INFECTIONS BACTERIENNES - ANTIBIOTIQUES

Résistance aux antibiotiques chez l’animal :quel risque pour l’Homme ?Antimicrobial resistance in animals: A risk for humans?

J.-Y. Madec

Unite antibioresistance et virulence bacteriennes, ANSES Site de Lyon, 31, avenue Tony-Garnier, 69364 Lyon,France

MOTS CLÉSAntibiorésistance ;Antibiotiques ;Animal ;Homme ;BLSE ;SARM ;Plasmides ;Risque

Résumé Dans un contexte de raréfaction des nouveaux antibiotiques et d’augmentationincessante des taux de résistance chez l’Homme dans le monde, l’usage des antibiotiques chezl’animal est souvent fortement fustigé. La réalité des choses est à l’évidence complexe car, sicertains usages chez l’animal peuvent être largement modifiés (et le plan EcoAntibio 2017 fra-nçais montre toute son efficacité dans ce domaine), il reste que le soin des animaux que l’Hommeconsomme est une nécessité pour lui-même. Comme chez l’Homme, les mesures nationalesd’encadrement des usages des antibiotiques doivent aussi composer avec l’existence deréservoirs mondiaux mal contrôlés dans certains pays émergents, où l’organisation économiquedes systèmes d’élevage et les stratégies d’exportations mettent à mal le souci de circonscrire larésistance. L’objectif de cet article est de fournir un éclairage sur la contribution que peut avoirle monde animal à l’antibiorésistance chez l’Homme, d’identifier les points de transfert entre lesréservoirs humains et animaux et d’en apprécier les conséquences.# 2013 Publié par Elsevier Masson SAS.

KEYWORDSAntimicrobial resistance;Antibiotics;Animal;Human;ESBL;MRSA;Plasmids;Hazard

Summary In parallel with the frightening increase of antimicrobial resistance in humansworldwide, the dramatic reduction of new drugs in the antibiotic pipeline is a major reason forconsidering antibiotic usages irrelevant in animals. However, the issue is obviously complex. Asexemplified by the current national program (EcoAntibio 2017), valuable results were alreadyobtained in animals in France even though the medication of food animals cannot be totallybanned. The outcomes of these measures become even more challenging in a context of growinginternational exchanges of humans, animals and food products, including from countries withlow cautious use of antibiotics. This paper intends highlighting how antimicrobial use andresistance in animals may contribute to antimicrobial resistance in humans. The objective here isto clarify the links between two major reservoirs of resistance, which are, at the end, principallyfed by their own antibiotic usages.# 2013 Published by Elsevier Masson SAS.

Journal des Anti-infectieux (2013) 15, 178—186

Adresse e-mail : jean-yves.madec@anses.fr.

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

2210-6545/$ — see front matter # 2013 Publié par Elsevier Masson SAS.

http://dx.doi.org/10.1016/j.antinf.2013.10.001

Résistance aux antibiotiques chez l’animal : quel risque pour l’Homme ? 179

Introduction

La découverte des antibiotiques, et surtout leur exploitationau service de la préservation de la santé humaine, a constituéun pas absolument majeur dans le contrôle des infectionsbactériennes chez l’Homme. Pour autant, l’âge d’or d’après-guerre n’a jamais ignoré l’effet indésirable de l’usage desantibiotiques — la sélection de l’antibiorésistance —, mais lamise à disposition permanente de nouvelles molécules rem-plaçant celles devenues moins efficaces a grandement occultéla perception aujourd’hui évidente (mais tardive) de leurpréciosité.

Dans un contexte désormais inquiétant où la santéhumaine est à nouveau en grand danger, l’usage des anti-biotiques chez l’animal apparaît souvent difficile à compren-dre, d’autant qu’il renvoie dans l’inconscient collectif à lanotion d’usage massif dans les élevages, d’usage préventif àdes fins zoonotechniques ou d’usage moins responsable pardes vétérinaires supposés moins éclairés que les médecinssur cette question. La réalité des choses est assurémentmoins simple, et certains fantasmes sont malheureusementencore repris de nos jours, souvent alimentés par une mécon-naissance réciproque à peu près complète du domaine pro-fessionnel de l’autre.

Des mesures emblématiques ont été prises dans le mondeanimal (interdiction des antibiotiques promoteurs de crois-sance chez l’animal en Europe en 1997, par exemple), et unemobilisation croissante est en marche depuis de nombreusesannées. La France dispose à son actif de trois plans ministérielschez l’Homme, et plus récemment d’un plan vétérinaire(EcoAntibio 2017), autant d’indicateurs très forts de cetteprise de conscience. Chez l’animal, la France possède égale-ment un véritable réseau de surveillance de la résistanceanimale (Résapath), interfacé avec les réseaux hospitalierset de ville au sein de l’Observatoire national de l’épidémio-logie de la résistance bactérienne aux antibiotiques(ONERBA).

L’objectif de cet article est de fournir un éclairage sur lacontribution animale à l’antibiorésistance chez l’Homme. Ilne s’agit donc pas spécialement de décrire comment larésistance aux antibiotiques est sélectionnée dans le réser-voir animal (les principes sont, somme toute, très compara-bles à ceux identifiés chez l’Homme), mais plutôt d’identifieret de discuter les points de jonctions avec la sphère humaine,et d’en apprécier les conséquences, voire d’en admettre lesincertitudes.

L’époque des antibiotiques « promoteurs decroissance »

Le fait que le monde animal ait pu utiliser des antibiotiques(avoparcine, virginiamycine, avilamycine) comme promo-teurs de la croissance des animaux reste encore dans l’espritde tous comme un outrage majeur à l’importance de cesmolécules. Ce temps est heureusement révolu, en Europe dumoins. C’est en 1975 que l’avoparcine (famille des glyco-peptides) a été autorisée comme additif alimentaire dans denombreux pays, conduisant à la sélection de souches anima-les de E. faecium résistantes à la vancomycine [1]. Lacorrélation entre usage en élevage et résistance a été clai-rement identifiée chez le porc et le poulet de chair. De telles

souches ont été également détectées chez des éleveurs sainset dans la communauté [2].

L’usage de l’avoparcine a été interdit 20 ans plus tarddans quelques pays européens (Danemark, Norvège), puisdans l’ensemble de l’Union européenne en 1997. À noter quedes souches de E. faecium résistantes à la vancomycine ontaussi été détectées chez le porc aux États-Unis en l’absenced’usage de l’avoparcine. En Europe, l’arrêt de l’utilisation del’avoparcine a été corrélé à une décroissance de la préva-lence des souches résistantes à la vancomycine. Au Dane-mark néanmoins, le taux de résistance est d’abord restéstable de 1995 à 1997 (environ 20 %) avant de diminuerprogressivement, probablement en raison de l’usage de latylosine qui permettait la co-sélection du gène erm(B)génétiquement lié au gène vanA [3]. La co-localisationgénétique du gène tcrB (résistance au cuivre) et du gènevanA sur le transposon Tn1546 est également évoquée pourexpliquer la persistance des souches résistantes à la vanco-mycine [4]. En France, la résistance à la vancomycine semaintient toujours à un taux inférieur à 5 % dans les élevages.

Le risque d’antibiorésistance pour l’Hommevia les zoonotiques alimentaires : uneréalité constante

Ce risque reste, lui, très actuel. Certains aliments peuventcontaminer l’Homme par des bactéries comme Listeriamonocytogenes, Escherichia coli, Campylobacter jejuni ouSalmonella enterica. Ces infections peuvent survenir sousforme de cas groupés (ou toxi-infections alimentaires col-lectives, TIAC). Lorsque la bactérie en cause présente laparticularité d’être résistante aux antibiotiques, le passageanimal—Homme de l’antibiorésistance est clair.

S’agissant des salmonelloses humaines, la majorité des casest associée à la consommation d’aliments contaminés d’ori-gine animale (crus, peu cuits ou recontaminés après cuisson),tels que les viandes, les œufs ou les produits laitiers. Avant1990, les souches de S. enterica isolées chez l’Homme (cascliniques) étaient peu résistantes aux antibiotiques. La diffu-sion épidémique mondiale, chez l’animal puis chez l’Homme,d’un sérotype particulier de salmonelle (S. enterica sérotypeTyphimurium DT104) a modifié le paysage sanitaire, en raisonde la penta-résistance (ampicilline, streptomycine/spectino-mycine, chloramphénicol/florfénicol, sulfamides, tétracycli-nes) de ce clone [5]. En France, le Centre national deréférence des salmonelles rapporte régulièrement l’émer-gence de nouvelles résistances chez cette bactérie, en parti-culier aux céphalosporines de troisième (C3G) et de quatrième(C4G) générations. Ainsi, alors que des souches de S. entericadu sérotype Newport productrices de la céphalosporinaseplasmidique CMY-2 ont été rapportées au cours des dix der-nières années chez les bovins aux États-Unis, une analyserétrospective en a également identifié un foyer chez l’Hommedans la région parisienne. En 2003, une épidémie liée à laconsommation de viande de cheval insuffisamment cuite a étédétectée dans le Nord de la France [6], et 13 nouvelles souchesont été confirmées comme productrices de CMY-2 entre2005 et 2010.

Également, à partir de 2003, des souches de S. enterica desérotype Virchow résistantes aux C3G/C4G et productrices debêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) (CTX-M-2, CTX-M-9,

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TEM-52, SHV-12) ont été identifiées chez des poulets en Franceet en Belgique [7]. Malgré d’importantes mesures sanitaires,des cas sporadiques ont été retrouvés chez l’Homme. On peutégalement citer en 2010 une quarantaine de cas de salmonel-loses humaines à S. enterica sérotype Typhimurium (produi-sant notamment les enzymes CTX-M-1 et CMY-2), ces souchesayant été retrouvées chez des chevaux et des fromagescontaminés en Normandie. Enfin, depuis 2002, des souchesde S. enterica du sérotype Kentucky hautement résistantes àla ciprofloxacine (clone X1-ST198) semblent émerger. La pre-mière souche avait été isolée en décembre 2002 en Francechez un touriste français de retour d’une croisière sur le Nil[8]. Depuis, ces salmonelloses liées à des voyages en Afriquede l’Est (2000—2005), puis étendues à l’Afrique du Nord (Marocprincipalement), à l’Afrique de l’Ouest (2006—2009), auMoyen Orient et au continent indien (depuis 2010), sont enaugmentation. Ce clone a également été détecté en Europechez des poulets, dindes, fruits de mer et épices d’origineafricaine.

Une autre source majeure de transfert alimentaire del’antibiorésistance à l’Homme implique les bactéries du genreCampylobacter, dont C. jejuni et C. coli, qui ont pour réservoirle tube digestif des animaux homéothermes, notamment lespoulets, dindes, canards, bovins, porcins et petits ruminants.Campylobacter est très prévalent à tous les stades de la chaînealimentaire. La voie essentielle de transmission à l’Homme estla consommation de denrées consommées crues ou insuffi-samment cuites, et principalement les viandes [9,10] lors-qu’une maîtrise insuffisante de certaines opérationsd’abattage entraîne le transfert de bactéries digestives versla surface des masses musculaires [11]. Les produits de volaillecrus ou mal cuits constituent le facteur de risque principal dela contamination humaine sporadique [9] et apportent le plusfréquemment la bactérie dans la cuisine du consommateur[12]. Leur manipulation en cuisine dans des conditionsd’hygiène insuffisantes contribue ensuite à leur dissémina-tion, par exemple vers les aliments destinés à être mangés crus(salade. . .). Le porc charcutier est également un réservoirabondant de Campylobacter, de même que les bovins(même si leur rôle dans les campylobactérioses humainesest peu décrit). Des cas de contamination humaine ont été,par exemple, liés à la consommation de lait cru de vache [13].

La résistance aux antibiotiques chez Campylobacter estbien documentée et porte principalement sur les macrolideset les fluoroquinolones. En France, une étude a estimé laprévalence de Campylobacter dans 2255 fèces de bovinscollectés à l’abattoir pendant cinq ans (2002—2006) [14].Les prélèvements étaient issus d’animaux provenant de1693 élevages couvrant trois filières de production (veau,jeunes bovins de boucherie, vaches allaitantes de réforme).Campylobacter a été détecté dans 16,5 % (372/2255) deséchantillons et quasi-exclusivement chez les veaux (parcomparaison avec les vaches allaitantes de réforme ou lesjeunes bovins de boucherie). On peut retenir des taux derésistance plutôt faibles à l’érythromycine (C. jejuni 1,9 %,C. coli 18,3 %), mais très élevés à la tétracycline (C. jejuni,66,2 %, C. coli, 89 %), ainsi qu’une augmentation majeure dela résistance à la ciprofloxacine (autour de 30 % en 2002,2003 et 2004, 50 % en 2005, 70,4 % en 2006) [14].

Enfin, d’autres bactéries zoonotiques alimentaires sontparfois associées à des déterminants de résistance aux anti-biotiques. La présence de BLSE chez des souches d’E. coli

entéro-hémorragiques (EHEC) ou producteurs de shiga-toxi-nes (STEC) parmi les sérotypes les plus incriminés en patho-logie humaine (O157, O26, O145, O111. . .) reste néanmoinstrès rare [15—18]. Pour autant, la crise majeure de 2011(E. coli O104:H4) associée à la consommation de grainesgermées contaminées a montré que certaines souches del’épisode épidémique produisaient la BLSE CTX-M-15 [19].

Au final, la voie alimentaire est indiscutablement unesource d’exposition humaine à l’antibiorésistance animale,et ce constat a très largement guidé toute la réglementationvétérinaire européenne encore en vigueur. Néanmoins, ilconvient de mesurer à sa juste valeur la contribution àl’antibiorésistance humaine de cette voie d’exposition.Les approches quantitatives manquent cruellement dansce domaine, mais force est de constater que le réservoiranimal des BLSE n’est à l’évidence pas S. enterica, maisE. coli. C’est — nous le verrons ci-après — probablement levéritable défi de demain en matière de maîtrise des trans-ferts d’antibiorésistance entre l’animal et l’Homme par lesentérobactéries.

L’exposition par contact animal—Homme :l’exemple des staphylocoques

Cette voie d’exposition a pris toute sa place médiatique cesdernières années. Staphylococcus aureus est une bactériecommensale ou pathogène opportuniste de l’Homme et desmammifères, à l’origine d’une variété d’infections suppura-tives et toxiniques. Ces infections sont un problème majeurde santé publique en raison de la virulence de ces bactéries,de leur résistance aux antibiotiques et de leur pouvoirépidémique. Les premières souches humaines de S. aureusrésistantes à la méticilline (SARM) ont émergé en Angleterrechez l’Homme au début des années 1960 avant de se répan-dre abondamment en milieu hospitalier [20]. Cette résis-tance est conférée par l’acquisition d’une cassettechromosomique SCCmec portant le gène mecA, qui codeune protéine membranaire additionnelle (PLP2a), dontl’affinité très faible pour les bêta-lactamines entraîne unerésistance croisée à toutes les molécules de cette famille.Chez l’animal, des souches de SARM ont émergé au début desannées 1970 (premier SARM responsable d’une mammitebovine rapporté en Belgique en 1972), puis ont été décriteschez la plupart des espèces animales, de rente ou de compa-gnie. Mais c’est la description de cas de contaminationshumaines à partir d’élevages de porcs aux Pays-Bas en2004 qui a véritablement renforcé l’éclairage sur un risquepossible pour l’Homme à partir d’un réservoir lié à l’animalde production [21], d’où la dénomination de Livestock-Asso-ciated MRSA (LA-MRSA) pour ces isolats.

L’exemple du complexe clonal CC398, un risqueprofessionnel pour l’Homme

Le complexe clonal (CC) le plus emblématique des LA-MRSAest le CC398. Décrit pour la première fois en France au débutdes années 2000 chez des éleveurs de porcs [22], il a ensuiteété largement détecté en Europe au cours d’une vasteenquête de portage conduite en 2008 par l’Union euro-péenne, mais également en Amérique de Nord et en Chine.Ces souches sont principalement associées à une colonisation

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asymptomatique du porc, mais de nombreuses études ontmaintenant décrit leur présence dans toutes les filières deproduction (volaille, porc, bovin), dans la filière équine etchez les animaux de compagnie, démontrant l’existenced’un réservoir animal au sens large [23].

Comme cité précédemment, l’importance de ce clone entant que pathogène humain a été démontrée en 2004 [24].Depuis, le nombre de publications rapportant des casd’infections humaines, parfois très sévères, n’a cessé decroître, et les souches appartenant à ce clone représententaujourd’hui plus de 20 % des cas de SARM humains aux Pays-Bas et de près de 30 % au Danemark [25]. Il est, par contre,établi que ces infections surviennent plus fréquemment dansles populations professionnellement exposées. Ainsi, lafréquence du portage de SARM CC398 est 760 fois plus élevéechez les producteurs de porcs que dans la population hol-landaise [24]. De même, les vétérinaires et le personnel desabattoirs sont davantage à risque d’être colonisés, voireinfectés. D’autres études ont montré que même l’entouragedes professionnels exposés était à risque de colonisation etd’infection, témoignant ainsi de l’existence d’une transmis-sion interhumaine [24]. Cependant, de façon assez rassu-rante, cette colonisation semble très transitoire [26].Également, la présence de SARM dans les aliments issusd’animaux de production a été rapportée (viande et lait),mais le risque pour l’Homme est considéré comme mineur.

Plusieurs publications rapportent aussi l’introduction dece clone en milieu hospitalier, avec même de véritablesbouffées épidémiques dans certains hôpitaux [27]. Mais làencore, aux Pays-Bas, il a été montré que la transmissioninterhumaine des SARM CC398 est moins efficace que celleobservée pour les SARM hospitaliers (HA-MRSA). Enfin, si leclone CC398 semble très adapté à ses hôtes animaux, notam-ment le porc, certaines souches ont acquis par transferthorizontal certains facteurs de virulence humains majeurs,comme en témoigne l’isolement de souches porteuses dugène de la toxine de Panton Valentine (PVL), de la toxine duchoc toxique staphylococcique (TSST-1) ou de certainesentérotoxines. Cette capacité d’acquisition rapide de pro-priétés d’adaptation et de virulence, classiquement décritechez S. aureus, renforce l’inquiétude pour la santé publique,liée à l’émergence de telles souches et à leur capacité dediffusion rapide possible chez l’Homme.

Dans le contact, la réciprocité existe : l’animalvictime des SARM humains

Les animaux de compagnie occupent une place particulièreen raison de leurs contacts très rapprochés avec l’Homme etde la médecine individuelle dont ils bénéficient. Cettespécificité explique sans doute pourquoi les clones circulantchez les carnivores domestiques sont sensiblement dif-férents de ceux qui sont identifiés chez les animauxd’élevage. Ainsi, des études menées hors de France surdes SARM isolés de chiens et de chats malades montrentque les animaux de compagnie portent les mêmes clones queles hommes qu’ils côtoient, même si le sens de la transmis-sion reste souvent inconnu [28—30]. Une étude récente enFrance indique une proportion de moins de 2 % de SARM ausein des infections à staphylocoques à coagulase positive deschiens et des chats [31].

Dans cette étude, la caractérisation moléculaire des23 SARM a montré que trois isolats (13 %) appartenaientau complexe clonal CC398. Aucun lien n’a pu être mis enévidence entre les trois chiens porteurs et des élevagesporcins, mais leur habitat en zone semi-rurale ne peutexclure un contact avec des animaux de ferme. Deux deces trois souches présentaient des gènes typiquement asso-ciés à la virulence chez l’Homme, laissant supposer unepotentielle adaptation à l’hôte humain. À l’exception deces trois souches d’origine probablement animale, tous lesautres SARM étaient des clones communautaires ou associésà l’hôpital. Seize SARM (69,6 %) appartenaient au clone Lyon,majoritairement impliqué dans les infections humaines hos-pitalières en France. Le propriétaire de l’un des chienstravaillait d’ailleurs en milieu hospitalier, confortant l’hypo-thèse que la source de la contamination de l’animal puisseprovenir d’un établissement de soins. Trois autres isolats(13 %) appartenaient au clone Géraldine, à ce jour exclusi-vement décrit sur le territoire français. Également, un cloneBarnim et un clone communautaire USA300 ont été retrou-vés. Le clone Barnim a été isolé chez un chien atteint d’unepyodermite récidivante et dont les propriétaires strasbour-geois effectuaient de fréquents voyages en Forêt-Noire voi-sine, où ils chassaient avec lui. Il est donc possible quel’animal ait été infecté par contact direct avec un chienallemand ou son propriétaire, eux-mêmes porteurs de ceclone. Cette hypothèse est renforcée par les résultats d’uneétude qui a démontré la présence, chez des hommes et deschiens en Allemagne, de souches identiques appartenant auclone Barnim. Le clone USA300 a été isolé chez un chienprésentant une complication postopératoire à la suite d’unechirurgie orthopédique. Cette infection a été soignée par uneantibiothérapie ciblée puisque ce clone, bien que rendu trèsvirulent par la production de toxine PVL, reste en généralsensible aux antibiotiques, à l’exception de ceux de lafamille des bêta-lactamines. Dans la période autour du gestechirurgical, le vétérinaire accueillait sa sœur à son domicile,laquelle se trouvait en convalescence après une péritoniteaiguë ayant nécessité une longue hospitalisation près de NewYork, où elle habitait. Les propriétaires du chien n’étaientjamais sortis de leur environnement géographique proche.L’hypothèse d’une transmission du clone USA300 au vétéri-naire par cette parente encore colonisée, puis au chien aucours du geste opératoire, semble donc très probable.

Ainsi, lorsque la présence de SARM est avérée chez unchien, la probabilité qu’il s’agisse d’un clone d’originehumaine est élevée. De fait, la distribution des clones iden-tifiés chez les carnivores domestiques en France se révèletrès proche de celle des clones hospitaliers et communau-taires humains, avec une large majorité de clones Lyon et,dans une moindre mesure, de clones Géraldine. De plus, ladétection des deux clones Barnim et USA300 démontre queles chiens et les chats peuvent également être vecteursd’isolats moins fréquents en France. Ainsi, ces animaux,qui occupent une place privilégiée au sein des familles,peuvent être victimes de ces souches de SARM humains, maiségalement en constituer un réservoir, donc entretenir unrisque de diffusion ou de recontamination humaine.

Les cas de transmissions de SARM humains à l’animal neconcernent pas uniquement les animaux de compagnie. Eneffet, l’un des seuls cas de SARM trouvés chez une vache(mammite clinique) en France était aussi un clone Géraldine,

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dont l’hypothèse d’une provenance humaine a pu être docu-mentée par les nombreux séjours hospitaliers de l’éleveur.Au final, et au-delà du sens de la transmission (animal—Homme ou Homme—animal), il convient de retenir que lessituations de contacts étroits entre l’Homme et les animauxqu’il fréquente sont une voie de transfert de l’antibiorésis-tance. Au plan global, et en termes d’analyse de risques,toute la question réside encore dans la quantification de cesphénomènes à l’échelle des populations.

mecC, un risque pour l’Homme ?

En juin 2011, de nouveaux clones de SARM multisensibles ontété décrits pour la première fois dans des prélèvements demammites bovines et chez l’Homme au Royaume-Uni et auDanemark [32]. Ces souches portent un nouveau variant dugène mecA présentant moins de 70 % d’homologie avec legène mecA classiquement décrit. Compte tenu de cettefaible homologie, ce variant a été considéré comme unvéritable nouveau mécanisme de résistance. Initialementdénommé mecALGA251, du nom de la première soucheidentifiée (S. aureus LGA251), il portera finalement le nomde mecC (International World Group for SCCmec Cassette[IWG-SCCmec]).

Les travaux conduits parallèlement par Garcia-Alvarezet al. et Shore et al. sur les premières souches identifiéesont montré que ce gène mecC est porté par une cassetteSCCmec de type XI, différente de toutes les cassettesSCCmec décrites à ce jour [32,33]. À l’instar du gène mecAqui code une PLP2a, le gène mecC code une PLP2c possédantelle aussi une faible affinité pour l’ensemble des bêta-lac-tamines. Cependant, cette résistance s’avère phénotypique-ment difficile à détecter en raison d’augmentations trèsvariables des concentrations minimales inhibitrices d’unebêta-lactamine à l’autre, ce qui entraîne la mauvaise détec-tion de certaines des souches par les automates classique-ment utilisés en routine médicale. Par ailleurs, lestechniques de PCR ciblant le gène mecA, qui sont fréquem-ment utilisées pour confirmer la nature SARM des souches, nepermettent pas l’amplification du gène mecC. Parconséquent, certaines souches phénotypiquement résistan-tes à la méticilline et porteuses du gène mecC peuvent aufinal, sur la base d’une PCR mecA négative, être rendues àtort comme sensibles à la méticilline.

Les investigations moléculaires ont montré que les sou-ches portant la cassette SCCmec de type XI et le gène mecCappartenaient à au moins trois fonds génétiques différents(CC425, CC130, CC1943) et étaient présentes dans au moinstrois zones géographiques différentes. Ces résultats sug-gèrent à la fois des transferts horizontaux de la cassette àplusieurs occasions, un large « spectre d’hôte » de cettecassette, et une dissémination géographique probablementassez vaste de ce nouveau mécanisme de résistance. Ladescription récente de souches cliniques ou animales portantle gène mecC en France, Allemagne, Suède, Suisse ou Por-tugal semble confirmer ces éléments.

En France, les sept premières souches humaines ont étéidentifiées dès le mois de mai 2011 sur la base de criblage descollections disponibles au Centre national de référence desstaphylocoques et dans divers laboratoires hospitaliers fra-nçais. Un cas d’infection osseuse à S. aureus possédant le

gène mecC a encore été décrit très récemment en France[34]. Par ailleurs, deux souches animales ont été détectéespar le Réseau français de surveillance de l’antibiorésistanceanimale (Résapath), dans deux exploitations de Meurthe-et-Moselle [35]. Toutes ces souches appartiennent au complexeclonal CC130, qui est également majoritaire parmi les sou-ches initialement décrites en Grande-Bretagne et au Dane-mark. La caractérisation moléculaire par puces à ADN dessouches de ces deux pays, ainsi que des souches françaises,montre que certaines d’entre elles peuvent porter des gènescodant des entérotoxines ou la toxine de choc staphylococ-cique (TSST-1), qui sont des facteurs de virulence connus deS. aureus.

L’hypothèse d’une origine bovine des souches de SARMprésentant le gène mecC est encore retenue aujourd’hui, carles souches bovines et humaines étaient co-localiséesgéographiquement au Danemark et en Grande-Bretagne,et que bon nombre des souches humaines appartiennent àdes clones exclusivement décrits jusqu’ici chez les bovins. Ladécouverte de ces souches SARM portant un variant du gènemecA ouvre donc un champ d’études en tout point analogue,en matière de santé publique, à celui ouvert il y a unedécennie par la caractérisation du clone SARM CC398 chezle porc. Les données épidémiologiques concernant ces sou-ches sont néanmoins encore assez fragmentaires, tant dansla population humaine [36] que chez l’animal [37], et lespublications les plus récentes tendent à montrer que ceclone est présent chez bien d’autres espèces que les bovins(mouton, chien, chat, phoque, oiseau, rat. . .). La multipli-cité des hôtes animaux possibles dilue donc l’hypothèsed’une source bovine exclusive. Mais surtout, la questionqui reste entière est celle du véritable risque pour l’Homme,encore mal identifié, tant sur un plan quantitatif que sur lanature de la voie d’exposition. La caractérisation molécu-laire, la spécificité d’hôte ainsi que les potentiels patho-génique et épidémique de ces souches restent donc àexplorer.

Le problème majeur des entérobactéries :les échanges de plasmides de résistance

Comme évoqué plus haut, un enjeu majeur dans le lienanimal—Homme de l’antibiorésistance repose probablementsur la bactérie E. coli, l’une des plus ubiquitaires des deuxréservoirs, et qui constitue une part importante de la florecommensale des mammifères (hors bactéries anaérobies).Le risque pour l’Homme est d’autant plus important qu’ilconcerne la résistance à des familles d’antibiotiques jugées« critiques », dont celle aux C3G et aux C4G. Il y a plus de20 ans, ce groupe de bêta-lactamines avait déjà fortementattiré l’attention des médecins, en raison de l’émergence,puis de la diffusion des BLSE à l’hôpital. Historiquementretrouvés chez des bactéries du genre Klebsiella au coursd’infections nosocomiales, ces enzymes ont désormais dif-fusé chez la bactérie E. coli, notamment en médecine deville. Ce point est donc devenu un enjeu de santé publiqueencore plus préoccupant, en raison de la très grande préva-lence de cette bactérie à la fois pathogène, mais surtoutcommensale digestive de l’Homme. La localisation essen-tiellement plasmidique des gènes codant les BLSE est égale-ment un facteur de risque majeur de dissémination.

Résistance aux antibiotiques chez l’animal : quel risque pour l’Homme ? 183

En médecine vétérinaire, les C3G et C4G sont représen-tées par le ceftiofur, la céfovécine et la cefquinome. Lespremières observations de résistance à ces molécules chezE. coli en élevage (bovin, porc, volaille) en France ont étéfaites en 2006, également exclusivement causées par ladiffusion d’enzymes BLSE de type CTX-M (principalementCTX-M-1, mais également CTX-M-15) [38]. Des analyses decomparaison plasmidique avaient déjà montré à l’époquel’identité de ces plasmides chez des souches d’E. coli issuesde filières animales différentes (poulet et vache, par exem-ple). Un même plasmide avait également été retrouvé àplusieurs années d’intervalle (2000—2004) chez des souchesnon clonales de E. coli isolées d’une même filière (porc). Lanotion de réservoir plasmidique animal était préfigurée parces résultats, de même que celle d’une persistance envi-ronnementale à long terme des plasmides concernés.

Une avancée importante dans notre connaissance de ceréservoir animal résulte d’études moléculaires menées chezl’animal à partir de 2007. Le développement de techniquesplus fines de typage plasmidique a également grandementcontribué à l’approche de cette question [39,40]. L’un desrésultats saillants concerne l’étonnant constat de la prédo-minance d’un nombre relativement limité de plasmides BLSEanimaux, et plus ou moins partagés avec l’Homme. Ainsi, leplasmide CTX-M-1/IncI1/ST3 a été retrouvé en France et enBelgique chez des souches de S. enterica, mais surtout deE. coli de la plupart des espèces animales de productionétudiées (poule, porc, vache, chèvre), alors même que cesanimaux correspondent à des filières parfaitement indépen-dantes [40—42]. Ce même plasmide a également été identifiéchez des souches de E. coli issues de chien, de chat ou decheval, d’origine géographique très diverses et sans lienépidémiologique [43]. Très récemment, ce plasmide CTX-M-1/IncI1/ST3 a été également rapporté comme principalementresponsable de la dissémination des BLSE animales en Tunisie,tant en filière volaille que chez le chien et le chat [44]. Tousces éléments confortent l’idée du succès écologique (ycompris international) de certains plasmides conférant larésistance aux C3G/C4G chez l’animal, et ce de façon trans-versale aux organisations professionnelles par filières.

Ces plasmides BLSE animaux sont-ils présents chezl’Homme ? Cette cartographie Homme—animal n’est pasentièrement connue, mais la réponse est affirmative danscertains cas. À titre d’exemple, une étude menée récem-ment sur des souches de E. coli humaines et animales enFrance visait à comparer la nature des plasmides portant laBLSE CTX-M-15 chez l’Homme (réservoir principal) et chezles bovins (où cette enzyme représente environ 15 % des BLSEbovines) [45]. Les résultats concluent à l’identité des plas-mides entre l’Homme et les bovins (CTX-M-15/F2 : A- : B- ;CTX-M-15/IncI1/ST31. . .), par ailleurs hébergés par des clo-nes de E. coli différents. À ce titre, le clone ST131 estprincipalement retrouvé chez l’Homme (donnée bien connueen médecine humaine), alors que les clones bovins étaienttrès largement non connus avant cette étude. Il existe doncun réservoir commun Homme—animal de plasmides BLSE, quinourrit l’hypothèse que la voie de transmission majeurereposerait principalement sur des échanges de ces platefor-mes moléculaires mobiles. Ces échanges s’opèreraient à lafaveur du passage de colibacilles résistants d’un hôte à l’hôtequi, même sans coloniser l’hôte receveur, transmettraientce plasmide aux colibacilles endogènes.

L’exemple du plasmide CTX-M-15/IncI1/ST31 est intéres-sant à d’autres titres. Comme décrit ci-dessus, ce plasmide aété trouvé dans des souches cliniques de E. coli de bovins etd’Homme en 2012. C’est également ce même plasmide qui aété retrouvé en 2011 dans certaines des souches de E. coli desérotype O104:H4 productrices de BLSE, et responsables del’épidémie massive chez l’Homme en Allemagne et en Franceimpliquant des graines germées contaminées [19]. L’analysede ces situations conduit donc encore au constat du partagede plasmides BLSE identiques entre l’Homme, l’animal et sonenvironnement.

L’inquiétude globale qui résulte de l’ensemble de cesdonnées repose sur l’absence à peu près complète d’outilsde maîtrise de ce niveau de dissémination plasmidique. Il estrelativement plus simple d’appréhender la maîtrise d’unépisode de TIAC à S. enterica multirésistante, ou celle dela transmission professionnelle d’un clone de SARM porcin àson éleveur. En revanche, la maîtrise de la diffusion massivede plasmides BLSE au sein de la flore commensale desmammifères (y compris l’Homme) reste un véritable chal-lenge pour les années futures.

Le cas des infections nosocomialesvétérinaires

La sélection et la transmission de bactéries pathogènes ausein d’établissements de soins sont bien connues chezl’Homme, elles sont moins souvent décrites dans le domainevétérinaire. Pour autant, les mêmes causes produisant lesmêmes effets, les cliniques vétérinaires constituent des lieuxprivilégiés de sélection et de circulation de bactéries multi-résistantes à l’origine d’infections nosocomiales, c’est-à-dire acquises à l’hôpital par un animal non infecté à l’admis-sion. La question du risque pour l’Homme de ce réservoird’amplification de germes multirésistants se pose alors.

Entre 2008 et 2010, des souches de Klebsiella pneumoniaeisolées à partir de prélèvements urinaires de chiens et dechats atteints de cystites chroniques, mais provenant d’ani-maux d’origine géographique tout à fait variée en France, sesont révélées appartenir au même clone [46]. Ce cloneST15 était producteur de la BLSE CTX-M-15 et présentaitde multiples résistances associées (gentamicine, sulfamides,triméthoprime, tétracyclines, ciprofloxacine). Le gèneblaCTX-M-15 était porté par un plasmide de 40 à 70 kb dugroupe d’incompatibilité IncR. L’enquête épidémiologiquea montré que les animaux avaient tous été hospitalisés ausein d’un même hôpital vétérinaire de référence au cours dessemaines précédant leur consultation chez leur vétérinairetraitant. Ces animaux (non infectés) y avaient été admis poursubir une chirurgie urinaire (cytostomie, uréthrostomie péri-néale) visant à traiter des occlusions urétrales sévères liées àla présence abondante de cristaux d’urates. Le clone deK. pneumoniae était résident de l’hôpital vétérinaire, etles animaux hospitalisés en sortaient infectés. La désinfec-tion des locaux a permis d’endiguer le problème.

Au-delà de la similitude entre les situations hospitalièreshumaines et vétérinaires, il se trouve que le cloneST15 producteur de CTX-M-15 et résistant à la ciprofloxacineest bien connu chez l’Homme, avec une distribution mon-diale [47—49]. Les données épidémiologiques ne permettentpas d’expliquer l’introduction de ce clone dans l’hôpital

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vétérinaire, mais l’hypothèse humaine peut être posée. Ilreste que la dissémination de ce clone dans la communautépar le retour des chiens et chats dans leur cadre de vieconstitue un risque à considérer.

Une étude encore plus récente décrit une infection noso-comiale vétérinaire à Staphylococcus pseudintermediusrésistant à la méticilline (MRSP) chez des chiens [50]. Eneffet, le principal staphylocoque à coagulase positive res-ponsable d’infections chez les chiens et les chats n’est pasS. aureus, mais S. pseudintermedius. Même si la prévalencede plus en plus élevée de souches de MRSP (environ 15 % dessouches de S. pseudintermedius en France) reste un enjeu àpeu près strictement vétérinaire, leur transmission àl’Homme a été rapportée, très probablement par contactavec leur animal de compagnie [51,52]. Par ailleurs, lapossibilité de recombinaisons génétiques avec son procheparent S. aureus doit être considérée, de tels événementsgénétiques pouvant générer de nouveaux clones plus résis-tants et/ou plus virulents de MRSP.

Comme on le voit, les infections nosocomiales vétérinai-res ne constituent pas nécessairement un risque quantitati-vement important de transmission de l’antibiorésistance del’animal à l’Homme (encore faudrait-il être en mesure de lechiffrer), mais ces situations doivent être dépistées etcombattues. En tous cas jouent-elles assurément un rôlerelais, voire amplificateur, dans le cycle de circulation desgènes de résistance dans les populations animales, voirehumaines.

Les carbapénémases chez l’animal :un risque pour l’Homme ?

La question de la présence de carbapénémases chez l’animala longtemps été présentée comme le témoin négatif del’histoire de l’antibiorésistance animale. D’usage stricte-ment hospitalier, ces molécules à la prescription trèscontrôlée ne sont pas utilisées par les vétérinaires, et peud’observateurs s’attendaient à identifier des gènes de résis-tance à ces antibiotiques chez l’animal.

Depuis l’année dernière, les descriptions de carbapéné-mases chez l’animal se succèdent pourtant. En mai 2012, dessouches d’Acinetobacter lwoffii d’origine aviaire productri-ces de la métallo-bêta-lactamase NDM-1 sont rapportées enChine [53], de même que l’ont été des souches d’Acineto-bacter genomospecies 15TU (très proche phylogénétique-ment d’A. lwoffii) d’origine bovine productrices d’OXA-23 enFrance [54]. Pour autant, il semble que ces espèces bac-tériennes soient associées à un contexte qui apparaît davan-tage environnemental que clinique (et, en tout cas, pasvéritablement humain), et donc que la production de car-bapénémases par ces bactéries ne constitue pas un risqueimmédiat de dissémination rapide dans l’écosystème par-tagé de l’animal et de l’Homme.

Au contraire, la description de la carbapénémase VIM-1 chez des souches de E. coli [55], puis de S. enterica [56], ausein d’un élevage porcin allemand en mars 2012 préfigure unrisque de tout autre nature, eu égard aux espèces bactérien-nes concernées. En outre, cette enzyme a été retrouvée dansla plupart des prélèvements associés à la structured’élevage. L’étude épidémiologique n’a pas permis, làencore, de tracer l’origine de cette enzyme, dont tout porte

à croire qu’elle aurait été introduite dans l’élevage par unportage humain. Si, à ce stade des connaissances, le risquesemble davantage provenir de l’Homme plutôt que l’inverse,rien ne permet d’exclure que le plasmide VIM-1 puisse êtrehébergé secondairement chez un clone de E. coli adapté auporc, voire que le gène blaVIM-1 soit transféré depuis sonplasmide humain d’origine vers un plasmide à fort succèsécologique chez l’animal, avant d’être réexposé à l’Hommeaprès une étape non maîtrisée d’amplification. Ce n’estclairement pas l’usage de carbapénèmes chez l’animal quiest la cause de la situation décrite, mais il faut noter qu’unefois chez l’animal, cette souche VIM-1, par ailleurs multi-résistante, peut continuer d’être co-sélectionnée par l’usaged’anciennes molécules antibiotiques vétérinaires (tétracy-cline, par exemple). Encore plus récemment (juin 2013),l’enzyme NDM-1 a été retrouvée chez une souche de E. colide chien aux États-Unis [57]. Enfin, en juillet 2013, enAllemagne, l’enzyme NDM-1 a été décrite chez une salmo-nelle issue d’un oiseau sauvage [58], et l’enzyme OXA-48 chezdes souches de E. coli de chiens [59].

Là encore, ces exemples illustrent bien toute la difficultéde maîtriser les échanges de gènes de résistance entreréservoirs (quelle que soit leur origine, humaine ou animale)lorsque leurs supports moléculaires sont aussi mobiles (plas-mides) et hébergés par des espèces bactériennes aussi abon-dantes et ubiquitaires (entérobactéries en général, E. coli enparticulier).

Conclusion

La dissémination galopante de l’antibiorésistance dansl’ensemble des réservoirs (animal, humain, environnemen-tal) doit être considérée comme une menace majeure. Il estclair que les usages d’antibiotiques doivent être non seule-ment raisonnés, mais aussi drastiquement réduits, chezl’Homme comme chez l’animal. Opposer les prescripteurs(médecins et vétérinaires) dans cette responsabilité est undébat stérile, ce combat est celui de tous. Traquer les usagesabusifs est essentiel, mais considérer les usages moins utiles(même non abusifs) est également vital. Sur un plan stricte-ment scientifique, le passage démontré animal—Hommesemble de portée épidémiologique quantitativement faibleà ce jour (infections alimentaires, exposition professionnelleou de contact. . .), et à l’évidence, chaque réservoir (animalet humain) s’enrichit avant tout de gènes de résistance parson propre usage. La vraie question concerne maintenant lapartie invisible des transferts, c’est-à-dire lorsque la dis-sémination de la résistance repose sur des éléments mobiles(plasmides), sans infection apparente, sans contexte causalclairement associé, et au travers de la flore commensale(colibacille).

Un niveau de gravité est également franchi lorsque plusrien n’étonne désormais plus personne. La présence decarbapénémases chez l’animal est acquise depuis peu, etau-delà de ces enzymes, de très nombreux plasmides derésistance (dont des plasmides BLSE) sont partagés entrel’Homme et l’animal depuis des années. La plupart dessouches productrices de BLSE sont, de surcroît, multirésis-tantes, et donc facilement sélectionnables par d’autresantibiotiques que les bêta-lactamines. Pour autant, soignerles animaux que l’Homme consomme reste une nécessité

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pour lui-même. L’Homme a aussi sa part de responsabilitédans l’organisation des systèmes d’élevage qu’il a mis enplace, l’usage antibiotique dans le monde animal étant unecomposante parfois indissociable des contraintes économi-ques de certains systèmes de production alimentairesd’aujourd’hui. Enfin, ces aspects doivent compter avecl’impact des échanges mondialisés, en particulier avec despays pratiquant la vente libre d’antibiotiques, tant chezl’Homme que chez l’animal.

L’antibiorésistance reste donc un réel défi pour l’Homme,dans une complexité souvent encore à décrypter, et où lesrôles des autres réservoirs que lui-même doivent être sur-veillés avec la plus grande rigueur intellectuelle et la meil-leure attention scientifique.

Déclaration d’intérêts

L’auteur déclare ne pas avoir de conflit d’intérêts en relationavec cet article.

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