RAPPORT D’ÉVALUATION TECHNOLOGIQUE BIOLOGIE DES …

Biologie des anomalies de l’hémostase : Temps de thrombine et correction – Rapport d’évaluation : Tome II

Haute Autorité de Santé / Service évaluation des actes professionnels / juillet 2011 - 1 -

RAPPORT D’ÉVALUATION TECHNOLOGIQUE

BIOLOGIE DES ANOMALIES DE L’HÉMOSTASE

TOME II : TEMPS DE THROMBINE ET CORRECTION DU TEMPS DE THROMBINE

Juillet 2011

Service évaluation des actes professionnels



Ce rapport d’évaluation est téléchargeable sur

www.has-sante.fr

Haute Autorité de Santé

Service communication

2, avenue du Stade de France – 93218 Saint-Denis La Plaine CEDEX

Tél. : +33 (0)1 55 93 70 00 – Fax : +33 (0)1 55 93 74 00

Ce rapport a été validé par le Collège de la Haute Autorité de Santé en juillet 2011.

© Haute Autorité de Santé – 2011.



Cette évaluation de dix actes de biologie mesurant les anomalies de l’hémostase a donné lieu à la rédaction de sept documents :

Temps de saignement (Epreuve de DUKE et tests d’IVY) TOME I

Temps de thrombine et correction du temps de thrombine TOME II

Test photométrique d’agrégation plaquettaire TOME III

Recherche d’anticorps antifacteur 4 plaquettaire dans le cadre

d’une thrombopénie induite par l’héparine TOME IV

Recherche et titrage d’inhibiteur contre les facteurs antihémophiliques TOME V

Détection d’un anticoagulant de type lupique TOME VI

Recherche de la mutation G1691A du gène du facteur V (FV de Leiden)

et de la mutation G20210A du gène du facteur II TOME VII

Le présent document est consacré à l’évaluation du temps de thrombine et de la correction du temps de thrombine.



L’ÉQUIPE

Ce document a été réalisé par Mme le Dr Aurélie PACULL, docteur en pharmacie, chef de projet au Service évaluation des actes professionnels, avec l’orientation de M. le Dr Denis Jean DAVID, docteur ès sciences, adjoint au chef de service, et de Mme le Dr Sun Hae LEE-ROBIN, chef de service. Mme le Pr Marie-Christine BENE, membre de la Commission nationale d’évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé, a été le membre référent de cette évaluation. La recherche documentaire a été effectuée par Mme Sophie DESPEYROUX, documentaliste, avec l’aide de Mme Renée CARDOSO, avec l’orientation de Mme Christine DEVAUD, adjoint au chef de service, et de Mme le Dr Frédérique PAGES, docteur ès sciences, chef de service. L’organisation logistique et le travail de secrétariat ont été réalisés par Mme Stéphanie BANKOUSSOU. _________________________________ Pour tout contact au sujet de ce rapport : Tél. : 01 55 93 71 12 Fax : 01 55 93 74 35 Courriel : [email protected]



TABLE DES MATIÈRES

L’ÉQUIPE........................................... .............................................................................. 4 LISTE DES ABREVIATIONS............................. ............................................................... 6 TEXTE COURT DU RAPPORT D’ÉVALUATION « BIOLOGIE DES ANOMALIES DE L’HÉMOSTASE : TEMPS DE THROMBINE ET CORRECTION DU T EMPS DE THROMBINE» ................................................................................................................... 9 INTRODUCTION ............................................................................................................ 11 MÉTHODE D’EVALUATION ............................... ........................................................... 12 I. RECHERCHE DOCUMENTAIRE........................................................................... 13 I.1 MÉTHODE................................................................................................................ 13 I.2 RÉSULTATS ............................................................................................................. 14 II. SÉLECTION DES DOCUMENTS IDENTIFIÉS ...................................................... 14 II.1 PREMIÈRE SÉLECTION DES DOCUMENTS IDENTIFIÉS PAR LA R ECHERCHE

BIBLIOGRAPHIQUE ................................................................................................... 14 II.2 SÉLECTION DES DOCUMENTS ANALYSÉS DANS CE RAPPORT : CRITÈRES DE SÉLECTION

ET RÉSULTATS ......................................................................................................... 14 III. EXPERTS RELECTEURS ..................................................................................... 15 CONTEXTE .................................................................................................................... 16 I. TECHNIQUE.......................................................................................................... 16 II. CIRCONSTANCES DE PRESCRIPTION............................................................... 16 III. CONDITIONS ACTUELLES DE PRISE EN CHARGE PAR L’ASSUR ANCE MALADIE ............................................ ........................................................................... 17 IV. IDENTIFICATION DANS LES NOMENCLATURES ÉTRANGÈRES... .................. 17 RESULTAT DE L'EVALUATION .......................... ............................................................. I. ANALYSE DE LA LITTÉRATURE.......................... ............................................... 18 I.1 LITTÉRATURE ANALYSÉE .......................................................................................... 18 I.2 RÉSULTATS DE L ’ANALYSE DE LA LITTÉRATURE RELATIFS À L ’INTÉRÊT DIAGNOSTIQUE DE

LA TECHNIQUE ......................................................................................................... 20 I.3 SÉCURITÉ ET COMPLICATION DE L ’ACTE .................................................................... 24 I.4 TECHNIQUES DE SUBSTITUTION ................................................................................ 24 II. COMMENTAIRES DES EXPERTS RELECTEURS ................ ............................... 24 CONCLUSION ............................................................................................................... 25 ANNEXES ...................................................................................................................... 26 I. MÉTHODE GÉNÉRALE D’ÉLABORATION D’UN RAPPORT D’ÉVALU ATION D’UNE TECHNOLOGIE DE SANTÉ......................... ...................................................... 26 II. MÉTHODE D’ÉLABORATION DE L’ARGUMENTAIRE DE LA CNAMT S ............ 27 II.1 ACTES INSCRITS À LA NABM ............................................... .................................... 27 II.2 ACTES NON INSCRITS À LA NABM ............................................... ............................. 27 II.3 CONSTITUTION D’UN DOSSIER DE SAISINE DE LA HAS EN VUE

D’INSCRIPTION/MODIFICATION/SUPPRESSION D’UN ACTE À LA NABM – DONNÉES À FOURNIR.................................................................................................................. 28

III. ARGUMENTAIRE DE LA CNAMTS – FÉVRIER 2010 ........... ............................... 29 IV. RECHERCHE DOCUMENTAIRE DE LA HAS................... .................................... 31 IV.1 BASES DE DONNÉES BIBLIOGRAPHIQUES .................................................................. 31 IV.2 SITES CONSULTÉS (POUR L’ENSEMBLE DE LA DEMANDE D ’ÉVALUATION ) ..................... 33 IV.3 VEILLE .................................................................................................................... 35



V. EXPERTS RELECTEURS ..................................................................................... 35 REFERENCES ............................................................................................................... 36



LISTE DES ABRÉVIATIONS

AAP : Médicament antiagrégant plaquettaire

ACC : American College of Cardiology

ACCF : American College of Cardiology Foundation

ACCP : American College of Chest Physicians

aCL : Anticorps anticardiolipide

ACOG : American College of Obstetrics and Gynecology

AICE : Italian Association of haemophilia centers

AINS : Anti-inflammatoires non stéroïdiens

AFSSaPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé

AHRQ : Agency for Healthcare Research and Quality

AL : Anticoagulant lupique

AHA : American Heart Association

AHCDC : Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada

AMM : Autorisation de mise sur le marché

Anti-β2GP1 : Anticorps anti-β2glycoprotéine 1

aPL : Anticorps antiphospholipides

ASH : American Society of Hematology

AVK : Antivitamines K

BCSH : British Committee for Standards in Haematology

BSH : British Society of Haematology

CAP : College of American Pathologists

CHAP : Commission de hiérarchisation des actes et prestations

CIVD : Coagulation intravasculaire disséminée

CLSI : Clinical and Laboratory Standard Institute

CHU : Centre hospitalier universitaire

CNAMTS : Caisse nationale d’assurance maladie des travailleurs salariés

CRPP : Centre de référence des pathologies plaquettaires

dRVVT : Temps de venin vipère Russel dilué



ELISA : Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay

EP : Embolie pulmonaire

ESC : European Society of Cardiology

FII : Facteur II

F4P/PF4 : Facteur 4 plaquettaire/Platelet Factor 4

FV : Facteur V

FVL : Facteur V de Leiden

FAH : Facteur antihémophilique

FBR : Facteur biologique de risque

GEHT : Groupe d’étude sur l’hémostase et la thrombose

HBPM : Héparine de bas poids moléculaire

HELLP : Hemolysis Elavated Liver Enzymes and Low Platelets

HIPA : Test d’activation plaquettaire induite par l’héparine

HMZ : Homozygote

HNF : Héparine non fractionnée

HTZ : Hétérozygote

Ig : Immunoglobuline

ISTH : International Society on Thrombosis and Haemostasis

ITI : Induction d’une tolérance immune

JCPA : Journée cumulée en présence d’antigène

MTEV : Maladie thromboembolique veineuse

NA : Non applicable

NABM : Nomenclature des actes de biologie médicale

NASCOLA : North American Specialized Coagulation Laboratory Association

NHLBI : National Heart Lung and Blood Institute

NP : Numération plaquettaire

NR : Non renseigné

QMP-LS : Quality management Program-Laboratory Service

PCa : Protéine C activée

PCI : Angiographie coronaire percutanée (Percutaneous Coronary Intervention)



PCS : Polish Cardiac Society

PDF : Produit de dégradation du fibrinogène

PL : Phospholipides

PPP : Plasma pauvre en plaquettes

PRP : Plasma riche en plaquettes

RCP : Recommandations pour la pratique clinique

ROC : Receiver Operating Characteristic

RPCa : Résistance à la protéine C activée

SAPL : Syndrome des antiphospholipides

SCAI : Society for Cardiovascular Angiography and Intervention

SFAR : Société française de réanimation

SFH : Société française d’hémotologie

SFMV : Société française de médecine vasculaire

SISET : Italian Society for Thrombosis and Haemostasis

SRA : Test de libération de sérotonine radiomarquée

SSC : Scientific and Standardization Committee

TCA : Temps de céphaline + activateur

TIH : Thrombopénie Induite par l’héparine

TQ : Temps de quick

TS : Temps de saignement

TT : Temps de thrombine

TVP : Thrombose veineuse profonde

UB : Unité Bethesda

UKHCDO : United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' Organization

UNCAM : Union nationale des caisses d’assurance maladie

VWD : Maladie de Willebrand (Von Willebrand Disease)

VWF : Facteur Willebrand (Von Willebrand Factor)



TEXTE COURT DU RAPPORT D’ÉVALUATION « BIOLOGIE DES ANOMALIES DE L ’HÉMOSTASE : TEMPS DE THROMBINE ET CORRECTION DU TEMPS DE THROMBINE »

L’hémostase constitue l’ensemble des mécanismes qui assurent la prévention des saignements spontanés et l’arrêt des hémorragies par réparation de la brèche vasculaire. La CNAMTS a saisi la HAS, afin d’évaluer l’intérêt de différents tests biologiques des anomalies de l’hémostase, en vue de l’actualisation du chapitre de la Nomenclature des actes de biologie médicale (NABM), regroupant les actes de biologie médicale consacré à mesurer les anomalies de l’hémostase (sous-chapitre 5-02). Ces tests sont : le temps de saignement (épreuve de Duke, test d’Ivy incision ou test d’Ivy 3 points), le temps de thrombine et la correction du temps de thrombine, le test photométrique d’agrégation plaquettaire, la recherche d’anticorps antifacteur 4 plaquettaire, dans le cadre d’une suspicion de thrombopénie induite par l’héparine de type II, la recherche et le titrage d’inhibiteur contre les facteurs antihémophiles, la recherche et l’identification d’un anticoagulant de type lupique, la recherche de la mutation G1691A du gène du facteur V (facteur de Leiden) et de la mutation G20210A du gène du facteur II, dans le cadre de la recherche de facteurs de risque de la maladie thromboembolique veineuse.

Cette évaluation est fondée sur l’analyse critique de la littérature réalisée par la Haute Autorité de Santé, et relue par des experts en hémostase. Elle prend également en compte les arguments d’un groupe d’experts réunis par la CNAMTS et sur lesquels la CNAMTS a fondé sa saisine.

Ce rapport présente l’évaluation de l’intérêt du temps de thrombine et de la correction du temps de thrombine.

Le temps de thrombine (TT), acte inscrit à la NABM, est un test global d’exploration de la fibrinoformation. Le TT est un temps de coagulation à 37°C d’un plasma citraté pauvre en plaquettes (PPP), en présence de thrombine. La formation du caillot est détectée par des méthodes chronométriques, électromécaniques ou optiques. Une épreuve de correction par addition de plasma témoin peut être réalisée : l’absence de correction du TT signe la présence d’héparine non fractionnée dans le prélèvement. Historiquement, le TT était utilisé pour le bilan d’hémostase préopératoire, l’exploration d’un syndrome hémorragique ou pour détecter la présence d’héparine non fractionnée dans le prélèvement.

L’évaluation de cet acte est fondée sur l’analyse critique de la littérature constituée de 9 recommandations relatives aux pathologies associées aux circonstances de prescription (mais aucun document recommandant le TT) et la relecture de 3 experts en hémostase.

Il s’est avéré que le TT n’est pas préconisé pour la prise en charge de l’évaluation préopératoire du risque hémorragique, de l’exploration d’une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ni du suivi des traitements hépariniques, ni non plus lors du diagnostic d’autres pathologies comme la maladie de Willebrand. Il reste proposé pour le diagnostic des anomalies congénitales rares du fibrinogène. Il est à noter que c’est le dosage du fibrinogène qui est préconisé en pratique, et que ce dosage est déjà inscrit à la NABM. En conclusion, en se fondant sur la littérature identifiée et analysée, le TT n’est préconisé ni pour l’évaluation préopératoire du risque hémorragique, ni pour



l’exploration d’un syndrome hémorragique. Il existe un acte de substitution déjà inscrit à la NABM : le dosage du fibrinogène.

Il est donc estimé que le TT apparaît comme un acte à ne plus réaliser en pratique courante.



INTRODUCTION

L’hémostase constitue l’ensemble des mécanismes qui assurent la prévention des saignements spontanés et l’arrêt des hémorragies par réparation de la brèche vasculaire.

L’hémostase est constituée de l’hémostase primaire conduisant au thrombus plaquettaire, de l’hémostase secondaire ou coagulation plasmatique qui consolide le thrombus plaquettaire par la constitution d’un réseau de fibrine et de la fibrinolyse, qui conduit à la dégradation enzymatique de la masse fibrinoplaquettaire à l’issue de la réparation vasculaire.

Les pathologies de l’hémostase sont nombreuses et peuvent toucher l’hémostase primaire (anomalies plaquettaires : thrombopénies acquises centrales ou périphériques, thrombopénies constitutionnelles, thrombopathies, anomalies plasmatiques constitutionnelles ou acquises) ou la coagulation (hémophilies, déficit en facteur de la coagulation, etc.).

L'étude de l'hémostase est donc extrêmement importante en clinique. Elle peut relever de l'urgence ou faire appel à des investigations sophistiquées en cas de diagnostic complexe. Les tests d'hémostase sont utilisés pour le diagnostic étiologique d'un syndrome hémorragique, pour essayer d’évaluer un risque hémorragique avant une intervention chirurgicale, ainsi que dans le cadre de thromboses à répétition, afin de déterminer la cause de ces maladies invalidantes et graves, puisque certaines peuvent entraîner la mort par embolie pulmonaire.

L’étude biologique de l’hémostase fait appel à des tests dits de première intention comme le temps de céphaline + activateur ou TCA et le temps de quick ou TQ ainsi que la numération plaquettaire (NP), et en fonction du contexte clinique et des résultats obtenus, à des tests complémentaires et/ou à des dosages spécifiques (1).

Les tests réalisés sont des actes de biologie médicale qui doivent être mis au point et exécutés dans le respect des règles générales qui régissent ces analyses (GBEA).

La CNAMTS a saisi la HAS pour évaluer l’intérêt de différents tests biologiques des anomalies de l’hémostase, en vue de l’actualisation du chapitre de la Nomenclature des actes de biologie médicale (NABM), regroupant les actes de biologie médicale consacré à mesurer les anomalies de l’hémostase (sous-chapitre 5-02). Ces tests sont : le temps de saignement (épreuve de Duke, test d’Ivy incision ou test d’Ivy 3 points), le temps de thrombine et la correction du temps de thrombine, le test photométrique d’agrégation plaquettaire, la recherche d’anticorps antifacteur 4 plaquettaire, dans le cadre d’une suspicion de thrombopénie induite par l’héparine de type II, la recherche et le titrage d’inhibiteur contre les facteurs antihémophiles, la recherche et l’identification d’un anticoagulant de type lupique, la recherche de la mutation G1691A du gène du facteur V (facteur de Leiden) et de la mutation G20210A du gène du facteur II, dans le cadre de la recherche de facteurs de risque de la maladie thromboembolique veineuse.

Ce rapport présente l’évaluation de l’intérêt du temps de thrombine et de la correction du temps de thrombine.



MÉTHODE D’ÉVALUATION

La méthode d’évaluation utilisée dans ce rapport par la HAS (cf. Annexe I) est fondée sur :

– l’analyse critique des données identifiées de la littérature scientifique ;

– la position argumentée de professionnels de santé, ici la relecture par trois experts en hémostase.

L’argumentaire de la saisine de la CNAMTS a également été pris en compte pour définir le champ de l’évaluation (cet argumentaire ainsi que la méthode de son élaboration figurent en Annexes II et III).

I. RECHERCHE DOCUMENTAIRE

Elle a été effectuée de manière globale pour l’ensemble de la demande d’évaluation « Biologie des anomalies de l’hémostase », et pas seulement pour le temps de thrombine et la correction du temps de thrombine.

I.1 Méthode

I.1.1 Contexte

Pour le contexte, une analyse non systématique des recommandations, rapports d’évaluation, méta-analyses, revues systématiques, documents de prise de position1, EMC et ouvrages a été réalisée.

I.1.2 Évaluation

La recherche a porté sur les sujets et les types d’études définis en accord avec le chef de projet, et a été limitée aux publications en langue anglaise et française.

Pour les recommandations, la recherche a été faite sans limite de temps inférieure et jusqu’à août 2010. Pour les autres types de documents, la recherche a porté sur la période de janvier 2000 à août 2010.

Une recherche complémentaire a été réalisée sans mentionner le mot clé « temps de thrombine », sur les pathologies pour lesquelles le temps de thrombine pourrait être utilisé, ainsi que sur le dosage du fibrinogène.

Une veille a été réalisée jusqu’en mai 2011.

Les sources suivantes ont été interrogées : – pour la littérature internationale : la base de données Medline ;

– pour la littérature francophone : la Banque de données en santé publique ;

– la Cochrane Library ;

– les sites internet publiant des recommandations, des rapports d’évaluation technologique ou économique ;

– les sites internet des sociétés savantes compétentes dans le domaine étudié.

1 Document de prise de position de type « position paper ».



Cette recherche a été complétée par la bibliographie fournie par le demandeur et les références citées dans les documents analysés.

I.2 Résultats

Pour l’ensemble de la demande d’évaluation, la recherche ainsi décrite a permis d’identifier 1 286 références pour l’ensemble de l’évaluation « Biologie des anomalies de l’hémostase ».

La stratégie de recherche et la liste des sources interrogées sont détaillées dans l’Annexe IV.

II. SÉLECTION DES DOCUMENTS IDENTIFIÉS

Au vu de l’objectif de cette évaluation, qui est l’actualisation de la Nomenclature des actes de biologie médicale, et compte tenu de l’étendue du sujet ainsi que de l’existence d’une littérature très abondante, il a été décidé de ne retenir dans la sélection bibliographique que les documents synthétiques, à savoir les recommandations, les rapports d’évaluation, les documents de prise de position2, les revues systématiques et les méta-analyses.

II.1 Première sélection des documents identifiés pa r la recherche bibliographique

La recherche bibliographique a permis d’identifier 1 286 documents pour l’ensemble de la demande d’évaluation.

Lors d’une première étape de sélection, l’analyse des résumés des documents, identifiés par la recherche bibliographique sur bases de données automatisées a été réalisée. Elle visait à retenir uniquement les recommandations internationales publiées, les rapports d’évaluation et assimilés, les revues systématiques ainsi que les méta-analyses portant sur le sujet, et à exclure tous les documents ne traitant pas directement du champ de l’évaluation. À l’issue de cette première sélection, 538 documents ont été retenus pour l’ensemble de l’évaluation.

II.2 Sélection des documents analysés dans ce rappo rt : critères de sélection et résultats

Une seconde sélection, reprenant les critères précédents, a été réalisée lors de la lecture des articles provenant de la recherche bibliographique sur bases de données automatisées ainsi que sur les documents issus d’autres sources. De plus, les revues systématiques n’étaient pas retenues lorsqu’elles avaient déjà été incluses dans des recommandations sélectionnées.

II.2.1 Critères de sélection

Ont été exclus de l’analyse de la littérature tous documents correspondant à au moins un critère d’exclusion ci-dessous :

Critère n° 1 : tout document autre que recommandati ons, rapport d’évaluations, méta-analyses, revues systématiques ou document de prise de position 2 ;

Critère n° 2 : tout document sans méthode explicité e (au sein du même document ou dans un document différent) ;

Critère n° 3 : tout document publié dans une périod e supérieure à 10 ans i.e. avant 2000 ;

2 Document de prise de position de type « position paper.



Critère n° 4 : versions anciennes mises à jour ulté rieurement ou documents repris dans une publication plus récente ;

Critère n° 5 : documents hors sujet ou sans précisi ons suffisantes.

II.2.2 Résultats

À l’issue de cette dernière sélection, 49 documents ont été retenus pour l’ensemble de l’évaluation « Biologie des anomalies de l’hémostase ». Aucun document relatif au temps de thrombine n’a été retenu pour l’analyse détaillée de l’intérêt diagnostique de la technique. En revanche, 5 documents relatifs aux pathologies associées et 2 documents mentionnant le TT (dans la maladie de Willebrand) ont été conservés.

III. EXPERTS RELECTEURS

Trois experts (cf. Annexe V) ont relu et commenté le rapport sans statuer sur les conclusions finales de la HAS. Leurs commentaires ont été recueillis par écrit, puis analysés par la HAS. Les commentaires ayant été validés ont été intégrés soit directement dans le corps du texte, soit dans un chapitre dédié (cf. chapitre II de la partie « Résultats de l’évaluation »).



CONTEXTE

I. TECHNIQUE

Le temps de thrombine (TT) est un test global d’exploration de la fibrinoformation. « Le temps de thrombine est un temps de coagulation d’un plasma citraté pauvre en plaquettes (PPP) à 37°C (2), en présence de thrombine » (3). Le TT est un indicateur de la polymérisation des monomères de fibrine sous l’action de thrombine exogène (3-6). La formation du caillot est détectée par des méthodes chronométriques, électromécaniques ou optiques (7).

Une épreuve de correction par addition de plasma témoin peut être réalisée : l’absence de correction du TT signe la présence d’un inhibiteur de la coagulation dans le prélèvement (héparine, anticoagulant lupique, etc.) (4).

II. CIRCONSTANCES DE PRESCRIPTION

Les circonstances habituelles de prescription du TT seraient le bilan de l’hémostase préopératoire, l’exploration d’un syndrome hémorragique (anomalies de synthèse du fibrinogène : hyper ou hypofibrinogénémies et dysfribinogénémies et anomalies de consommation dont coagulation intravasculaire disséminée et défibrination) (8,9), le suivi des traitements antithrombotiques (10).

Le TT et son épreuve de correction sont également utilisés pour détecter la présence d’héparine non fractionnée dans le prélèvement (8).

Toutefois, le TT serait le plus souvent remplacé par la mesure du taux de fibrinogène, qui est automatisée (11), car les dysfibrinogénémies ou les hypofibrinogénémies sont les causes les plus fréquentes d’allongement du TT, en dehors du traitement par l’héparine (12). Il semblerait logique de retenir parmi les tests de première intention le TT plutôt que la mesure du taux de fibrinogène, puisque le premier peut être influencé par l’ensemble des anomalies affectant la fibrinoformation. En pratique, cependant, la mesure de la concentration en fibrinogène fonctionnel (coagulable) se révèlerait plus utile comme test de première intention pour les raisons suivantes :

- le TT est peu sensible aux hypofibrinogénémies modérées (au dessous de 1g/L) qui peuvent néanmoins avoir une grande valeur sémiologique. Il serait donc préférable de quantifier directement le fibrinogène (12) ;

- les anomalies responsables d’un allongement du TT à concentration de fibrinogène fonctionnel normale surviendraient dans un contexte évocateur (certaines dysfibrinogénémies au cours des cirrhoses, protéines monoclonales au cours d’hémopathies lymphoïdes, produits de dégradation de la fibrine en cas de fibrinolyse aiguë ou de coagulopathies de consommation, soluté de remplissage transfusé massivement). Le TT peut être utilisé en technique préanalytique, pour vérifier l’absence de traces d’héparine dans le prélèvement (12) ;

- enfin, la mise en évidence d’une hyperfibrinémie serait un élément important d’un éventuel syndrome inflammatoire. Une forte hyperfibrinémie allongerait le TT, mais la quantification de cette anomalie ne serait obtenue que par mesure directe du fibrinogène fonctionnel (12).

Ainsi, l’usage privilégierait la mesure de la concentration de fibrinogène, et réserverait le TT à l’exploration d’un TCA allongé avec une concentration de fibrinogène normale (12).



III. CONDITIONS ACTUELLES DE PRISE EN CHARGE PAR L’ ASSURANCE MALADIE

Le TT et la correction du TT font chacun l’objet d’un libellé dans la NABM (Tableau 1).

Tableau 1. Conditions actuelles de prise en charge par l’Assurance maladie du temps de thrombine et de la correction du temps de thrombine.

Code de l'acte Libelle de l'acte Nb 2006 Nb 2007 Nb 2008 PCAP 2008/2007 (%)

0128 Temps de Thrombine 30 344 32 656 31 491 -3,6 %

0183 Correction

du temps de thrombine

3 654 3 581 4 189 17,0 %

Source : BiolAM 2006/2007/2008 (édition juillet 2009) – consulté en octobre 2010.

IV. IDENTIFICATION DANS LES NOMENCLATURES ÉTRANGÈRE S

Les actes relatifs au TT ont été identifiés dans les 3 nomenclatures consultées (Tableau 2).

Tableau 2. Prise en charge du TT par les nomenclatures australienne, belge et québécoise.

Nomenclature Code Libellé

Nomenclature australienne

MBS 2010 65120

Prothrombin time (including INR where appropriate), activated partial thromboplastin time, thrombin time (including test for the presence of heparin) , test for factor XIII deficiency (qualitative), Echis test, Stypven test, reptilase time, fibrinogen, or 1 of fibrinogen degradation products, fibrin monomer or D-dimer - 1 test

Nomenclature belge

INAMI 2010

554551

554562

Temps de thrombine (Maximum 1) (ambulant)

Temps de thrombine (Maximum 1) (hospitalisé)

Nomenclature québécoise

RAMQ 2010 51020

Coagulogramme complet. Il comprend notamment : Temps de saignement, Un test de coagulabilité globale, Temps de thrombine ou dosage du fibrinogène , Temps de prothrombine (Quick), Décompte plaquettaire



RÉSULTATS DE L ’ÉVALUATION

I. ANALYSE DE LA LITTÉRATURE

I.1 Littérature analysée

Aucune recommandation, explicitant leur méthode d’élaboration et recommandant directement le TT, n’a été identifiée par l’analyse de la littérature.

Aucune recommandation codant le TT en mot clé n’ayant été identifiée par la recherche documentaire, une seconde recherche, élargie, a été réalisée. Cette recherche documentaire portait sur les recommandations relatives aux circonstances de prescription du TT : évaluation préopératoire du risque hémorragique, exploration d’une coagulation intravasculaire disséminée, anomalies congénitales rares du fibrinogène et suivi des traitements hépariniques (cf. chapitre relatif à la méthode de recherche documentaire), et a permis d’identifier 5 recommandations. Deux autres recommandations citant le TT (mais non codé en mot clé) ont également été identifiées, et concernent la maladie de Willebrand.

I.1.1 Bilan préopératoire

Deux recommandations explicitant leurs méthodes d’élaboration ont été identifiées :

– les recommandations de l’Italian Society for Thrombosis and Haemostasis (SISET) de 2009 (13) ;

– les recommandations du British Committee for Standards in Haematology (BCSH) de 2008 (14).

Les méthodes d’élaboration de ces 2 recommandations sont fondées sur une étude de la littérature. Les recommandations ont ensuite été rédigées et validées par un groupe de travail, puis enfin commentées par un groupe de lecture.

I.1.2 Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)


– les recommandations du BSCH de 2009 (15) ;

Le groupe de travail était formé d’un membre du BCSH et de deux experts dans la pathologie. Une recherche systématique de la littérature a été réalisée (en utilisant Medline jusqu’en 2007 et les références trouvées dans les documents initiaux). La première version a été revue et validée par consensus. Des commentaires ont été réalisés par les membres du groupe hémostase et thrombose du BSCH. Puis les recommandations ont été revues par un groupe d’environ 40 spécialistes en hématologie, le BSCH et le comité du BSH. Les commentaires ont été incorporés s’ils étaient appropriés. Les critères de gradation ont été publiés séparément.

– les recommandations de la Société française de réanimation (SFAR) (16).

La méthodologie de la conférence de consensus est celle de l’Anaes. Les conclusions et les recommandations présentées dans ce document ont été rédigées par le jury de la conférence. L’ensemble des recommandations et les niveaux de preuve ont suivi les



règles : Society of critical care medicine rating system for sthrengh of recommandation and quality of evidence supporting the references, 1997.

I.1.3 Anomalies congénitales rares du fibrinogène

Des recommandations relatives aux coagulopathies congénitales rares ont été identifiées : celles de l’UKHCDO de 2004 (17). La méthode d’élaboration est présentée succinctement. La recherche de la littérature était basée sur des mots-clés ainsi que des archives personnelles. La partie concernant les tests diagnostiques ne comporte pas de références bibliographiques. Il n’est pas précisé s’il y a eu un groupe de lecture différent du groupe de rédaction.

I.1.4 Suivi de traitements hépariniques


– les recommandations de 2009 de l’AFFSAPS (18,19) (qui reprend les recommandations de l’ACCP (20)) ;

Le groupe de travail a regroupé des experts de compétence, de mode d’exercice et d’origine géographique divers. Les experts ont analysé la littérature, et rédigé le document sous la direction d’un président de groupe et l’encadrement d’un responsable de projet. Plusieurs sociétés savantes ont été consultées par courrier pour proposer des représentants susceptibles de participer à l’élaboration de cette recommandation. La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données Medline et Cochrane s’appuyant sur un algorithme de mots-clés et l’utilisation du Mesh. Elle a identifié préférentiellement les recommandations thérapeutiques, les conférences de consensus, les essais cliniques, les méta-analyses et les revues de synthèse publiés en langue française ou anglaise après 1980. Elle a été complétée par une recherche manuelle. L'argumentaire et les recommandations de ce travail ont été établis par le groupe selon la méthodologie de la médecine fondée sur les preuves proposée par l’Anaes (21,22). Le texte a été soumis à un groupe de lecture avant d'être finalisé par le groupe de travail. Le groupe de lecture était composé d’experts de compétence, de mode d'exercice et d'origine géographique divers. Les experts de ce groupe de lecture, consultés par courrier, ont apprécié la qualité méthodologique et la validité scientifique des propositions, ainsi que la lisibilité, la faisabilité et l'applicabilité du texte. Le texte a été soumis à l’approbation du Comité de validation des recommandations de bonne pratique de l’Afssaps.

– les recommandations de 2006 du BSCH (23).

Le groupe de travail a été sélectionné afin d’être représentatif. Le groupe de rédaction s’est réuni et a communiqué par e-mail. La première version a été adoptée par consensus. La version antérieure de ces recommandations a été incluse dans celles de l’ACCP et du SIGN. Ces recommandations sont reprises ici, et ont été revues lorsque nécessaire. Les recommandations ont été revues par un groupe multidisciplinaire, le BCSH et le BSH et les commentaires ont été intégrés si appropriés. Les critères utilisés pour coter les niveaux et le grade sont disponibles sur le site du BCSH.



I.1.5 Autre pathologie où l’analyse de littérature a identifié des mentions du TT : maladie de Willebrand

L’analyse de littérature a identifié des mentions du TT dans des références relatives à la maladie de Willebrand.


– les recommandations américaines du National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) de 2008 (24) ;

– les recommandations de l’UK Haemophilia Centre Doctors’ Organization (UKHCDO) de 2004 (25).

Ces 2 recommandations sont fondées sur une analyse de la littérature. Pour chacune, les recommandations ont été rédigées par un groupe de travail et revues par un groupe de lecture.

I.2 Résultats de l’analyse de la littérature relati fs à l’intérêt diagnostique de la technique

Les conclusions de ces 7 recommandations, quant à la place du TT dans la prise en charge de ces situations cliniques, sont présentées dans le Tableau 3.



Tableau 3. Synthèse de l’analyse de la littérature relative au TT.

Recommandations Prise en charge préconisée Place du TT dans les recommandations Test de substitution

Évaluation préopératoire du risque hémorragique

SISET 2009 (13) Interrogatoire structuré et examen clinique. TCA et TQ même si interrogatoire négatif

Le TT n'est ni cité, ni préconisé. NR

BCSH 2008 (14) Interrogatoire structuré. TCA et TQ si interrogatoire positif.


Exploration d'une coagulation intravasculaire dissé minée (CIVD)

BCSH, BSH 2009 (15)

Le score diagnostique se base sur l'évaluation du risque, puis : – D-dimères ; – NP diminuée ; – Taux de prothrombine (TQ) diminué ; – Fibrinogène diminué uniquement dans la CIVD décompensée.

Le TT n'est ni cité, ni préconisé.

NR

Le taux de fibrinogène est proposé, mais il n’est pas comparé

directement au TT puisque celui-ci n’est pas cité.

SFAR 2003 (16)

Le score diagnostique biologique se base sur : – D-dimères ; – NP diminuée ; – Taux de prothrombine (TQ) diminué ; – Fibrinogène diminué.

Le TT n'est ni cité, ni préconisé.

NR

Le taux de fibrinogène est recommandé, mais il n’est pas comparé directement au TT,

puisque celui-ci n’est pas cité.

Anomalies congénitales rares du fibrinogène

UKHCDO 2004 (17)

Les tests de première intention, TQ et TCA peuvent être influencés par l’utilisation de réactifs différents et n’excluent pas une forme modérée de déficience. Afibrinogénémie : prolongation du TQ, TCA et TT ; taux de fibrinogène indétectable. Hypofribrinogénémie : prolongation du TQ, TCA, et TT (le plus sensible) ; taux de fibrinogène réduit. Dysfibrinogénémie : allongement du TT qui peut être normal ou plus court dans certains cas. Le temps de reptilase plus sensible que le TT. TQ et le TCA peuvent prolongés. Dosage du fibrinogène bas.

Le TT est proposé comme test de première intention avec le TQ, TCA

et le dosage du fibrinogène.

NR

Le taux de fibrinogène ainsi que le TT sont cités, mais il n’y a pas de

comparaison entre les 2 tests.



Recommandations Prise en charge préconisée Place du TT dans les recommandations Test de substitution

Suivi des traitements hépariniques

AFSSAPS 2009 (18,19)

AVK surveillés par l’INR. L’HNF doit être surveillé par la mesure de l’activité antifacteur Xa ou par le

temps de céphaline activé (TCA) pour les traitements curatifs. Les HBPM ne nécessitent pas de surveillance biologique systématique de

l’activité antifacteur Xa. Cette surveillance est suggérée en cas de situation à risque d’accumulation et/ou de risque hémorragique après l’initiation du

traitement, afin de vérifier que les activités antifacteur Xa obtenues sont de l’ordre de celles attendues dans la population générale.

Le fondaparinux ne nécessite pas de surveillance biologique systématique de l’activité antifacteur Xa.


BSCH, BSH 2006 (23)

Suivi d’HNF à dose thérapeutique : TCA (calibration locale). Le TT n'est pas adapté.

Suivi des HBPM à doses prophylactiques : test antiX.

Le TCA permet le suivi d’HNF à doses thérapeutiques. Le TT a été utilisé, mais sa bonne sensitivité à

l’héparine rend le suivi et les ajustements de dosage difficile.

NR

Autre pathologie où la mention de TT a été identifé e : exploration de la maladie de Willebrand (VWD)

NHLBI 2008 (24)

Interrogatoire structuré et examen clinique. NFS (dont NP), TQ, TCA et optionnellement soit le TT, soit le dosage du

fibrinogène. Si anomalies, un autre trouble doit être recherché.

Si résultats de l'interrogatoire forts, ou si pas d'anomalies dans les premiers tests, ou si le TCA est isolément allongé et corrigé par un mélange 1 : 1, les

tests spécifiques doivent être réalisés (VWF : RCo, VWF : Ag, FVIII).

Soit le TT, soit le dosage du fibrinogène sont proposés de façon

optionnelle en plus des tests de première intention NFS (dont NP),

TQ et TCA.

Taux de fibrinogène cité en alternative du TT, mais pas de

comparaison entre les deux tests.

UKHCDO 2004 (25)

Interrogatoire structuré et examen clinique. NFS, TCA (souvent allongé, mais peut être normal), TQ, dosage de fibrinogène

et TT (tous les 3 normaux) FVIII, VWF : Ag et VWF : Rco (sur 2 échantillons)

RIPA et analyse multimérique.

Le TT et le dosage du fibrinogène sont des tests de l’investigation

préliminaire et indiqués normaux dans la VWD.

NR

Le taux de fibrinogène ainsi que le TT sont cités, mais il n’y a pas de

comparaison entre les 2 tests.



I.2.1 Recommandations relatives à l’évaluation préopératoire du risque hémorragique

En ce qui concerne l’évaluation préopératoire du risque hémorragique, aucune des 2recommandations identifiées (recommandations du SISET de 2009 (13) et du BSCH de 2008 (14)), ne cite ni ne recommande le TT. De plus, il n’est pas proposé de test de substitution.

I.2.2 Recommandations relatives au diagnostic de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)

Aucune de ces 2 recommandations identifiées, relatives au diagnostic de la CIVD (recommandations du BSCH de 2009 (15) et celles de la SFAR (16)) ne cite le TT.

D’après les recommandations du BSCH de 2009 (15) et celles de la SFAR (16), les 4 paramètres biologiques qui servent au diagnostic de CIVD sont :

– un indicateur de formation de la fibrine in vivo augmenté, et en particulier les D-dimères, produits de dégradation spécifiques de la fibrine ;

– numération plaquettaire (NP) diminuée ;

– taux de prothrombine (TQ) diminué ;

– fibrinogène diminué.

Les recommandations du BSCH de 2009 (15) préconisent le système de score diagnostique de l’ISTH (26,27), et limitent l’usage du taux de fibrinogène à la CIVD non compensée.

I.2.3 Recommandations relatives au diagnostic de la maladie de Willebrand

Selon les recommandations du NHLBI (24), l’évaluation initiale comprend une NFS incluant une NP, le TQ, le TCA et, optionnellement, soit le TT, soit le taux de fibrinogène.

Les recommandations de l’UKHCDO citent le TT comme un test préliminaire ainsi que le taux de fibrinogène, en indiquant que ces deux tests sont généralement normaux chez le patient atteint de maladie de Willebrand

I.2.4 Anomalies congénitales rares du fibrinogène

Selon les recommandations de 2004 de l’UKHCDO (17) relatives au diagnostic des anomalies rares acquises de la coagulation, l’afibrinogénémie est marquée par une prolongation du TQ, du TCA et du TT, ainsi que par un taux de fibrinogène indétectable.

L’hypofribrinogénémie est marquée par un allongement des tests de coagulation TQ, TCA et TT, qui serait selon l’UKHCDO le plus sensible, ainsi que par une diminution du taux de fibrinogène. Enfin, la dysfibrinogénémie congénitale est marquée par l’historique familial, un allongement du temps de reptilase, qui pourrait être plus sensible que le TT, du TQ et du TCA, ainsi que par une diminution du taux de fibrinogène. Il est important d’exclure l’effet de l’héparine, les interférences avec la polymérisation de la fibrine, par exemple avec des produits de la dégradation de la fibrine et du fibrinogène, ainsi que la baisse de fonction de la thrombine par un inhibiteur de la thrombine. Un diagnostic définitif nécessite la démonstration d’un déficit moléculaire.



I.2.5 Recommandations relatives au suivi de traitements hépariniques

Aucune des 2 recommandations identifiées, relatives au suivi des traitements hépariniques (AFSSAPS 2009 (18,19), BSCH, BSH 2006 (23)) ne cite, ni ne recommande le TT.

I.2.6 Conclusion

Le TT n’est préconisé par aucune des recommandations identifiées, sauf pour le diagnostic des anomalies congénitales rares du fibrinogène où il reste cité et proposé.

I.3 Sécurité et complication de l’acte

Cet acte ne pose pas de problème de sécurité particulier, car il s’agit d’un prélèvement veineux.

I.4 Techniques de substitution

Aucune des recommandations identifiées n’indique clairement un autre acte comme acte de substitution du TT.

Cependant, le dosage du fibrinogène apparaît dans les recommandations relatives à l’exploration d’une CIVD, de la maladie de Willebrand, ainsi que des anomalies rares du fibrinogène. La mesure du taux de fibrinogène est recommandée par le BCSH/BSH (15) et par la SFAR (16) dans l’exploration d’une CIVD. L’exploration de cette voie de coagulation n’est, en revanche, pas utilisée dans les recommandations de l’évaluation préopératoire du risque hémorragique, ni dans celles relatives au suivi des traitements hépariniques.

Le dosage du fibrinogène est pris en charge par l’Assurance maladie, et inscrit à la NABM sous le code 0174 du sous-chapitre 5-02 « HÉMOSTASE ET COAGULATION ».

Le dosage du fibrinogène apparaît dans les recommandations relatives à l’exploration d’une CIVD, de la maladie de Willebrand, ainsi que des anomalies rares du fibrinogène, et peut être considérer comme l’acte de substitution. Il est déjà pris en charge par l’Assurance maladie.

II. COMMENTAIRES DES EXPERTS RELECTEURS

En plus des observations et remarques faites par les trois relecteurs et déjà intégrées dans le rapport, un des experts relecteurs précise que le TT pourrait être utile pour l’exploration d’un TCA allongé avec une concentration normale en fibrinogène. Il pourrait également servir à déterminer s’il persiste dans le sang un anticoagulant oral inhibiteur direct de la thrombine, renseignement qui peut être très utile, non seulement en cas d’exploration de la coagulation alors qu’un traitement de ce type est en cours, mais aussi avant une intervention chirurgicale (texte SFAR – GEHT de la SFH en cours).



CONCLUSION

L’analyse des recommandations actuelles a montré que le TT n’est préconisé ni dans la prise en charge de l’évaluation préopératoire du risque hémorragique, ni pour l’exploration d’une CIVD, ni pour le suivi des traitements hépariniques. Il reste proposé dans de rares cas d’anomalies du fibrinogène.

C’est le dosage du fibrinogène qui est actuellement recommandé dans l’exploration des CIVD ; ce dosage est déjà inscrit à la NABM.

En conclusion, le TT apparaît comme un acte à ne plus réaliser en pratique courante.



ANNEXES

I. MÉTHODE GÉNÉRALE D’ÉLABORATION D’UN RAPPORT D’ÉV ALUATION D’UNE TECHNOLOGIE DE SANTÉ

L’évaluation des technologies de santé est, selon l’Institute of Medicine (1985) « une démarche dont l’objet est d’examiner les conséquences à court et à long terme, de l’usage d’une technologie particulière sur les individus et sur la société dans son ensemble. Elle prend en compte la sécurité, l’efficacité expérimentale et pragmatique d’une technologie, ainsi que son impact économique (coût, rapport coûts/résultats et implications budgétaires) ; elle analyse également ses implications sociales et éthiques et met à jour les points à approfondir en termes de direction de recherche ». L’objectif est d’éclairer la décision publique par un avis argumenté prenant en compte les différentes dimensions du sujet.

Une recherche documentaire méthodique est effectuée d’abord par interrogation systématique des bases de données bibliographiques médicales et scientifiques, sur une période adaptée à chaque thème. En fonction du thème traité, des bases de données spécifiques peuvent être consultées. Une étape commune à toutes les études consiste à rechercher systématiquement les recommandations pour la pratique clinique, conférences de consensus, revues systématiques, méta-analyses et autres travaux d’évaluation déjà publiés au plan national et international. Tous les sites internet utiles (agences gouvernementales, organisations professionnelles, etc.) sont consultés. Les documents, non accessibles par les circuits conventionnels de diffusion de l’information (littérature grise), sont recherchés par tous les moyens disponibles. Par ailleurs, les textes législatifs et réglementaires pouvant avoir un rapport avec le thème sont consultés. Les recherches initiales sont mises à jour jusqu’au terme du projet. L’examen des références citées dans les articles analysés permet de sélectionner des articles non identifiés lors de l’interrogation des différentes sources d’information. Enfin, les membres des groupes de travail et de lecture peuvent transmettre des articles de leur propre fonds bibliographique. Le paragraphe « Recherche documentaire » présente le détail des sources consultées ainsi que la stratégie de recherches propres à ce rapport d’évaluation.

Les organisations professionnelles sont consultées afin de connaître les travaux réalisés sur le sujet, et pour proposer une liste d'experts de la technique à évaluer, des autres options thérapeutiques ou de la pathologie étudiée. Le groupe de travail est composé d’une quinzaine de professionnels de différentes spécialités, de différents modes d’exercice (public et libéral, universitaire et non-universitaire) et de différentes localisations géographiques. Chaque membre du groupe de travail a rempli une déclaration publique d’intérêts qui a été examinée par la HAS. En cas d’intérêts déclarés, la HAS a estimé qu’ils étaient compatibles avec la participation des personnes concernées, au groupe de travail, eu égard à leur expertise par rapport au sujet. La déclaration publique d’intérêts de chacun des membres est mise en ligne sur le site internet de la HAS ; le cas échéant, les intérêts déclarés, pouvant avoir un lien avec le sujet évalué, sont présentés dans le rapport. Le groupe de travail se réunit en général une fois. Un rapport présentant la problématique, le champ, la méthode et l'analyse critique de la littérature est envoyé aux membres du groupe de travail, avec un questionnaire pour recueillir leur position de manière formalisée et standardisée avant la réunion. Lors de la réunion, les membres du groupe de travail discutent sur la base de leur expertise et de l'analyse de la littérature des différents critères permettant d’estimer la validité de la technique (ratio efficacité/sécurité, indications, place dans la stratégie de prise en charge, conditions de réalisation, etc.), et aboutissent, le cas échéant, à un consensus. La réunion est menée d’une manière structurée en s’appuyant sur une liste de questions. Le compte-rendu de la réunion (discussion et position finale) est rédigé par la HAS, et envoyé aux membres du groupe de travail pour validation.



Dans la présente évaluation, la tenue du groupe de travail a été remplacée par une relecture par 3 experts en hémostase.

Un chef de projet de la HAS coordonne l'ensemble du travail, et en assure l'encadrement méthodologique.

Au vu de l'analyse critique de la littérature identifiée et des commentaires des professionnels de santé, le Collège de la HAS, après examen du dossier par la Commission nationale d’évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé (CNEDiMTS) conclut quant à la validité de la technologie de santé étudiée en précisant selon les cas, ses indications, sa place dans la stratégie de prise en charge des patients, les conditions de sa bonne réalisation, les conséquences de son introduction dans le système de soins. La composition du Collège de la HAS et de la CNEDiMTS sont présents sur le site internet de la HAS.

II. MÉTHODE D’ÉLABORATION DE L’ARGUMENTAIRE DE LA C NAMTS

En vue d’une actualisation du sous-chapitre 5.02 « Hémostase et coagulation » de la NABM, la CNAMTS et la Commission de hiérarchisation des actes et prestations (CHAP) de biologie médicale ont constitué un groupe d’experts, afin d’identifier les actes de biologie médicale à faire évaluer par la HAS.

Ce groupe était composé de biologistes, biologistes spécialisés en hématologie et clinicien hématologue des secteurs privé et public ainsi que d’un représentant de la CNAMTS. À l’invitation de la CNAMTS, la HAS a également assisté à ces réunions en tant qu’observateur.

Ce groupe s’est réuni à plusieurs reprises, afin d’élaborer l’argumentaire de la saisine et proposer à la CHAP et à la CNAMTS les modifications de la NABM à envisager.

Ce groupe a travaillé selon la méthode décrite ci-dessous, en prenant en compte les besoins de la HAS en matière d’informations nécessaires pour ses travaux d’évaluation.

II.1 Actes inscrits à la NABM

En conformité avec les connaissances cliniques et biologiques, il s’agit de préciser ce qui doit être maintenu, modifié, restreint ou supprimé.

L’argumentaire à l’origine des propositions du groupe de travail doit se fonder sur les données de la littérature et fournir les références bibliographiques.

II.2 Actes non inscrits à la NABM

Concerne les actes non inscrits, mais déjà pratiqués par plusieurs laboratoires (recul suffisant, données de la littérature) ; il s’agit d’argumenter l’inscription de ces actes.

Ne concerne pas les actes très novateurs pour lesquels la communauté médicale et biologique a peu de retour d’expérience.

L’argumentaire, à l’origine des propositions du groupe de travail, doit se fonder sur les données de la littérature et fournir les références bibliographiques.



II.3 Constitution d’un dossier de saisine de la HAS en vue d’inscription/modification/suppression d’un acte à la NABM – Données à fournir

II.3.1 Pathologie ou acte concerné

Acte à visée diagnostique, de dépistage, de suivi (traitement, épidémiologique, par exemple).

Population cible (en prévision du nombre d’actes).

II.3.2 Année d’introduction à la NABM (en cas de suppression)

II.3.3 Chiffres d’activité

- en cas de suppression, voir les données CNAM ;

- en cas d’inscription : données des laboratoires, des collégiales, des patients, littérature.

II.3.4 Performances des actes anciens et nouveaux

Sensibilité, spécificité, valeurs prédictives négative et positive.

II.3.5 Méthodes analytiques

- Conditions de prélèvement des patients.

- Méthodes analytiques à employer et à ne pas employer.

- Critères : praticabilité, rapidité, simplicité, matériel requis, compétence du personnel, niveau de sécurité, par exemple.

- Existence de DMDIV de qualité reconnue.

- Pour les techniques à supprimer, quelles sont les techniques de substitution ?

Remarques

- Si plusieurs techniques : positionnement des unes par rapport aux autres : arbre de décision/logigramme, en fonction de la place dans la prise en charge du patient.

- Recommandations sur la réalisation : préanalytique (renseignements cliniques, etc.), analytique (type de techniques, nécessité de témoin positif d’ADN, etc.) et postanalytique.

II.3.6 Interprétation et rédaction du résultat

II.3.7 Références

- bibliographie nationale et internationale parue dans les journaux à comité de lecture ;



- rapports des agences (AFSSAPS, HAS, par exemple) ;

- position des sociétés savantes (Société française de microbiologie, SPILF, par exemple).

III. ARGUMENTAIRE DE LA CNAMTS – FÉVRIER 2010

Dans cette annexe est reproduit le document du groupe d’experts constitué par la CNAMTS et la CHAP. Ce document avait été transmis comme argumentaire avec la saisine de la CNAMTS.

Argumentaire pour la suppression du temps de thromb ine (0128-183)

Rédigé par V. SIGURET, MCU-PH, revu par JF SCHVED et P. GAUSSEM (PU-PH) et tous les biologistes du groupe de travail.

Définition

Le temps de thrombine (TT) est la mesure du temps de coagulation d'un plasma citraté pauvre en plaquettes à 37°C en présence de thrombine calcique . C’est un test global d’exploration de la fibrinoformation. En revanche, il n'explore pas la stabilisation de la fibrine par le facteur XIII activé.

Étapes préanalytiques – Principes de réalisation te chnique

Le temps de thrombine est réalisé sur un plasma citraté pauvre en plaquettes (PPP).

Les étapes préanalytiques pour l’obtention du PPP (conditions de prélèvement sanguin, transport, délai de centrifugation, conditions de centrifugation, délai de réalisation de l’examen, conservation de l’échantillon, etc.) ont fait l’objet de recommandations par le Groupe d’etudes d’hémostase et de la thrombose [1].

Le TT est un test de coagulation : après incubation du PPP à 37°C, la coagulation est déclenchée par addition de thrombine calcique, et la formation du caillot est détectée par une méthode adéquate (optique ou électromécanique). Le résultat est exprimé en secondes par rapport à un plasma témoin [2].

En cas d’allongement du TT, une épreuve de correction par addition de plasma témoin peut être réalisée : l’absence de correction du TT signe la présence d’un inhibiteur dans le prélèvement (héparine, anticoagulant lupique, etc.).

Contexte de prescription

Circonstances de prescription : bilan préopératoire, exploration d’un syndrome hémorragique

En cas d’allongement isolé du TCA, le TT avec son épreuve de correction est fréquemment utilisé par le biologiste afin de détecter la présence d’héparine dans le prélèvement.

Intérêt diagnostique – Limites

C’est un test d'exploration globale de la fibrinoformation qui manque de sensibilité et de spécificité [1].

- Le TT est peu sensible aux hypofibrinogénémies modérées (0,8-1,5 g/L) qui peuvent avoir une grande valeur sémiologique, d'où l'intérêt de mesurer directement en première intention le taux de



fibrinogène fonctionnel. C'est particulièrement important pour apprécier d'éventuelles variations du taux de fibrinogène (syndromes de défibrination) : le taux de fibrinogène fait partie des critères diagnostiques et de gravité de la coagulation intravasculaire disséminée pour l’International Society on Thrombosis and Haemostasis et la Société Française d’Anesthésie Réanimation [3,4].

- L'allongement du TT est peu spécifique, et peut survenir dans différents contextes clinicobiologiques : hypofibrinogénémies ou fortes hypofibrinogénémies, dysfribinogénémies, protéines monoclonales, produits de dégradation du fibrinogène ou de la fibrine (du fait de leur activité antithrombine) au cours de fibrinolyse aiguë ou de coagulopathie de consommation, solutés de remplissage.

- Le TT est très sensible à la présence de traces d'héparine dans le prélèvement (contamination ou traitement reçu par le patient) ; néanmoins, ce test n'est pas utilisable pour l'adaptation des traitements par héparine ou hirudine, comme l’indiquent les recommandations françaises et nord-américaines concernant la prescription et la surveillance biologique des dérivés hépariniques [5,6].

Avant l’automatisation des tests en hémostase (années 85-90), le TT était techniquement plus simple, plus rapide et moins onéreux à réaliser que le dosage du fibrinogène : il était donc souvent réalisé en première intention. Depuis l’automatisation, le dosage du fibrinogène est réalisé en première intention, et le temps de thrombine n’a plus d’intérêt.

Conclusion

En pratique, la mesure du taux de fibrinogène fonctionnel, test spécifique, est réalisée en première intention et remplace celle du TT, test global peu sensible et peu spécifique. Le TT n’est mentionné dans aucune recommandation de sociétés savantes (ni bilan préopératoire, ni diagnostic ou suivi de CIVD, ni suivi de traitements hépariniques).

Par ailleurs, l’utilité de la réalisation d'un TT, à l'initiative de certains biologistes pour vérifier l'absence de traces d'héparine dans le prélèvement, n’est pas discutée, mais s'inscrit dans une démarche préanalytique d’assurance-qualité du prélèvement d'hémostase. Le TT ne doit pas être coté en tant que tel dans ce contexte.

Au total, le TT et le TT corrigé n’ont actuellement plus leur place à la NABM.

Références

[1] Polack B, Schved JF, Boneu B; Groupe d'Etude sur l'Hémostase et la Thrombose' (GEHT).

Preanalytical recommendations of the 'Groupe d'Etude sur l'Hémostase et la Thrombose' (GEHT) for venous blood testing in hemostasis laboratories. Haemostasis. 2001; 31 :61-8.

[2] Sié P. Exploration de la coagulation. In Manuel d’hémostase. J. Sampol, D. Arnoux, B. Boutière. Elsevier Paris, 1995.

[3] XXIIème Conférence de consensus en réanimation : coagulations intravasculaires disséminées en réanimation : définition, classification et traitement. Sang Thrombose Vaisseaux 2003 ;15 :38-47.

[4] Toh CH, Hoots WK; SSC on Disseminated Intravascular Coagulation of the ISTH. The scoring system of the Scientific and Standardisation Committee on Disseminated Intravascular Coagulation of the International Society on Thrombosis and Haemostasis: a 5-year overview. J Thromb Haemost. 2007 ; 5:604-6.

[5] http://www.afssaps.sante.fr/



[6] Hirsh J, Bauer KA, Donati MB, Gould M, Samama MM, Weitz JI; American College of Chest Physicians. Parenteral anticoagulants: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition). Chest. 2008 Jun;133(6 Suppl):141S-159S. Erratum in: Chest. 2008 Aug;134(2):473.

IV. RECHERCHE DOCUMENTAIRE DE LA HAS

IV.1 Bases de données bibliographiques La stratégie de recherche dans les bases de données bibliographiques est construite en utilisant soit des termes issus de thésaurus (descripteurs), soit des termes libres (du titre ou du résumé). Ils sont combinés avec les termes décrivant les types d’études. Le tableau 4 présente la stratégie de recherche dans la base de données Medline pour le temps de thrombine. Dans ce tableau, les références issues de la veille bibliographique ne sont pas incluses.

Tableau 4. Stratégie de recherche dans la base de données Medline.

Type d’étude/sujet Période Nombre de références

Termes utilisés

Temps de thrombine

Recommandations Pas de limite – 08/2010 3

Étape 1 Thrombin Time/de OR thrombin time*/ti,ab

ET

Étape 2 (Guidelines as Topic OR Practice Guidelines as Topic OR Health Planning Guidelines OR Consensus Development Conferences as Topic OR Consensus Development Conferences, NIH as Topic)/de OR (Practice Guideline OR Guideline OR Consensus Development Conference OR Consensus Development Conference, NIH)/pt OR (recommendation* OR guideline*)/ti

Revues 01/2000 – 08/2010 21

Étape 1

ET

Étape 3 review*/ti OR Review/pt

Temps de thrombine et pathologies liées au fibrinog ène


Étape 4 (Fibrinogen OR Afibrinogenemia OR Fibrinogens, Abnormal)/de OR (afibrinogenemia* OR fibrinogen defici*)/ti,ab OR fibrinogen*/ti

ET

Étape 2

Temps de thrombine et coagulation intravasculaire d isséminée


Étape 5 Disseminated Intravascular Coagulation/de OR (consumption coagulopath* OR disseminated intravascular coagulation* OR intravascular disseminated coagulation*)/ti,ab



ET

Étape 2

Temps de thrombine et suivi des traitements antihép ariniques


Étape 6 (Heparin/de AND Drug Monitoring/de) OR (heparin*/ti AND monitoring/ti) OR (Heparin/adverse effects/de AND Sensitivity and Specificity!/de) OR (Heparin/de AND Blood Coagulation Tests/de) OR Heparin/blood/de

ET

Étape 2

Temps de thrombine et évaluation du risque hémorrag ique peropératoire


Étape 7 ((bleeding OR blood loss OR hemorrhag* OR haemorrhage*)/ti AND (surgical OR surgery OR intervention OR peroperative OR preoperative OR postoperative OR perioperative OR intraoperative)/ti AND (evaluation OR assessment OR test* OR measure*)/ti) OR ((Risk Assessment OR Predictive Value of Tests OR Risk OR Risk Factors)/de AND ((Postoperative Hemorrhage OR Blood Loss, Surgical)/de OR (Surgical Procedures, Operative/de AND Hemorrhage/de))) OR (((Postoperative Hemorrhage OR Blood Loss, Surgical)/de OR (Surgical Procedures, Operative/de AND Hemorrhage/de)) AND Blood Coagulation Tests/de)

ET

Étape 2

Temps de thrombine versus dosage du fibrinogène


Étape 8 (Fibrinogen/de OR fibrinogen*/ti) AND (Thrombin Time/de OR thrombin time*/ti,ab)

ET

Etape 2

Méta-analyses, revues systématiques Pas de limite – 10/2010 0

Étape 8

ET

Étape 9 Meta-Analysis/pt OR (systematic literature review)/ti,ab OR cochrane database syst rev/ta OR (metaanalysis OR meta-analysis)/ti OR (systematic review OR systematic overview)/ti,ab

Essais contrôlés randomisés Pas de limite – 10/2010 8

Étape 8

ET

Étape 10 (Random Allocation OR Double-Blind Method OR Single-Blind Method OR Cross-Over Studies)/de OR Randomized Controlled Trial/pt OR random*/ti

Études de cohortes Pas de limite – 10/2010 17

Étape 8

ET

Étape 11 (Cohort Studies OR Follow-Up Studies OR Prospective Studies OR



Longitudinal Studies)/de OR (cohort study OR cohort studies)/ti

Études comparatives, rétrospectives, de cas contrôl es, essais cliniques non contrôlés

Pas de limite – 10/2010 63

Étape 8

ET

Étape 12 (Comparative Study OR Clinical Trial)/pt OR (Case-Control Studies OR Retrospective Studies)/de OR (clinical trial OR retrospective stud* OR comparative stud* OR versus)/ti

Revues Pas de limite – 10/2010 10

Étape 8

ET

Étape 3

Autres types d’études Pas de limite – 10/2010 91

Étape 13 ((Fibrinogen/analysis OR Fibrinogen/blood)/de AND ThrombinTime/de) OR (fibrinogen/ti AND thrombin time/ti)

SAUF Etape 2 OR Etape 9 OR Etape 10 OR Etape 11 OR Etape 12 OR Etape 3

* troncature ; de : descriptor ; ti : title ; ab : abstract ; pt : publication type ; ! explosion, la recherche porte sur le descripteur générique et l’ensemble de ses descripteurs spécifiques ; ta : journal title.

IV.2 Sites consultés (pour l’ensemble de la demande d’évaluation)

Bibliothèque médicale Lemanissier ;

Bibliothèque interuniversitaire de médecine – BIUM ;

Catalogue et index des sites médicaux francophones – CISMeF ;

Comité d’évaluation et de diffusion des innovations technologiques – CEDIT ;

ECN en fascicules ;

Évaluation des technologies de santé pour l'aide à la décision (Fédération hospitalière de France) – ETSAD ;

Expertise collective INSERM ;

Groupe de travail sur l'hémostase et la thrombose – GEHT ;

Société française de médecine générale – SFMG ;

Société française d’anesthésie et de réanimation – SFAR ;

Société française de pédiatrie – SFP ;

Adelaide Health Technology Assessment – AHTA ;

Agence d’évaluation des technologies et des modes d’intervention en santé – AETMIS ;

Agency for Healthcare Research and Quality – AHRQ ;

Alberta Heritage Foundation for Medical Research – AHFMR ;

Alberta Medical Association ;

American College of Physicians – ACP ;

Australian Haemophilia Centre Directors Organisation – AHCDO ;



Australian Safety and Efficacy Register of New Interventional Procedures – Surgical – ASERNIP ;

Blue Cross Blue Shield Association – BCBS – Technology Evaluation Center ;

BMJ Clinical Evidence ;

British Committee for Standards in Haematology – BCSH ;

California Technology Assessment Forum – CTAF ;

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health – CADTH ;

Canadian Task Force on Preventive Health Care ;

Centre fédéral d'expertise des soins de santé – KCE ;

Centre for Clinical Effectiveness – CCE ;

Centre for Reviews and Dissemination databases ;

Clinical Knowledge Summaries ;

Clinical Practice Guidelines Portal ;

CMA Infobase ;

Cochrane Library ;

College of Physicians and Surgeons of Alberta – CPSA ;

Euroscan ;

Guideline Advisory Committee – GAC ;

Guidelines and Protocols Advisory Committee – GPAC ;

Guidelines International Network – GIN ;

Guidelines Finder (National Library for Health) ;

Health Services Technology Assessment Text – HSTAT ;

Horizon Scanning ;

Institute for Clinical Evaluative Sciences – ICES ;

Institute for Clinical Systems Improvement – ICSI ;

Institute for Health Economics Alberta – IHE ;

International Society on Thrombosis and Haemostasis – ISTH ;

Intute Health & Life Sciences - INTUTE ;

Medical Services Advisory Committee – MSAC ;

Minnesota Department of Health – Health Technology Avisory Committee (jusqu'à 2002) – HTAC ;

National Coordinating Centre for Health Technology Assessment – NCCHTA ;

National Guideline Clearinghouse – NGC ;

National Health and Medical Research Council – NHMRC ;

National Horizon Scanning Centre – NHSC ;

National Institute for Health and Clinical Excellence – NICE ;

New Zealand Guidelines Group – NZGG ;

New Zealand Health Technology Assessment – NZHTA ;

Ontario Health Technology Advisory Committee – OHTAC ;

Public Health Agency of Canada – Diseases Prevention and Control Guidelines ;



Scottish Intercollegiate Guidelines Network – SIGN ;

Singapore Ministry of Health ;

Thrombosis Interest Group of Canada – TIGC ;

Tripdatabase ;

U.S. Department of Health and Human Services ;

Veterans Affairs Technology Assessment Program ;

Veterans affairs, Dep. Of Defense Clinical practice guidelines ;

West Midlands Health Technology Assessment Collaboration – WMHTA ;

WHO Quality Assurance and Safety : Blood Products and related Biologicals.

IV.3 Veille

Une veille bibliographique a été réalisée sur Medline, sur la base des équations du tableau 4, jusqu’en mai 2011.

V. EXPERTS RELECTEURS

Les trois experts ayant relu le rapport d’évaluation élaboré par la HAS fondé sur l’analyse de la littérature sont :

- Mme le Pr Nadine Azjenberg, responsable de l’unité fonctionnelle d’hématologie, centre hospitalier universitaire Bichat – Claude-Bernard, AP-HP ;

- M. le Pr Thomas Lecompte, centre hospitalier universitaire, Nancy ;

- M. le Dr Laurent Macchi, centre hospitalier universitaire, Angers.

Ces experts ont rempli une déclaration publique d’intérêts, disponibles sur le site internet de la HAS. La HAS les a analysées selon le « Guide des déclarations d’intérêts et de gestion des conflits d’intérêts » de la HAS de mars 2010, puis a estimé que ces trois experts pouvaient être relecteurs de ce document, compte tenu du contenu de ces déclarations.



RÉFÉRENCES

1. Bezeaud A, Guillin MC, Fischer AM. Troubles de l'hémostase et de la coagulation: orientation diagnostique. Rev Prat 2007;57(3):327-35. 2. Groupe d'étude sur l'hémostase et la thrombose, Polack B, Schved JF, Boneu B. Preanalytical recommendations of the 'Groupe d'Etude sur l'Hémostase et la Thrombose' (GEHT) for venous blood testing in hemostasis laboratories. Haemostasis 2001;31(1):61-8. 3. Samama M. Physiologie et exploration de l'hémostase. Paris: DOIN; 1990. 4. O'Shaughnessy D, Makris M, Lillicrap M. Practical hemostasis and thrombosis. Malden: Blackwell Publishing; 2005. 5. Gouault-Heilmann M. Aide-mémoire d'hémostase. Paris: Flammarion Médecine-Sciences; 2006. 6. Lebrazi J, Samama MM, Bachmann F. Système du plasminogène et son exploration. EMC Hématologie 2003;[13-019-A-30]. 7. Sébahoun G. Hématologie clinique et biologique. Rueil-Malmaison: Arnette; 2005. 8. Horellou MH, Conard J, Samama M. Allongement du temps de thrombine. AKOS Traité Méd 2001;[1-1187]. 9. Cunningham MT, Brandt JT, Laposata M, Olson JD. Laboratory diagnosis of dysfibrinogenemia. Arch Pathol Lab Med 2002;126(4):499-505. 10. Nowak G. Clinical monitoring of hirudin and direct thrombin inhibitors. Semin Thromb Hemost 2001;27(5):537-41. 11. Abécassis L, Hamon C. Choix d'un automate d'hémostase. Rev Fr Lab 2007;(393):25-35. 12. Sié P. Exploration de la coagulation. In: Sampol J, Arnoux D, Boutière B, ed. Manuel d'hémostase. Paris: Elsevier; 1995. p. 148-63.

13. Italian Society for Haemostasis and Thrombosis, Cosmi B, Alatri A, Cattaneo M, Gresele P, Marietta M, et al. Assessment of the risk of bleeding in patients undergoing surgery or invasive procedures. Guidelines. Thromb Res 2009;124(5):e6-e12. 14. British Committee for Standards in Haematology, Chee YL, Crawford JC, Watson HG, Greaves M. Guidelines on the assessment of bleeding risk prior to surgery or invasive procedures. Br J Haematol 2008;140(5):496-504. 15. British Committee for Standards in Haematology, Levi M, Toh CH, Thachil J, Watson HG. Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. Br J Haematol 2009;145(1):24-33. 16. Société française d'anesthésie et de réanimation, Société française d'hématologie. XXIIème Conférence de consensus en réanimation et médecine d'urgence organisée par la Société de réanimation de langue française : coagulations intravasculaires disséminées en réanimation : définition, classification et traitement (à l'exception des cancers et hémopathies malignes). Sang Thromb Vaiss 2003;15(1):38-47. 17. UK Haemophilia Centre Doctors' Organization, Bolton-Maggs PH, Perry DJ, Chalmers EA, Parapia LA, Wilde JT, et al. The rare coagulation disorders: review with guidelines for management. Haemophilia 2004;10(5):593-628. 18. Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Prévention et traitement de la maladie thromboembolique veineuse en médecine. Recommandations. Saint-Denis: AFSSAPS; 2009. http://www.afssaps.fr/content/download/22575/285803/version/6/file/RBPThromboemboliqueVeineuse-Reco.pdf 19. Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Prévention et traitement de la maladie thromboembolique veineuse en médecine. Recommandations de bonne pratique. Argumentaire. Saint-Denis: AFSSAPS; 2009.



http://www.afssaps.fr/content/download/22578/285849/version/5/file/RBPThromboemboliqueVeineuse-Argu.pdf 20. American College of Chest Physicians, Hirsh J, Bauer KA, Donati MB, Gould M, Samama MM, et al. Parenteral anticoagulants: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Suppl):141S-59S. 21. Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé. Guide d'analyse de la littérature et gradation des recommandations. Paris: ANAES; 2000. http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/analiterat.pdf 22. Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé. Les recommandations pour la pratique clinique. Base méthodologique pour leur réalisation en France. Paris: ANAES; 1999. http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/GuideRPC.pdf 23. British Committee for Standards in Haematology, Baglin T, Barrowcliffe TW, Cohen A, Greaves M. Guidelines on the use and monitoring of heparin. Br J Haematol 2006;133(1):19-34.

24. National Heart Lung and Blood Institute, Nichols WL, Hultin MB, James AH, Manco-Johnson MJ, Montgomery RR, et al. Von Willebrand disease (VWD): evidence-based diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA). Haemophilia 2008;14(2):171-232. 25. UK Haemophilia Centre Doctors' Organization, Laffan M, Brown SA, Collins PW, Cumming AM, Hill FG, et al. The diagnosis of von Willebrand disease. Guideline. Haemophilia 2004;10(3):199-217. 26. International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), Taylor FB, Toh CH, Hoots WK, Wada H, Levi M. Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 2001;86(5):1327-30. 27. International Society on Thrombosis and Haemostasis, Toh CH, Hoots WK. The scoring system of the Scientific and Standardisation Committee on Disseminated Intravascular Coagulation of the International Society on Thrombosis and Haemostasis: a 5-year overview. J Thromb Haemost 2007;5(3):604-6.



Toutes les publications de la HAS sont téléchargeables sur

www.has-sante.fr

Documents

RAPPORT D’ÉVALUATION TECHNOLOGIQUE BIOLOGIE DES …