La Revue Sage-Femme (2014) 13, 45—48

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ÉDITORIAL

Réflexions autour des tests génétiques noninvasifs pour la détection de la trisomie21 fœtale�

Non-invasive genetic tests for fetal Trisomy 21 detection: Currentconsiderations

En France, le dépistage de la trisomie 21 fœtale (T21) est admis comme faisant partiedes examens que les médecins et sages-femmes doivent proposer aux femmes enceinteslors du suivi de la grossesse. L’arrêté du 23 juin 2009 a fixé les règles de bonnes pratiquesen matière de dépistage et de diagnostic prénatal avec utilisation des marqueurs sériques

maternels de la trisomie 21. L’article 1 stipule que « Lors de la consultation médicale prévueà l’article R. 2131-2 du Code de la santé publique, toute femme enceinte, quel que soitson âge, est informée de la possibilité de recourir à un dépistage combiné permettantd’évaluer le risque de trisomie 21 pour l’enfant à naître. Ce dépistage associe le dosagedes marqueurs sériques du premier trimestre, réalisé à partir d’un prélèvement sanguin,et les mesures échographiques de la clarté nucale et de la longueur crânio-caudale ».

Ce mode de dépistage dit « combiné du 1er trimestre » vient remplacer avantageu-sement celui utilisant la clarté nucale, l’âge de la patiente ainsi que les marqueursdu deuxième trimestre. Le rapport 2012 de l’Agence de la biomédecine [1] montre que679 481 patientes au moins ont bénéficié d’un dépistage en 2011 et que 30 343 d’entre ellesprésentaient un risque supérieur à 1/250 (soit 4,5 %, tout mode de dépistage confondu).Même si environ 25 % des patientes choisissent de ne pas réaliser de prélèvement inva-sif, 22 175 prélèvements (BT ou amniocentèse) ont été réalisés pour cette indication pourdétecter 1101 anomalies chromosomiques déséquilibrées (5 %) ce qui signifie que le taux defaux positif est de 3,1 % et que la valeur prédictive positive de ce dépistage est de l’ordrede 1/20. En pratique clinique, la VPP et la VPN sont plus utiles que la sensibilité et la spéci-ficité, mais sont influencées par la prévalence de la pathologie dans la population étudiée.La VPP est la proportion de tests positifs pour lesquels l’enfant sera au final porteur deT21 ; dans ce cas, cela signifie qu’il faut prélever 20 patientes pour mettre en évidence

un fœtus porteur de T21. Ce test de dépistage est donc loin d’être parfait, mais il étaitjusqu’à récemment le meilleur test à la disposition des patientes et des soignants ; et, parailleurs, il présente l’inconvénient de générer un nombre de fausse-couches induites quipeut être estimé en théorie à 110—330 chaque année.

� Cet article a fait l’objet d’une première publication dans Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction,volume 43, issue 3, March 2014, pages 195—197. http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.12.012.

http://dx.doi.org/10.1016/j.sagf.2014.03.0021637-4088/© 2014 Publie par Elsevier Masson SAS.

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Depuis 2008, le diagnostic de T21 chez le fœtus estevenu possible à partir d’une prise de sang faite chez laère grâce à l’analyse de l’ADN fœtal, d’origine essentiel-

ement placentaire, qui y circule [2]. Le passage du conceptla pratique clinique a été tellement rapide qu’il est pos-

ible d’affirmer en 2013 que ce test doit faire partie desutils utiles pour la prise en charge des patientes. De nom-reuses techniques ont été décrites dans littérature mais lerincipe de base est toujours le même : quantifier l’ADN cir-ulant pour mettre en évidence la fraction d’ADN en excèsrovenant du chromosome impliqué lorsque le fœtus est por-eur d’une aneuploïdie. Même si de nombreuses méthodeslternatives restent envisageables (ARNs fœtaux placen-aires, marqueurs épigénétique, etc. [3]), la méthode la plustilisée actuellement car ayant fait la preuve de son effica-ité fait appel à la quantification par séquencage massif enarallèle dit « à haut débit » ou next generation sequencingNGS). Cette quantification peut être globale et aléatoire,ortant sur l’ensemble du génome, ou peut être limitée àertains chromosomes (targeted NGS). Ces tests ont été ima-inés et développés par des laboratoires universitaires deecherche comme celui de Stephen Quake à l’université detanford [4] ou par Dennis Lo à l’université de Hong-Kong5], puis des entreprises de biotechnologies ont rapidementris le relais. Il existe actuellement, à travers le monde, uneizaine d’entreprises spécialisées dans le développement dees tests. Les importants budgets investis ont permis à cer-aines de commercialiser ces tests à très grande échelle, dès’automne 2011.

Plusieurs questions se posent : ces tests sont-ils fiables ?ont-ils des tests de dépistage ou de diagnostic ? Qui va réali-er ces tests ? À qui va-t-on les proposer ? Comment financerette nouvelle technologie ?

De nombreuses publications rapportent des résultatsrès encourageants avec une sensibilité et une spécificitéupérieures à 99 % [6,7]. Toutefois, la complexité de cesouveaux tests, associée parfois à une trop faible quan-ité d’ADN fœtal circulant, peuvent conduire à un échec.ans 0,8 à 12,6 % des cas selon les méthodes, le résultat duest n’est pas rendu. Cette population de patientes pourequel aucun résultat n’est possible reste à étudier car il estossible que la faible quantité d’ADN soit liée à un risquearticulier qu’il faut évaluer.

Avec l’utilisation de plus en plus fréquente de ces tests,es cas de faux négatifs et faux positifs sont apparus. Desnomalies cytogénétiques maternelles somatiques ou tumo-ales [8,9], des jumeaux évanescents porteurs d’anomalieshromosomiques ou encore des anomalies chromosomiquesestreintes au seul placenta, sont autant d’exemples décritsomme pouvant générer des résultats faussement positifsême s’ils restent peu fréquents. Un test diagnostic va privi-

égier la spécificité (identifier ceux qui n’ont pas la maladie)lutôt que la sensibilité (identifier correctement ceux quint la maladie). Ce n’est pas la performance (sensibilité etpécificité) d’un test qui en fait un test de dépistage ou deiagnostic, mais l’enjeu du risque accepté. Peut-on accep-er, dans le cas de la T21, une spécificité de 99 %, c’est-à-diren faux positif pour 100 patientes testées ? Enfin, puisque

es tests se limitent pour l’instant à la détection des T21,13 et T18, une perte d’information sera inévitable et lesnomalies chromosomiques sans anomalie échographiquee seront pas diagnostiquées en l’absence de prélèvement

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nvasif et de réalisation d’un caryotype. En 2011, ces caseprésentaient 1,1 % des anomalies diagnostiquées au caryo-ype. Tant qu’un geste invasif « biopsie de trophoblaste »u « amniocentèse » sera nécessaire pour confirmer le dia-nostic d’anomalie chromosomique avant toute décision sur’issue de la grossesse, ces tests ne peuvent pas être utilisésomme des tests diagnostiques mais seulement comme desests de dépistage.

La prévalence de la T21 dans la population géné-ale francaise est proche de 1/400 alors qu’elle est de/40 environ dans la population considérée comme « àisque » après le dépistage actuel de la T21 au premier tri-estre. Les tests n’ont pour la plupart été étudiés queans des populations dites à risque et donc pour laquellea prévalence de la T21 est élevée. La lecture détaillée desifférentes études publiées permet de montrer qu’aucunetude ne donne la VPP des tests qui dépend de la préva-ence de l’anomalie dans la population étudiée. Mais, poura calculer, il est nécessaire de documenter toutes les issueses examens, et dans les études organisées par les plusrandes firmes, avec un nombre de patientes allant jusqu’à1 000, les issues sont considérées comme « normales » sies patientes n’ont pas porté plainte après un laps deemps de quelques mois. Quelques publications récentesonfirment cependant la validité des tests en populationénérale [10,11].

Diverses sociétés savantes, l’European Academiescience Advisory Council (EASAC) et la Fédération euro-éenne des académies de médecine (FEAM) ont récemmentublié un avis sur l’accès direct aux consommateurs desests génétiques en précisant que les tests prénatauxoncernant le fœtus ne devaient pas être proposés en accèsirect aux patientes mais uniquement dans le contexte’une consultation d’obstétrique ou de génétique. A priori,ucun test non invasif de dépistage de la T21 n’est actuel-ement disponible en accès direct pour les patientes et,algré le « marketing » autour de ces tests via leurs sites

nternet, tous les laboratoires renvoient les patientes àne consultation médicale au cours de laquelle la patienteevrait être informée notamment des performances desests et de l’implication d’un résultat positif. Rares sont lesays qui ont organisé l’accès à ces nouveaux tests en leséveloppant eux-mêmes (Allemagne, Suisse. . .) ; certains’ont interdit ou dissuadent les patientes de les utiliserHollande, Italie) [12] ; et, progressivement, les pratiquese sous-traitance, plus ou moins anarchiques, se sont misesn place dans la plupart des pays frontaliers en France, lelus souvent sous la pression commerciale des laboratoiresméricains ou chinois, à travers les patientes mais aussi lesrofessionnels de santé.

En France, la situation est complexe puisque de raresonsultations sont organisées dans le cadre d’une sous-raitance à l’étranger des échantillons et certaines patientes’hésitent pas à faire le voyage dans les pays limitrophes oùe test est proposé pour un montant allant de 400 à 850D.ne étude menée par nos équipes (études SEHDA) et portantur plus de 500 patientes « à haut risque » devrait permettree valider et de réaliser le test sur le territoire francais.éanmoins, l’égalité d’accès à cette technologie innovante

e sera pleinement satisfaite que lorsque sa prise en chargenancière sera effective car ce test n’est pour l’instant pasemboursé par la sécurité sociale. Deux études ont évalué le

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coût de l’application de ces tests dans la population à risquede T21 versus le coût du dépistage actuel. Elles concluentque l’utilisation des tests non invasifs ne serait pas pluscoûteuse que le dépistage par marqueurs sériques si sontpris en compte les coûts des prélèvements induits par lesfaux négatifs du dépistage actuel, le coût du caryotype etla prise en charge des fausse-couches potentielles [13,14].Évidemment, les calculs varient en fonction du prix du testqui restera élevé, en tout cas pour l’instant, en raison de lalourdeur des protocoles.

Au-delà du prix, c’est le bénéfice pour les patientes quidevrait primer. Ces tests, du fait de leurs caractéristiques,permettent d’éviter 95 % des gestes invasifs et donc lespertes fœtales inhérentes à la pratique de ces examens(0,5—1,5 %). Le diagnostic de T21 est possible tout commecelui des T18 et T13. Il sera bientôt possible de détecteren routine d’autres anomalies chromosomiques et certainespathologies génétiques toujours sur le principe du dosagegénique. La diminution des risques liée à l’absence de pré-lèvement invasif est majeure, mais les patientes devrontêtre bien informées des risques de perte d’information parrapport au caryotype.

La technologie est allée très vite et il est actuelle-ment impossible de ne pas évoquer l’utilisation de ce testdans la prise en charge des patientes qui connaissent main-tenant l’existence de ces tests, à travers les médias etsouvent avant information par leur praticien. Nous noustrouvons dans une période transitoire et délicate où nousdevrons répondre à une patiente qui a fait une fausse-coucheaprès amniocentèse et qui nous demandera pourquoi nousne lui avons pas prescrit ce test ? L’inégalité d’accès auxsoins trouve ici un bel exemple. Cependant, il est urgentque la Haute Autorité de santé se prononce rapidementsur l’utilisation de ces tests, comme déjà évoqué par leComité consultatif national d’éthique, et la Caisse primaired’assurance maladie sur les modalités de son financement.Comme le suggère Morain et al. dans un numéro de juillet2013 du New England Journal of Medecine [15], il est dela responsabilité des médecins de ne pas promouvoir cestests au-delà des frontières des évaluations existantes etde résister à la pression des laboratoires. Or, les évalua-tions existantes ont conduit plusieurs sociétés savantes à seprononcer sur les indications. L’American College of Obs-tetricians and Gynecologists recommande pour sa part deréserver ce test aux patientes de plus de 35 ans, ou dontle fœtus présentent des anomalies à risque d’aneuploïdiesà l’échographie, ou ayant une antécédent de T21, ou àrisque après le dépistage combiné, ou pour les couplesdont l’un des conjoints est porteur d’une translocationrobertsonnienne impliquant le chromosome 13 ou 21. Cesrecommandations sont reprises par The National Society ofGenetic Counselors qui recommande par ailleurs que lespatientes ayant un test « positif » soient recues en consul-tation de conseil génétique. De notre point de vue, il n’y apas d’indication à réaliser ce test pour les fœtus porteurs demalformations car la recherche d’anomalies ne doit pas selimiter aux seules trisomies et qu’un caryotype convention-nel (voire une aCGH) est nécessaire à la détection d’autresanomalies chromosomiques. Le Collège national des gyné-

cologues et obstétriciens francais recommande pour sa partque ce test soit proposé aux patientes à risque après dépis-tage sérique de la T21. Compte-tenu, d’une part, du manque

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’évaluation en population générale et, d’autre part, d’unccès limité à ces tests, cela paraît être la meilleure recom-andation même si celle-ci sera sûrement amenée à évoluer

apidement. Certains centres à l’étranger proposent déjàe facon systématique ces tests à toutes leur patientes versa 10e semaine d’aménorrhées. Au vu des performances dees nouveaux tests, cette pratique devrait être la règlei le nombre de résultats non rendus n’est pas élevé (cesatientes doivent se voir proposer dans un deuxième tempse dépistage par les marqueurs sériques), et si le taux deaux négatifs reste bas lorsque ces tests seront proposésn population générale. Car, enfin, proposer ce test à desatientes à risque en seconde intention après un dépistagear les marqueurs sériques dont on sait qu’il présente deombreux faux négatifs (15 à 20 %) reste une stratégie toutfait discutable et pourrait être considéré comme une pertee chance pour les patientes qui ne sont pas dans un grouperisque et qui pourtant portent une fœtus porteur de T21.ela devra être rediscuté une fois les performances des testson invasifs évalués en population générale.

éclaration d’intérêts

es auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enelation avec cet article.

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A. Benachi ∗

Service de gynécologie obstétrique et médecinede la reproduction, hôpital Antoine-Béclère, 157,

rue de la Porte-de-Trivaux, 92141 Clamart, FranceUniversité Paris Sud, 92140 Clamart, France

Jean-Marc CostaLaboratoire Cerba, rue de l’Équerre, 95130

Saint-Ouen l’Aumône, France

∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : alexandra.benachi@abc.aphp.fr

(A. Benachi)

Disponible sur Internet le 30 avril 2014