Recherche translationnelle en neuro-oncologie : …ici en FISH : r=met, v=centromère chr7) Après progression sous RT-CT, réponse sous un traitement par Met inhibitor Koochekpoor,

Recherche translationnelle en neuro-oncologie :

quelles perspectives de traitement ?

Dr Elsa Curtit

CHU Besançon – Institut Régional Fédératif du Cancer de Franche-Comté

Le 5 février 2016

Prérequis

• La recherche translationnelle

flux bidirectionnel des connaissances de la recherche cognitive vers son application au patient (définition de l’INCA)

from mice to men Recherche

fondamentale Recherche

clinique

Recherche translationnelle

Prérequis

• Travaille-t-on sur le patient ou sur la tumeur ?

• A quel « niveau » travaille-t-on ? – ADN – ARN – Protéines – Microenvironnement

Ex: - mutation p53 (Li Fraumeni ou 50% des tumeurs)

Plan

Immunité et gliomes

TERT

IDH1 et IDH2

Angiogénèse, VEGR

Classifications Moléculaire Codélétion 1p19q, Méthylation MGMT

p53, PTEN, RB EGFR, PDGFR Pi3K/Akt/mTOR, myc

Intégrines

Stem cells et résistance

TGFβ

Hallmarks of Cancer: The Next Generation; Hanahan D, Weinberg R, Cell 2011

1. Voies de signalisation et prolifération


TERT

IDH1 et IDH2

Angiogénèse, VEGR


p53, PTEN, RB EGFR, PDGFR, MET Pi3K/Akt/mTOR, myc

Intégrines


TGFβ


Voie EGFR

EGF

SURVIE PROLIFERATION

Amplification EGFR (40-50% primary GBM) EGFRvIII Mutation activatrice

Pelloski C, JCO 2007; Lee JC, Plos med 2006; Philipps H, Cancer cell 2006; Hegi JCO 2008

Inhibition : cetuxumab, panitumumab, erlotinib, gefitinib,lapatinib, BIBW2992 Et inhibition en aval (mTOR/ Pi3K, MPK)

Voie EGFR

EGFR expression= prognosis factor

Essais cliniques (phase II): RR ≈ 20% OS 2ème ligne ≈ 9 mois

28 studies found for: glioblastoma EGFR

Rich J, Haas Kogan D, Mellinghoff I

Voie cMet

Amplification de cMET : facteur pronostic dans les GBM (5%?) (ici en FISH : r=met, v=centromère chr7)

Après progression sous RT-CT, réponse sous un traitement par Met inhibitor

Koochekpoor, Can Res 1997 Kong DS, Can 2009 Chi A, JCO 2012

Autres oncogènes • N-myc amplification :

neuroblastomes • Cycline dependent kinase :

inhibiteurs CDK4

Schawb, Nature 1984

Arrêt du cycle via l’inhibition de CDK4

1 Recruiting A Study of PD 0332991 in Patients With Recurrent Rb Positive Glioblastoma

Intervention: Drug: PD 0332991

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01227434?term=glioblastoma+CDK4&rank=1



2. Gènes suppresseurs de tumeur


TERT

IDH1 et IDH2

Angiogénèse, VEGR



Intégrines


TGFβ


p53 et autres gènes suppresseurs de tumeur : RB, PTEN…

• Sd de Li Fraumeni - > tumeurs cérébrales primitives • Maladie de Cowden (PTEN mutée) -> tumeurs

cérébrales primitives • TP53 muté dans + 50 % des cancers • Mutation de TP53 - > rôle dans l’oncogénèse des

gliomes malins : GBM secondaires et gliomes de grade III

Classification des GBM : primaires et secondaires

Wen, NEJM 2008

3. Immunité et tumeurs cérébrales 4. Inflammation et tumeurs cérébrales


TERT

IDH1 et IDH2

Angiogénèse, VEGR



Intégrines


TGFβ


« immune priviledge » = SNC (et cellules tumorales) protégé du système immunitaire

• 1. l’absence de (ou faible) drainage lymphatique du cerveau ;

• 2. la rareté des cellules dendritiques ;

• 3. le faible taux de cellules exprimant les molécules du CMH II au niveau de la microglie ;

• 4. la production de médiateurs anti-inflammatoires tels que le TGF-beta ou le NO par les cellules tumorales.

-> favorise le développement des tumeurs et l’échec des traitements

-> développement d’immunothérapies

Weller, Neurooncol 2012

Remise en cause du concept d’immune priviledge

Corrélation survie/ lymphocytes T reg (versant immuno-suppresseur) dans les tumeurs cérébrales + description de réponses anti tumorales spontanées chez des patients atteints de TCP

Jacobs, J Neuroimmunology 2010

Essais immunothérapie

• Vaccins : anti EGFRIII; anti-TLR

• Inhibiteurs de checkpoints : anti-PD(L)1, ipililumab

• Thérapie cellulaire adoptive: T-CAR,…

• Stratégies virales oncolytiques: phases I

• Adjuvants

• Mab: notamment AC anti-EGFR/EGFRIII conjugué

http://www.cancerresearch.org/cancer-immunotherapy/impacting-all-cancers/brain-cancer

Essais de vaccinations vaccins peptidiques +/- cellules dendritiques

Phase II vaccin peptidique (EGFRvIII) Pour les GBM 1ère ligne (+RT CT)

Sampson, JCO 2010

Phase I/II 9% RR

Rôle du TGFbeta et inhibiteurs : 2 essais terminés avec AP12009

Sampson, JCO 2009 ; Okada JCO 2009

5. Immortalité et tumeurs cérébrales : la télomérase


TERT

IDH1 et IDH2

Angiogénèse, VEGR



Intégrines


TGFβ


télomères

chromosome

Télomère et télomérase : rôle dans l’immortalité cellulaire

télomérase

Lancet Oncol 2013

« Hypermethylation of the UTSS region in the TERT promoter is associated with TERT expression in cancers. In paediatric brain tumours, UTSS hypermethylation is associated with tumour progression and poor prognosis. »

PN

AS

Ap

ril 2

01

3

-> Cibler hTERT ? Développement de vaccins pepidiques

6. Invasion : les intégrines


TERT

IDH1 et IDH2

Angiogénèse, VEGR



Intégrines


TGFβ


cibler les intégrines

Récepteurs transmembranaires hétérodimères (18α; 8β) Rôle dans l’oncogénèse des gliomes de haut grade

(mieux) cibler les intégrines

Quelles intégrines ? Quels inhibiteurs ? Quels patients ?

Echec de l’étude CENTRIC Cilengitide + protocole « Stupp » (inh intégrines αvβ3 et αvβ5)

0 3 15 24 33 39 48

0,0

0,2

0,4

0,8

1,0

Cil + TMZ/RT TMZ/RT

0,6

6 9 12 18 21 27 30 36 42 45

Months

Pro

bab

ility

of

OS

Stupp R ASCO 2013 LBA 2009

7. Angiogénèse


TERT

IDH1 et IDH2

Angiogénèse, VEGR



Intégrines


TGFβ


L’angiogénèse : un rationnel pré-clinique très fort dans les gliomes malins

En recherche clinique… • SG non modifiée (en 1ère ou 2ème ligne) : pas de modification de l’histoire

naturelle de la maladie

• SSP augmentée de manière SS dans 1 étude – 1ère ligne : 1 étude / 2 statistiquement significative – 2ème ligne pas d’essai comparatif testant l’apport du bévacizumab

• Taux de réponse: dans l’étude de la « FDA approval » et « EMA refusal »: – 46% investigateur – 38% revue centralisée sponsorisée (Friedman JCO 2009) – 26 % revue FDA

0

0

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0 P

rob

abili

ty o

f su

rviv

al (

%) OS : 16,8 months

OS : 16,7 months

RT/TMZ/Pib (463 patients) RT/TMZ/BEV (458 patients)

Ex : Avaglio

-> comment cibler l’angiogénèse ?

8. Anomalies génétiques et moléculaires


TERT

IDH1 et IDH2

Angiogénèse, VEGR



Intégrines


TGFβ


1ers pas vers la classification moléculaires des gliomes

4 sous types de GBM Gènes clés : - PDGFRA - IDH1 - NF1 - EGFR

Verhaak Cancer Cell 2010

La délétion 1p19q • Translocation (1;19)(p10; q19) non équilibrée avec perte de matériel

dans oligo grade II et III • Facteur pronostique : délai à récidive • Facteur prédictif de réponse à la chimiothérapie

Oligodendrogliome/oligoastrocytome anaplasiques

Survie globale population co-délétée

Cairncross JCO 2013

Exemple d’un patient co-délété

9. Cellules souches tumorales


TERT

IDH1 et IDH2

Angiogénèse, VEGR



Intégrines


TGFβ


2004, 2 équipes identifient simultanément «brain tumor stem cells» - Marqueurs dont CD133 /

Sox2/ Oct 4 / Nanog - Capacité à former des

sphères / prolifération / différenciation

- Radio chimio résistance - Greffe dans des modèles

murins : homologie / GBM > greffes de lignées cellulaires

Galli, Can Res 2004, Singh Nature 2004, Boa Nature 2006, Lee Cancer Cell 2006

« Brain tumor stem cells »

10. IDH1 et IDH 2


TERT

IDH1 et IDH2

Angiogénèse, VEGR



Intégrines


TGFβ


Yan NEJM 2009

Mutation IDH : modification du métabolisme de la cellule tumorale

Parsons Science 2008

Marqueur diagnostic ? Pronostic ? Prédictif ?

• Absence dans les astrocytomes pilocytiques

• Lié au grade et à la survie

La mutation est corrélée : • Faible grade • Co del 1p19q • Methyl MGMT • Age jeune • Meilleure survie • absence

amplification EGFR et del10q

• rôle prédictif discuté

En conclusion…

• De multiples cibles

• De multiples inhibiteurs

• De multiples essais cliniques en cours et à venir

– Evaluation de l’infiltrat lymphocytaire tumoral (TIL) : cohorte 103 patients GBM pour lesquels base de données cliniques (avec G Viennet et F Pages)

– Etude de la réponse immunitaire spontanée anti tumorale (ERISA) anti-TERT (avec O Adotevi) : 45 patients avec Gliomes ou GBM, avant tout traitement systémique, prlvts sanguins -> ont-ils développé une réponse immunitaire contre leur tumeur ?

– Mise au point de l’analyse des mutations du promoteur de TERT -> analyse dans les tumeurs gliales

3 projets translationnels bisontins en NO

Documents

Recherche translationnelle en neuro-oncologie : …ici en FISH : r=met, v=centromère chr7) Après progression sous RT-CT, réponse sous un traitement par Met inhibitor Koochekpoor,