. Survies sans r&dive en fonction de la &section.

l’influence des modalites d’exerese (p c 0,007), de la chimiotherapie @ < O,OOl), avec un effet defa- vorable d’un age inferieur a 30 ans (p < 0,006), d’un regroupement des stades III-IV (p < 0,04) et de l’existence de signes mediastinaux (p < 0,001).

Complications

Sept patients ont present& des complications de grade 3 ou 4 de 1’OMS. Trois pericardites se sont developpees apres des doses de 36,55 et 60 Gy et quatre fibroses pulmonaires apres des doses de 40, 54, 62 et 65 Gy. Un patient deja cite est de&de d’un lymphome malin non hodgkinien apres avoir re$u 24 cures de chimiotherapie.

DISCUSSION

Influence de la myasthbnie

Darts les series les plus anciennes [23, 38, 421, la myasthtnie apparait comme un facteur d&favorable

Radiothkrapie des thymomes 15

pour la survie avec des de&s essentiellement peri- operatoires, mais les traitements medicaux ont per- mis une amelioration considerable de ce syndrome pendant ces 30 dernibres annees [19,43]. De nom- breux travaux recents montrent que la myasthenie n’affecte pas la survie [13, 19, 26, 31, 35, 39, 401. Maggi [28] et Nakahara [34] retrouvent m&me un meilleur pronostic en cas de myasthenie pouvant Ctre du a une detection plus prtcoce.

Dans notre strie, I’existence d’une myasthenie est correlee a un meilleur controle local (p < 0,05) sans doute parce que plus souvent associee a un stade I ou II (p < O,Ol), si bien que la myasthenie n’est pas retenue dans l’analyse multivariee.

Influence du type histologique

Le role pronostique du type histologique est beau- coup plus contest6 car l’aspect cytologique et his- tologique des formes encapsulees peut etre iden- tique a celui des formes invasives [14, 16, 30, 411, et la classification en formes Cpitheliales ou lym- phocytiques predominantes ou encore mixtes demeure subjective. De plus, dans une analyse multivariee, le role du sous-type peut disparaitre du fait de la liaison avec un facteur majeur de pro- nostic tel que le stade ou le type de resection. Dans une telle analyse, Lewis [26] ne peut plus retenir le caractbre dtfavorable des formes a predominance tpitheliale, et de meme pour Nakahara [34] en cas de resection complete. Avec ces reserves, certains auteurs ne retrouvent pas de correlation entre le sous-type histologique et le pronostic dans des etudes anciennes [37, 38,411 ou plus recentes [13, 28, 391. Cependant, d’autres auteurs [32] recon- naissent le caractere defavorable des formes a pre- dominance tpitheliale, ceci &ant independant de I’invasion si elles sont indifferenciees [40]. Cer- tains retrouvent un plus mauvais pronostic pour les formes mixtes [35] mais, en general, les formes a cellules fusiformes ou ovales de mCme que les thy- momes riches en lymphocytes sont associes a un meilleur pronostic [5, 27,321.

Dans notre serie, le type histologique n’appa- rait pas comme un facteur independant de pro- nostic.

Classifications des thymomes

Le premier point a considtrer est l’existence d’une invasion tumorale au-de18 de la capsule, reconnue par tous comme un facteur de mauvais pronostic [5, 10, 12, 18, 28, 31, 34, 35, 39, 401. Pour les formes non invasives, le nombre de recidives est nul [ 10, 12, 181, comme dans notre serie, ou tres

limit6 [28]. Mornex [33] rapporte a travers son etude de la litterature des chiffres de survie a 5 ans de l’ordre de 80% pour les thymomes non invasifs et inferieurs a 50% en cas d’invasion. Cependant, l’etude de l’envahissement capsulaire et, au-dela, de la graisse perithymique est difficile, en particu- lier dans les etudes retrospectives afin de savoir s’il s’agit d’un stade I ou II [35]. Les classifica- tions de Bergh [4], Wilkins [42], Masaoka [31] et Curran [lo], de mCme que celles du GETT [ 171 ou de Verley [40], prennent en compte le caractbre encapsult ou non des tumeurs. L’envahissement capsulaire non responsable d’une effraction releve dans certaines classifications [4, 10,421 d’un stade I, assimilt aux formes non invasive& et Curran [lo] n’observe pas de recidive dans ce cas apres resection totale. Wilkins [42] a modifie la classifi- cation initiale de Bergh [4] pour preciser I’atteinte pleurale et ptricardique. Pour Masaoka [31] l’en- vahissement du pericarde, plus facile a distinguer d’une simple adherence que pour la plevre, corres- pond a un stade III.

L’evolution des tumeurs invasives doit Ctre ana- lysee en fonction du geste chirurgical et d’une Cventuelle irradiation postoperatoire. En cas de resection complete, Pollack [35] et Maggi [28] obtiennent des survies comparables, de l’ordre de 80% a 5 ans, pour des formes invasives ou non et de m&me pour Nakahara [34] avec une association de radiotherapie.

Au sein des tumeurs invasives, les resultats en termes de survie se degradent avec l’importance du stade mais le plus souvent [lo, 31, 35, 401 sans qu’il soit retrouve de difference significative de m&me que dans notre serie. D’autres [28, 34, 391 observent cependant de meilleurs resultats pour les stades III que pour les stades IVA pour lesquels les echecs intrathoraciques s&gent le plus souvent hors des champs d’irradiation. En revanche, pour les stades II et III, les survies peuvent en-e compa- rables en cas de resection complete [28, 341. Cependant nous observons, de meme que Pollack [35], une meilleure DFS pour le regroupement des stades I et II que pour celui des stades III et IV.

Au total, le caractere favorable des formes non invasives apparait confirme ainsi que le mauvais pronostic des stades IVA mais, dans les stades intermediaires, la qualite de la resection apparait predominante comme le confirme l’analyse multi- varite de cette etude.

Influence du type de r&section

La chirurgie represente le traitement de choix des thymomes et tous les auteurs [lo, 13, 24, 26, 28,

16 M Resbeut et al

31, 34, 35,36,38, 391 obtiennent de meilleurs taux de survie en cas de resection complete. L’analyse de la litterature est difficile des que l’on recherche a distinguer les resultats apres resection partielle et biopsie d’autant plus que la place de la radiothera- pie varie beaucoup avec par exemple seulement 28 patients concern& sur 117 dans l’etude de Curran [lo]. MCme dans les series comportant plus de 100 cas [lo, 26, 28, 34, 36, 401 le nombre de biopsies isolees reste faible, de l’ordre de 10 a 25, ou non precise du fait d’un regroupement avec les rtsec- tions partielles [26].

De plus, les rtsultats en fonction du type de resection ne sont parfois present& que pour un m&me stade et non pour l’ensemble de la serie [lo]. Enfin, certaines etudes s’etalent sur 40 ans [26] d’oti une importante h&tCrogenCitC des traite- ments postoperatoires.

Aprbs resection complete, les survies a 5 ans se situent entre 74 et 98% [33] ce qui se compare a nos propres resultats. Pour certains auteurs [ 13, 26, 3 1, 34, 361, la survie apres resection com- plete est meilleure qu’apres chirurgie partielle, le seuil de significativite n’etant pas atteint dans d’autres travaux [28, 35, 391, dont le notre. En raison de son importance, Lewis [26] propose d’inclure la resection complete dans un score predictif. Les progres en chirurgie vasculaire laissent esperer un plus grand nombre de resec- tions completes [ 341.

La chirurgie partielle est associee a une meilleure survie que la biopsie dans notre serie ainsi que dans d’autres [28, 34, 351. Notre DFS a 5 ans de 60% en cas de resection incomplete et de 38% apres biopsie est proche des chiffres de Pol- lack [35], respectivement a 60% et 20%. Apres chirurgie partielle, la survie globale a 5 ans est de 71% pour Maggi [28], 68% pour Nakahara [34] et 64% dans cette serie, ces taux passant respecti- vement a 40%, 25% et 39% en cas de biopsie. Cependant, ce benefice de l’exerese incomplete par rapport a la biopsie est contest6 par d’autres auteurs [2, 10, 131. MCme s’il est vrai que l’on compte plus de metastases dans notre serie apres exe&se partielle ou biopsie, l’influence du type de la chirurgie sur la survie est a rapprocher de l’augmentation des echecs locaux pour les rbec- tions partielles et, plus encore pour les biopsies, ce qui est confirme par ailleurs [35, 391. Cepen- dant, l’analyse de la serie prbsentee ne permet pas de correler le volume et la situation de la tumeur au geste chirurgical realise ni, en consequence, d’apprecier a presentation tgale l’influence d’une chirurgie plus agressive sur l’evolution de la maladie.

Tableau VII. &hecs locaux chez les patients irradiCs aprks extr&se partielle ou biopsie.

AldeW Ex&?se partielle Biopsie Total (%)

Arriagada [2] - - 16/50 (32%) curran [ 101 2llO 2llO 4/20 (20%) Jackson [ 191 - - 13/28 (46%) * Krueger [21] 117 314 4/l 1 (36%) Pollack [35] - - 5/l 1 (45%) Urgesi [39] 8136 7/8 15/44 (34%) Strie pr&entCe 513 1 2Y.55 30/86 (35%)

* y compris rCsidus microscopiques.

RadiothCrapie

L’irradiation postoperatoire des thymomes apres resection partielle ou biopsie s’impose pour tous [2, 10, 19, 21, 28, 33, 35, 391. En pareille situation, nous observons un tiers d’echecs locaux dont 81% en territoire irradie, en sachant que le controle local n’est obtenu qu’une fois sur deux apres biop- sie et que les poursuites Cvolutives sont deux fois plus frequentes que les rechutes. La chimiothera- pie ne paraissant pas influencer le controle local, on peut done considerer qu’aprbs biopsie, ces resultats sont obtenus avec une irradiation exclu- sive de 50 Gy (30-65 Gy). L’analyse ne permet pas de retenir d’effet dose de mCme que dans d’autres travaux [2, 191 m&me si Cox [9], h travers une compilation de donnees, suggere la possibilite d’une meilleure efficacite avec des doses sup& rieures a 60 Gy, ce qui serait d’ailleurs en accord avec le caractbre epithelial de ces tumeurs. Cepen- dant, parmi nos 12 patients ayant recu plus de 60 Gy, six seulement ont tte localement control& mais un biais pour& etre lie au petit nombre de patients, en soulignant que les doses les plus Cle- vees sont delivrees dans les cas les plus defavo- rables, et au caractere multicentrique de l’ttude [2]. Les differents auteurs [2, 10, 19, 21, 35, 391 presentent tous des series limitees, de 11 a 50 patients, irradies apt-es resection partielle ou biop- sie avec un controle local variant de 50 a 80% (tableau VII).

Apres exe&se complete et irradiation des thy- momes invasifs, notre taux de rechute de 3% (dont un cas de stade IVA pour lequel le caractere com- plet de la chirurgie est toujours sujet a caution), se situe pain-ii les valeurs presentees par Curran [lo]. En effet, dans son etude de huit series comportant 115 patients, il rapporte 5% de recidives (2/43) apres irradiation contre 28% (20/72) en l’absence de radiotherapie. M&me si, en I’absence d’essai

RadiothCrapie des thymomes 17

randomid, ceci est contest6 par certains [8, 391, la majorite des auteurs estime qu’une radiotherapie est indiquee apres chirurgie complete pour tous les thymomes invasifs et Nakahara [34] retrouve avec cette association une survie comparable a celle des formes non invasives, ce qui est en accord avec nos resultats pour les stades II qui ne different pas des stades I. Une dose de 50 Gy partit alors suffi- Sante a travers notre experience et celle de la litte- rature [l, 10, 35, 401. Cependant, apt& resection complete pour stades II et III, une dose de 40 Gy seulement permet a Nakahara [34] d’obtenir un controle local chez 63 de ses 68 patients.

L’irradiation des thymomes non invasifs apres resection complete n’apparait pas ntcessaire car Fujimora [ 121 ne rapporte aucune recidive chez 31 patients apres exe&se complete seule. Curran [lo] obtient les m&mes resultats chez 42 patients y compris en cas d’atteinte capsulaire mais sans effraction. Nakahara [34], dans la premiere periode de son etude, a observe quatre recidives en pareil cas ce qui a justifie par la suite une irradiation de 30 a 40 Gy avant de revenir a une attitude de chi- rurgie exclusive pour <<determiner si la radiothera- pie est actuellement necessaire pour ces patients>>. On peut sans doute rejoindre Pollack [35], et esti- mer qu’en cas de thymome non invasif, une irra- diation de 50 Gy apparait necessaire seulement en cas d’adherences ; c’est-a-dire en fait lorsqu’il s’agit d’un stade IB du GETT. En resume, une irradiation postoperatoire ne parait justifiee pour des thymomes non invasifs que devant une suspi- cion macroscopique laissant redouter en fait une forme invasive.

Cependant, si les resultats sont t&s satisfaisants apres resection complete, des progres doivent etre realids apres exe&e partielle ou biopsie car les Cchecs au sein des champs d’irradiation sont alors plus frequents [35], en particulier aprbs biopsie [39]. Aucune donnee concernant l’irradiation per- operatoire, la radiochimiothtrapie concomitante ou la modulation de la dose dans le temps ne peut etre tiree de l’analyse de la litterature. Une irradiation pleuropulmonaire prophylactique chez les patients a haut risque [18, 391 ou l’usage du P32 [3] semble contestable car les doses delivrees sont necessaire- ment faibles et, si les recidives hors du champ sont plus frequentes dans les stades IVA, elles sont sou- vent assocites a une evolution intramediastinale. Notre experience de l’irradiation preoperatoire est tres modeste mais on retient un controle thoracique de la maladie chez quatre patients sur cinq dont trois ont pu beneficier d’une extrese complete apres une dose de 40 Gy. Maggi [28] rapporte Cga- lement une absence d’evolution chez cinq patients

ayant requ 30 Gy avant et aprbs une resection par- tielle mais pour Ribet [36], le benefice d’un tel traitement ne concernerait que les patients en reponse complete et dont l’exerese tumorale peut &tre totale. Pollack [35] suggere d’associer une chimiotherapie a une irradiation preoptratoire pour les tumeurs inoperables.

Dans cette strie ne comportant pas d’irradia- tion pleurale et/au pulmonaire de principe, les complications sont tares (4,5%) mais difficiles a Cviter du fait de la localisation de ces tumeurs. La dose par seance parait devoir ne pas depasser 2 Gy, mais sans doute faudrait-il evaluer des doses d’au moins 60 Gy en cas d’exerese incom- plete. Par ailleurs, il convient de ne pas majorer les risques de complications avec l’utilisation de produits cardiotoxiques ou favorisant le develop- pement de fibroses pulmonaires. Les complica- tions a type de pericardite ou de pneumopathie radique sont les plus souvent relevtes dans la lit- terature [l, 19, 351, leur frtquence demeurant inferieure a 10%.

ChimiothGrapie

Le caractere multicentrique et retrospectif de cette etude explique 1’hCterogCnCite des protocoles deli- vres mCme si le cisplatine a Cte utilisS deux fois sur trois et si l’on retrouve chez pres de la moitie des patients la m&me association de cisplatine, adriamycine et VM 26. De la m&me facon, ctl’effet centre,, est important car 12 des 15 patients de stade I-II ayant requ une chimiotherapie ont ttt trait& dans le m&me centre, et il en va de m&me pour 28 des 59 patients presentant un stade III-IV. Cependant, l’administration de la chimiotherapie a CtC correlee au stade (p < O,Ol>, et cette thera- peutique apparait comme un facteur favorable de pronostic vis-a-vis de la DFS dans l’analyse multivariee.

L’intCr&t de la prednisone pour son effet <<thy- molytique>> a et6 CvoquC [7], et cette corticothera- pie est souvent associte au cisplatine [21]. Une polychimiotherapie utilisant cyclophosphamide, adriamycine, cisplatine et vincristine a permis d’obtenir 43% de reponses completes chez 37 patients [ 111. Le Radiation Therapy Oncology Group a approuve un protocole utilisant les trois premieres de ces substances a titre neoadjuvant [35], mais il a dO &tre abandonne faute d’un recru- tement suffisant.

L’intCret de la chimiotherapie aussi bien avant qu’apres chirurgie demande encore a &tre precise au sein d’essais therapeutiques du fait de la rarete de cette affection.

18 M Resbeut et al

CONCLUSION

La chirurgie represente le traitement principal des thymomes invasifs ou non. L’irradiation postopk- ratoire des thymomes de stade I n’est justifike qu’en cas de suspicion macroscopique d’envahis- sement adjacent. Une irradiation postopkratoire s’impose pour les formes invasives aprcs r&section complkte et une dose de 50 Gy para’it alors suffk Sante. En cas de chirurgie partielle ou de simple biopsie, une irradiation postopkratoire nous a per- mis d’obtenir un contrble local 56 fois sur 86. C’est probablement dans ces formes que l’on doit chercher B Cvaluer 1’intCret d’une chirurgie exten- sive, et celui de doses d’irradiation supkieures 2 60 Gy, mCme si un effet dose n’a pas pu Ctre retrouvk dans les Ctudes rktrospectives pour ces tumeurs tpithkliales. Au sein d’essais prospectifs [15], doit Cgalement Ctre CvaluC l’apport de nou- velles modalit& thkrapeutiques. On peut alors kvo- quer la chimiothkapie et/au la radiothtkapie pr& opkratoire et l’irradiation peropCratoire. Enfin, la frkquence des mCtastases (un patient sur quatre) dans les stades III et IVA souligne la nCcessit6 de nouvelles &tudes de chimiothkapie.

Addendum: liste et adresses des participants. Tous les participants appartiennent & la Fed&ration Nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC), Paris, France.

T Bachelot: centre Lton-BCrard, Lyon; G Chaplain: centre Georges-FranGois-Leclerc, Dijon ; JA Gastaut:

Institut Paoli-Calmettes, Marseille ; GM Jung : centre Paul-Strauss, Strasbourg ; JL Lagrange : centre Antoine- Lacassagne, Nice; C Marchal: centre Alexis-Vautrin, Nancy ; X Mirabel : centre Oscar-Lambret, Lille ; F Mor- nex: centre Lion-BCracd, Lyon; TD N’Guyen: Institut Jean-Godinot, Reims ; P Rambert: centre Rem+Hugue- nin, Saint-Cloud; M Resbeut: Institut Paoli-Calmettes, Marseille ; P Richaud : Fondation BergoniC, Bordeaux.

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