Trrrakdron Vol 27. pp I33 to 142 Perymon Press 1971 Pnatcd in Great Bntam

RECHERCHES DANS LA SERIE DES AZOLES-LX1 MECANISME DE LA REDUCTION DES PYRAZOLONES

PAR L’HYDRURE D’ALUMINIUM ET DE LITHIUM

J. ELGUERO, R. JACQUIER et D. TIZANP Equipe de Rechcrche associ& au CNRS: Laboratoire de synthbe et d’ttude physicochimique

d’hittrocycles azotks, Facultt des Sciences. Place Eugene Bataillon. 34- -Montpellier. France

(Receiued in France 31 May 1969; Received in the UK for publicorion 3 August 1970)

RkamCUn mkcanisme general rendant compte de I’ensemble des ksultats expkimentaux. est donne

pour la reduction des pyrazolin-3 ones-5 par I’hydrure d’aluminium et de lithium; ce mkcanisme est

applicable aux autres amides cycliques du meme type.

Abstract-A general mechanism which explains the experimental results has been proposed for the reduc-

tion of 3-pyrazoline-S-ones; this mechanism has been extended to the related cyclic amides.

DANS UN travail precedent,’ nous avons etudii la reduction par LAH des pyrazolones et des pyrazolidones.* De nouvelles recherches nous ont permis d’atteindre un mkanisme rendant compte de l’ensemble des r&hats expkrimentaux.

ExpPriences effectuPes Rappelons tout d’abord que dans le cas de I’antipyrine’ I, la reduction (Equation 1)

conduit, aussi bien dans l’ether que dans le tttrahydrofuranne (THF), a un melange de dihydroantipyrine II, de dimkthyl-1,5 phtnyl-2 pyrazoline-3 III et de phknyl-1 dimethyl-2,3 pyrazolidine IV. Nous avons aussi montre’ que la pyrazoline3 III n’est pas rkduite par LAH ni dans l’tther ni dans le THF.

Equation 1

1 II III I:/

(a) L’isoantipyrine V par reduction dans le THF donne les trois produits de reduc- tion suivants (Equation 2): la dihydroisoantipyrine VI, la dimethyl-1,3 phenyl-2 pyrazoline-3 VII et la phknyl-1 dimkthyl-2,5 pyrazolidine VIII. Par contre. dans

l Ce travail fait partie de la these de Doctorat d’Etat de D. Tizank., enregistrb au CNRS sous le no

A.O. 3041

l Nous remercions M. Ie Professeur J. C. Richer de I’UoiversitC de Montreal pour avoir signale a notre

attention la these de Y. P&pin,’ efkctute sous sa direction, et qui contient d’intCressantes suggestions

concernant le m&anisme de reduction da pyraxolones

133

134 J. ELGUERO, R. JACQUIFR et D. TIZA~

I’ither, la reduction est incomplete et donne essentiellement la pyrazoline-3 VII a c6te du produit de depart.

Equation 2

(‘H, CH, CH, C‘H ,

(b) La pyrazoline-3 VII n’est pas reduite par LAH ni dans l’ether ni dans le THF. (c) Par reduction dans le titrahydrofuranne, la pseudoantipyrine IX conduit aux

produits suivants (Equation 3) : dimtthyl-1,2 phenyl-3 pyrazolidone-5 X, dimithyl-1.2 phenyl-3 pyrazoline-3 XI et la pyrazolidine correspondante XII. Dans I’ither, seule la pyrazoline-3 XI est formee. et on recupkre aussi du produit de depart inchangi.

Equation 3

IX X XI X11

(d) LAH ne riduit pas la pyrazoline-3 XI (dans l’ither ou le THF).3*4 (e) Un melange d’antipyrine I et de dimethyl-1.2 phenyl-3 pyrazoline-3 XI a Cte

traite par LAH dans l’ether avec le mode opkratoire de reduction de l’antipyrine:’ si cette derniere s’est reduite normalement, la pyrazoline-3 XI est rkcupkrte inchangee. Le meme r&what negatif a ite obtenu pour des melanges de I avec la dimethyl-1,3 phenyl-2 pyrazoline-3 VII et avec la trimethyl-1,3,5 phenyl-2 pyrazoline-3.

(f) Les iodures de pyrazolium XIII, XIV et XV donnent par reduction dans l’ether les pyrazolines-3 III, VII et XI respectivement. Dans les deux premiers cas, il se forme aussi de 10 a 15% de pyrazolidine, IV et VIII, respectivement.’

(g) La reduction de I’antipyrine I par I’hydrure de diisobutyl aluminium lithium (Dibal)’ conduit aux trois produits de I’equation 1 mais avec une predominance de pyrazolidone II (77’j/, au lieu de 40%).

(h) Nous avons rep&e la reduction de la dihydroantipyrine II par LAH dans I’ether et obtenu, en accord avec notre prkcedente publication,’ un melange de pyrazoline-3 III et de pyrazolidine IV.

Recherches dans la serie des azole+LXI 135

(i) Darts les memes conditions, la dihydroisoantipyrine VI conduit a un melange de dimethyl-1.3 phenyl-2 hydroxy-5 pyrazolidine XVI et de pyrazolidine VIII. La carbinolamine XVI sedeshydrate par distillation pour donner la phenyl-1 dimtthyl-25 pyrazoline-3 XVII6 (Equation 4).

Equation 4

CH,

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C,H+Y OH I

C?H, CH,

XVI XVII

(j) Enfin, la dimethyl-1.2 phinyl-3 pyrazolidone-5 X rkduite par LAH dans I’ether donne la pyrazolidine correspondante XII accompagnke de dimtthyl-1,2 phtnyl-3 tthoxy-5 pyrazolidine XVIII.

0--C,H,

Discussion du mtkanisme de rkduction des pyrazoline-3 ones-5 Sur la base de notre prkcedente publication,’ on peut exclure la possibilite sug-

g&e par Pepin,’ selon laquelle les pyrazolidines pourraient provenir d’une reduction

des pyrazolidones aprb I’hydrolyse (rupture de la liaison O--&c plus rapide que

la destruction de I’hydrure): en effet, dans le mode opkratoire que nous avons utilise,’ on detruit I’exc& de LAH par I’adtate d’ethyle avant de dkcomposer le complexe par I’eau. Nous avons maintenant vCrifiC que la proportion de pyrazolidine IV n’est pas modilike, que I’on ajoute d’abord pa&ate d’ithyle ou I’eau directement.

La Fig 1 donne les differentes etapes de la reduction ; nous prtkisons I’origine des hydrogenes par des caractkres gras pour ceux provenant de I’hydrure, par du deu- ttrium pour ceux provenant de I’agent d’hydrolyse, eau ou eau lourde.

Nous avions anterieurement’ considtre uniquement une attaque-1,4 sur le systtme conjugue C3=C4C5=0 de la pyrazolone XIX, qui conduisait a I’anion complexe XXI; Pepin a d’autre part suggert qu’une attaque-1,2 sur le systeme amidique N,--CS = 0 pouvait conduire a la pyrazoline-3 par I’intermkdiaire d’un cation pyrazolium XXIX.

11 nous semble cependant que, compte tenu du caracttre aromatique partiel des pyrazolones (formes de resonance dipolaires*), il n’est pas correct de parler d’addi- tion-1,2 ou - 1.4, mais qu’il faut considkrer que la pyrazolone XIX, &ant donnt la contribution de la forme de resonance XX, pow&de deux centres tlectrophiles, les carbones 3 et 5, qui sont susceptibles d’etre attaquks par I’ion AIH;. En fait, XX

l Voir le cas analogue dcs pyridones-2 ttudit en RMN par Elvidge et Jackman’

136 J. ELGULIRO, R. JACQUIER et D. TIZAI&

XXII XXI XXIII XYlV xxv

posskde un noyau pyrazolium dont nous discutons par ailleurs’ le mkcanisme de la reduction par les hydrures metalliques.

A partir de l’anion complexe XXI provenant de l’attaque en 3, l’hydrolyse conduit a la pyrazolidone XXII.’ Nous avons modilie le mkcanisme de formation de la pyrazolidine XXVII a partir de XXI. L’Ctape fondamentale est la formation de l’immonium XXIII par action sur XXI d’un acide de Lewis qui pourrait itre AlH3.“* Cet immonium XXIII ne peut provenir des pyrazolines3 XXX ou XXXI: en effet, les pyrazolines3 ne sont pas rkduites par LAH’ (experiences (b) et (d)). Il reste a examiner la possibilite de leur reduction dans le milieu rkactionnel complexe resultant de la reduction d’une pyrazolone : l’expkrience (e) exclut cette interpretation.

11 est probable que la pyrazolidine XXVII provient en partie de la reduction du pyrazolium XXIX (experience (f)). Cependant, dans le cas oh la reduction des pyrazolones V et IX est effectuke dans 1Yther (experiences (a) et (c)), on obtient la pyrazoline-3 (respectivement VII et XI), mais trts peu de pyrazolidine. On peut done conclure que, dans le tetrahydrofuranne, la proportion elevCe de pyrazolidine form&z (voir partie expkrimentale) provient essentiellement de l’intermediaire XXI et non du pyrazolium XXIX.

L’attaque sur le carbone 5 du pyrazolium XX conduit a l’intermidiaire XXVIII ; la participation du doublet de l’un des azotes N, ou Nit et l’elimination du reste

l Ceci pourrait expliquer pourquoi avec le “Dibal” (acid de Lewis AIH(iBu)2 plus faible et plus en-

combrant) on obtient une proportion plus importante de pyrazolidone II

t Participation du mime type que celui admis pour Ies amides et les pyrazolidones’

Rechcrches dans la scric da azole~LX1 137

[O-Ala-- t m ne au pyrazolium XXIX. La reduction de ce demier peut donner

deux pyrazolines3 XXX et XXX1 : I’experience (f) comparee au resultat des equations 1, 2 et 3 montre que cette reduction depend de la structure du pyrazolium XXIX.’ et qu’il se forme prkferentiellement la pjrazobne-3 la plus conjugde.+

On aurait pu penser a un autre mode de formation de la pyrazoline-3 : I’hydrolyse de I’anion complexe XXIV donnerait une hydroxypyrazolidine se deshydratant par distillation : mais I’emplacement de la double liaison dans la pyrazoline-3 serait Iii a celui du carbonyle. et il y aurait dans tous les cas formation de XxX1. D’autre part on devrait observer une incorporation partielle de deuterium en - 4, ce qui n’est pas le cas.l

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Par contre, dans le cas des pyrazolidones (experiences (h) et (i)) I’emplacement de la double liaison darts Ia pyrazobne3 est determine par celui du carbonyle: forma- tion exclusive de XXX1 a partir de XXII, en accord avec le mkcanisme que nous avions propose.’

Deux autres resultats obtenus dans la reduction de pyrazolidones sont interessants (experiences (i) et (j)) :

La reduction de la dihydroisoantipyrine VI conduit a I’hydroxypyrazolidine XVI qui se dbhydrate par distillation en donnant la pyrazoline-3 XVII (Equation 4): ceci precise le mkcanisme propose pour la reduction de pyrazolidonesi en dimontrant que la carbinolamine intermkdiaire est stable dans le milieu alcalin rbultant de I’hydrolyse.

L’ethoxypyrazolidine XVIII provient vraisemblablement d’une rupture de la

liaison C--O-- zlf du complexe XxX11, premiere &ape de la reduction de la

pyrazolidone,’ par des traces d’alcool se trouvant dans I.&her anhydre utilise. En effet, si on effectue la m&ne reaction dans le THF anhyde ou I’ither distilli sur hydrure, on obtient I’hydroxypyrazolidine XXX111 correspondante.

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Rcchcrchcs dans la scrie dcs azoles-LX1 141

En conclusion, le mkcanisme de la Fig 1, plus cohtrent et gknntral que ceux de la littkrature, peut hre appliqut aux amides cycliques A six chainons, tels les pyridones-2 XXXIV’ et les pyridazones-3 XXXV.” posstdant comme les pyrazolones un systtme conjugukdon t au moins unedes formes de resonance prksente un cat-act&e aromatique.

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PARTIE EXPERlMENTALE

Lcs spcctrcs RMN ont Ctt enregistrks sur un appareil Varian A-60 du Laboratoirc de Rhonance Mag-

nttiquc NuclQire de la Faculti dcs Sciences de Montpcllicr: dtplacemcnts chimiqucs en 7, constanks de

couplage en Hz pour dcs concentrations proches de 10%

Les spectres de masse ont ttt cnregistrts sur un appareil C.E.C. modtlc 2l.llO.B dans lc Laboratoire de

Spcctromttrie de Masse de 1’E.N.S.C de Montpcllier.

Lcs points de fusion (non corrigks). ont ttt pris en capillaire. Les analyses ant Cti effcctukcs par lc Service

Central de Microanalysc du C.N.R.S.

PrPparation des pyrazolones Isoanfipyrine V. Prkparte xlon le mode opkratoire d&it dans unc prkckdente publication” par

mtthylation de la phtnyl-1 methyl-5 pyrazolone-3.”

Dimkhyl-1.2 ph~?nyl-3 pyrarolone-5 IX. (a) La phtnyl-3 pyrazolonc-5 cst obtenuc’3 en faisant rkagir mole

S mole lc bcnzoylacktatc d’tthyle et l’hydrazinc hydra&. F = 233” (alcool) (litt” F = 233^)

(b) 60 g de phtnyl-3 pyrazolone-5. 70 g Mel et IO ml de MeOH sont pork 6 h a 100” en tube sccllk.

Lc product rkactionncl est ensuite rcpris par I’cau chaude. Le filtrat cst neutralist par une solution Na,CO,.

L’extraction au CHCI, donne la dimithyl-1.2 phtnyl-3 pyrazolone-5 1X qul cst sublimte. F = 106

(litt” F = 108”). (Analyse C,,H,zON,: Calc: C. 7018; H, 6.43. Tr: C. 69.80; H. 6.59%).

RPductions par LAH Lcs conditions expkrimcntalcs sont rtunies dans lc Tableau 2. Lcs rksultats suivants sont obtcnus.

Isoantipyrine V (expkriencc (a)). Le produit brut provenant de la reduction est analyti par CPV et RMN

(Tableaux 3 et 4). Les proportions sont les suivanta:

Ether THF Isoantipyrinc V I 0% __

Dimtthyl-1,3 phtoyl-2 pyrazolidone-5 VI __ 58”/

Dimtthyl-I,3 phtnyl-2 pyrazolinc-3 VII 84% &

Phtnyl-1 dimtthyl-2.5 pyrazolidine VIII 4% 32%

Produits non idcntifiks 2% __

Une distillation pcrmet de &parer Ic mtlange de pyrazolinc-3 et de pyrazolidine Eb,., = 8WW de la

dihydroisoantipyrinc VI Eb, , = 110-112”. (Analyst de VI, C,,H,.ON,: Calc: C, 6944; H, 7.42. Tr:

C, 69.53 ; H, 7.26%).

Dim&thy/-1,2 phhyl-3 pyrazolone-5 IX (expkricnce (c)). Le produit brut de la rkduction est analysk par

CPV et RMN (Tableaux 3 et 4). II contient :

Ether THF Pyrazolonc de dtpart 40”/, __

Dimtthyl-1.2 phtnyl-3 pyrazolidone-5 X 60% Dimtthyl-1.2 phtnyl-3 pyrazoline-3 XI 60”/. 24% Dimtthyl-1.2 phtnyl-3 pyrazolidine XII __ 16%

Dans le THF. Hinman’ avait indiqut obtenir uniquement la pyrazolidine XII.

Unc distillation permet de &parer le mtlangc de pyrazoline-3 et de pyrazolidine Eb, = 75-85” de la

pyrazolidone X Eb, = 115-120”. (Analyst de X, C,,HI,0N2: Calc: C. 6944; H, 7.42. Tr: C. 69.58: H, 7.03%).

142 J. ELGUBRO, R. JACQUIER et D. TIZA&

Dihydroisoantipyrine VI (experience (i)). L’hydrure n’ayant pas r&i et les complexes de reduction sont

dttruits par 5 ml d’eau ; apres evaporation du solvant. le rtsidu est laisst au repos quelques heures. Un pro-

duit solide est stpart par filtration et recristallist dans l’ether de p&role: F = la142

Les donntes suivantes sont en accord avec la structure dune phenyl-I dimethyl-2.5 hydroxy-3 pyrazoli-

dineXV1. Spectre IR : YF~“~ = 3560cm _ ‘. Spectrede masse: picmoltculairem/e*= 192: un pica m/e = 174

de forte intensite correspond a la pyrazoline-3 provenant de I’elimination dune molecule d’cau; un autre

pit a m/e = 158 correspond au phtnyl-1 methyl-5 pyrazole.” Spectre RMN, voir Tableau 3.

Dim&hyl-1.2 phPnyl-3 pyrozolidone-5 X (experience lj)). L’hydrure n’ayant pas rtagi et Ies complexes de

reduction sont detruits par I’eau : aprts evaporation du solvant. le risidu est laisst au repos quelques heures.

Un produit solide est &part par liltration; il est ensuite lave a I’tther de p&role: F = 7&74”. (Analyse

C, ,H,60N2: Calc: N. 14.57; 0.8.32. Tr: N. 14%: 0.8.34”:.). Spectre de masse: pit moleculaire m/e = 192.

Spectre RMN. voir Tableau 3.

Le meme resultat est obtenu si on utilise de I’tther distill6 sur hydrure. mais avec 0.33 mole de LAH pour

1 mole de pyrazolidone.

Dans le cas ou on utilise de I’ether anhydre non distille sur hydrure, I’analyse en CPV permet de dis-

tinguer deux composes dont I’un correspond a la pyraxolidine XII. La dimethyl-1.2 phenyl-3 tthoxy-5

pyraxolidine XVIII est sCpar6e de la pyrazolidine XII par chromatographie sur colonne (substrat. silice;

eluant. ether 80T,ither de p&role 207”). (Analyse C,,H,,ON,: Calc: C, 7@87;,H. 915: N. 12.72; 0,7.26.

Tr: C,71.48; H.9.05; N. 12.85; 0.6.6811;;). Spectrede masse: picmoltculaiream/e = 220; un picam/e = 174

correspond a la pyrazoline-3 par perte de C,H,OH et un autre pit a m/e = 158 au pyraxole par aromatisa-

tion.” Spectre RMN voir Tableau 3); la presence d’un carbone asymetrique en 5 rend les deux protons

methyleniques du systtme --0--C,H, anisochromes. (Systeme ABX, avec.!,, = Jax = 7 Hzet JAB = 95

Hz. Av,. e = 27.4 Hz).

La reduction des iodures de pyrazoliums XIII, XIV et XV (experience(f)) est decrite par ailleurs.5

RPducrion de I’antipvrine par I’hvdrure de diisobutvloluminium lithium (Dibal) (rxpCrience (g))

Dans un ballon a trois tubulures muni d’un refrigerant. d’un agnateur et dun dispositif permettant de

faire circuler un courant d’azote sec. on d&out 7.52 g d’antipyrine (40 mmole) dans 80 ml de benzene et

120 ml d’tther de p&role anhydre. On ajoute goutte a goutte 10.5 ml de Dibal (40 mmole) dans 60 ml

d’tther de petrole. Aprts addition, la solution at portte 4 h a reflux. Le ballon est ensuite refroidi a 0’ et

I’excts de Dibal detruit par 20 ml d’alcool absolu. Les complexes de reduction sont dttruits par 100 ml

d’une soln aqueuse d’H,SO, a 10%. La mixture rtactionnelle est ensuite neutralisee par une soln aqueuse

de NaOH. On extrait a I’tther. s&he I’tther sur Na,SO, et concentre.

L’analyse du r6sidu par CPV revele la presence de 77% de dihydroantipyrine II. 12% de dimtthyl-1.5

phenyl-2 pyrazoline-3 III et 11% de phtnyl-1 dimithyl-2.3 pyrazolidine IV.

REFERENCES

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l6 N. G. Gaylord. Reduction with Complex Metal Hydrides. p 545. Interscience, New York (1956)

l me resultat est analogue a celui obtenu par Bullock, Bournell et GregoryI pour les a-chloropropyl-

ethyl&hers