Tome 1 Rhabdomyolyses toxiques et mddicamenteuses 223 Numdro 2

Rhabdomyolyses toxiques et medicamenteuses

par A. DUROCHER *, C. CHOPIN, B. GOSSELIN et F. WATTEL

Sept cas de rhabdomyolyse secondaire ~ une intoxication aigu6, ou causee par des medicaments ont 6t6 admis ~t l'unit6 de soins intensifs pour le traitement de l 'empoisonnement e t /ou de l'insuffisance r6nale aigu6. Les causes en 6taient: intoxication par l 'oxyde de carbone (3), intoxication barbiturique et /ou alcoolique (2), neuroleptique (1), et un cas de rhabdomyolyse postop6ratoire apr6s l'utilisation de suxamethonium. Les signes cliniques etaient : une faiblesse musculaire, une insuffisance renale aigu6, et une hyperkal6mie. Une augmentation des CPK et la presence de myoglobinurie ont confirm6 le diagnostic. Les m6canismes de la rhabdomyolyse sont encore discutes.

Mots clds : rhabdomyolyse, rabiogenie.

Les cons6quences cliniques de la lyse des muscles stri6s sont bien connues depuis les descriptions d'6crasements prolong6s des membres rapport6es par Bywaters en 1941 (2). En dehors d 'un contexte isch6mique ou traumatique, l'existence de myolyses survenant au cours d'affections diverses (myopathies, rhabdomyolyses m6taboliques, infections, intoxica- tions, efforts) s'est afflrmee ces derni~res ann6es. Nous rapportons 7 cas de rhabdomyolyses toxiques ou m6dicamenteuses observ6es en 2 ans et demi.

I. O B S E R V A T I O N S

5 hommes et 2 femmes ~g6s de 16 h 58 ans (tableau I), ont 6t6 hospitalis6s dans le service de r6animation m6dicale de Lille (Pr. F. Wattel) pour le traitement d'une intoxication aigu6 (obs. 1,2, 3, 4) ou d'une insuffisance r6nale aigu6 d'origine a priori ind6termin6e (obs. 5, 6, 7).

* Cil~; hospitaliere, Rdanimation mddieale, I, place de, Verdun, 59000 Lille, l:)'cmce.

Le contexte 6tiologique est celui d'une intoxication accidentelle par l 'oxyde de carbone (3 fois), d'une intoxication volontaire par barbituriques (secobarbital 1 g) et alcool (quantit6 inconnue) entrainant un coma de duree sup6rieure/t 12 heures dans 3 cas (obs. 1, 2, 4), d'un 6thylisme aigu sur fond d'ethylisme chronique (obs. 5), d 'un syndrome malin des neuroleptiques chez un malade psychotique (obs. 6), d'une appendicectomie simple chez une jeune fille de 16 ans (obs. 6). Aucun patient n'a d'antec6dents personnels ou familiaux d'affection musculaire.

Dans les 24 heures suivant l'accident initial, sont apparus des 616ments cliniques permettant de suspecter l'existence d'une rhabdomyolyse. I1 s'agit 5 fois de myalgies spontan6es, aggrav6es par la palpation musculaire, diffuses (obs. 5 )ou localis6es/t un h6micorps comprim6 (obs. 1) ou aux cuisses (obs. 2, 3, 4). Les muscles interess6s sont le si6ge d'un myoed6me de consistance pateuse 2 fois (obs. 1 et 4). Les rdflexes ost6o-tendineux sont conserv6s dans tousles cas. L'examen histologique musculaire r6alise /t deux reprises (obs. 1, 7) /t distance s'est av6r6 normal en microscopie optique.

Le deuxieme el6ment clinique est repr6sent6 par un syndrome urinaire: pigmenturie (obs. 5, 7),

224 A. Durocher et coll. La Revue de Mddecine interne D&'embre 1980

TABLEAU I

ASPECTS CLINIQUES

Obs. SEXE AGE I~TIO- SYNDROME SYNDROME SIGNES LOGIES MUSCULAIRE URINAIRE ASSOCIES

1 M 2 1 C O + - +

2 M 31 CO + - + 3 M 32 CO + + + 4 M 22 Barbi-alc + + + 5 F 48 Alcool + + - 6 M 58 N e u r o -

lep. - + 7 F 16 SXM - + -

TABLEAU II

STIGMATES BIOLOG1QUES DE LA MYOLYSE

CPK SGOT SGPT LDH MYOGLOBINE Obs. max UI /ml UI /ml UI /ml

Ul /ml S U

1 11 720 170 400 900 + 2 3 130 150 50 350 - 3 22 000 750 400 2 550 - - 4 18 500 649 170 950 + + 5 54 000 5 880 1 500 5 845 + + 6 20 500 300 120 850 + + 7 1 700 ~ 190 340 900 + +

Pr~levements tardifs.

TABLEAU III

L'hNSUFFISANCE RI);NALE AIGUI e

ACIDE URINE CRI~AT. K + TRAITE-

Obs. ANURIE retool/1 mol / l UR1QUE retool/1 MENT mmol / 1

1 - 10 110 0,44 4,1 2 6 140 0,30 6 3 - 31 590 0,70 3,9 4 - 10 370 0,62 7,5 D.P. 5 + 40 4 900 > 0,70 6,6 D.P. 6 - 22,5 200 0,43 6,9 7 + 36 890 0,67 4,3 D.P.

TABLEAU IV

LES TROUBLES ME, TABOLIQUES ASSOCIES

K + Ca + + P GLYC. CHOL. Obs. mmol / l mmol / l mmol / l retool/1 m m o m / l

1 4,1 - 2,48 1,25 10 2,5 2 6 2,48 0,95 8,2 4 3 3,9 2 1,35 12,7 4,1 4 7,5 2 1,05 11,6 2,9 5 6,6 1,5 2,70 12,5 2,2 6 6,9 2,35 1,25 20 2,3 7 4,3 2,35 0,85 6 2,9

installation d 'une ol igo-anurie (obs. 3, 4, 5, 6, 7). Enfin, une symptomato log ie associ6e essentiel lement cutan6e f a re d '6ruptions maculo-papuleuses et de phlyctenes est re t rouv6e chez 5 malades. U n e hyper the rmie est f requente (4/7).

L 'associat ion /t des degr6s divers de ces diff6rents el6ments cl iniques a condui t ~ rechercher les st igmates biologiques de la lyse des muscles stri6s (tableau I I ) : augmenta t ion des CPK et de leurs enzymes CPK M M et CPK MB, des t ransaminases et de la LDH. I1 est /t noter que clans une de nos observat ions (obs. 5), il existe une augmenta t ion consid6rable et non discr iminat ive des CPK M M et des CPK MB (9, 18 p. 100) sans qu' i l y ait d 'at teinte cardiaque clinique, ~lectrocardiographique ou h6mo- dynamique . La recherche de myoglobine dans le sang ou les ur ines s'est av6r6e posit ive chez 5 malades. Ces 616ments biologiques ont parfois 6t6 mis en 6vidence tard ivement , le diagnostic de ~habdomyo- lyse n ' ayan t 6t6 6voqu6 qu'fi distance de l 'accident initial (obs. 5, 6, 7).

Ces rhabdomyolyses ont 6t6 responsables de certaines manifestat ions cliniques n o t a m m e n t r6nales et metabol iques :

- 5 malades ont pr6sent6 une insuffisance r6nale aigu6 (tableau I I I ) ; anur ique dans 2 cas, elle est de cour te dur6e fi diur6se conserv6e ou entre tenue par le furosemide chez 3 patients. Cette insuffisance r6nale est caracteris6e par l'61evation pr6coce de la creat inin6mie et de l 'ur ic6mie.

- U n e hyperkal i6mie rap idement menagante a 6t6 observ6e chez 4 malades (obs. 2, 4, 5, 6) en l 'absence d ' insuffisance r6nale aigue (obs. 2) ou lots de son installation. Elle est alors plus impor tan te que ne le voudra i t le degr6 d ' insuffisance r6nale aigu6. Elle est toujours acc0mpagn6e d 'une acidose m6tabol ique clans les 4 observations.

- L'hyperka l iemie ou l 'anurie ont necessite la raise en oeuvre d 'une epurat ion extra-renale au moyen d 'une dialyse p6riton6ale trois fois.

- Les troubles m6taboliques associes sont fr6- quents (tableau IV) :

• u n e hypocalc6mie impor tan te et une hyper- phosphor6mie 1 lois (obs. 5). A u c u n e hypercalc6mie secondaire n 'a 6te notee ~ la phase de reprise de diur6se chez des malades ant lr iques ;

• l 'hyperglyc6mie avec glycosurie est habi- tuelle (6 malades sur 7); de m 6 m e l 'hypo- cholesterolemie (obs. 1, 4, 5, 6, 7);

• l 'hyper leucocytose avec polynucl6ose neu- t rophi le est constante en l 'absence de toute infection.

- Enfin , chez 1 malade (obs. n o 4) un 6tat de choc d ' a l l u r e cardiog6nique (pression ve ineuse centrale a 19 cm d'eau), accompagn6 de signes 61ectrocardiographiques diffus de 16sion sous-6picar- clique, a n6cessit6 la prescript ion des drogues inotropes positives (dopamine). Les isoenzymes des CPK ~taient g lobalement elev6s avec une predomi- nance de la fraction MM. L '6volut ion de cet 6tat de

Tome 1 Rhabdomyolyses toxiques et medicamenteuses 225 NumEro 2

choc a 6t6 rapidement r6versible; ont persiste pendant plusieurs jours des troubles 61ectrocardiogra- phiques (sus-d6calage du segment ST de V4/t V6). Le malade n 'a pas 6t6 revu /t distance.

L'evolution de nos 7 observations est la suivante : 6 gu6risons, 1 dec6s. Des sequelles neurologiques secondaires /t une nevrite ischemique sont responsa- bles d 'une paralysie du neff sciatique poplit6 externe droit (obs. 3) et du nerf median (obs. 1).

Certains mecanismes physiopathologiques perrnet- tent d'expliquer la survenue de ces rhabdomyolyses : compression des masses musculaires lors d 'un coma prolonge (3 cas), hypoxie (intoxication par l 'oxyde de carbone), acidose metabolique (obs. 1, 2, 4, 5, 6), hypothermie (obs. 4), troubles m6taboliques induits par l'alcool (obs. 4, 5), troubles neuroveg6tatifs s6v6res (syndrome malin des neuroleptiques). Enfin, les circonstances de survenue de la lyse musculaire dans l'observation n ° 7 meritent d'etre d~taill6es : il s'agit d 'une rhabdomyolyse postop@atoire apr6s appendicectomie simple clans son deroulement et ses suites immediates. Le bilan musculaire (EMG, test de Mac Ardle, etude microscopique et histo-enzymolo- gique) normal et l'absence d'ant6cedents personnels ou familiaux permettent d'61iminer une myopathie. Le r61e probable de la succinylcholine est 6voqu6 malgr6 l'absence d'hyperthermie maligne, en raison d'une bradycardie et d'une hypotension perop@atoi- res lots de l'injection de cette substance et d 'une decurarisation lente (cholinesterases normales) ; il est confirme par une 6tude immunologique. Alors que la recherche de divers autoanticorps (anticorps antimus- cle strie en particulier) est negative et que le test de transformation lymphoblastique en presence de suxamdthonium est normal, le test de degranulation des basophiles humains met en 6vidence une degranulation de 80 p. 100. Par ailleurs, il existe une reaction de cytolyse directe des globules rouges de mouton (G.R.M. sensibilis6s avec le serum de la malade) et une cytotoxicit6 ~t m6diation cellulaire dependante d'anticorps vis-fi-vis des G.R.M. sensibili- s6s par le succinylcholine ou la carbamylcholine. I1 semble donc qu'il y ait eu chez cette malade une sensibilisation prealable /t la choline (substance presente dans de nombreux m6dicaments) responsa- ble d'une r6ponse humorale et cellulaire ayant pour cible les muscles et la plaque neuromusculaire ~t transmission cholinergique.

II. C O M M E N T A I R E S

La survenue de myolyses toxiques et medicamen- teuses para~t relativement fr6quente dans les intoxications comateuses ou anoxiantes (14, 16). Le syndrome musculaire peut cependant 6tre discret ou difficilement retrouv6 du fait des troubles de conscience lids /~ l'intoxication.

La lyse musculaire peut donc facilement 6tre ignor6e; en pratique se pose alors le problbme de

l'6tiologie d ' u n e hyperkali6mie, d'une insuffisance r6nale aibu6. Seule la recherche des stigmates biologiques de la myolyse permet d'affirmer le diagnostic: mise en 6vidence d'une myoglobinemie et /ou d'une myoglobinurie qui peuvent cependant disparaitre rapidement. L'6volution des enzymes s6riques, des CPK et de leur iso-enzymes en particulier est un excellent t6moin de la lyse musculaire ; il est/t rioter que clans ces circonstances de ndcrose musculaire massive les iso-enzymes des CPK n'ont pas toujours ' la valeur discriminative qu'on leur accorde habituellement ; ainsi l 'augmenta- tion des CPK MB a priori d'origine myocardique ne t6moigne pas obligatoirement d'une n6crose myocar- dique associde (7).

La possibilite d'atteinte des muscles respiratoires et du myocarde, l 'importance de l'hyperkaliemie font toute la gravite de ces rhabdomyolyses et doivent inciter a les rechercher clans certaines circonstances etiologiques.

Parmi les toxiques incrimines, l 'oxyde de carbone et les sedatifs sont au premier rang: barbituriques, m@robamate, diazepam... La notion d'une position comprimant les masses musculaires est souvent retrouv6e, associOe 6ventuellement a d'autres facteurs etiologiques (hypotension, acidose, anoxie, hypother- mie).

Les substances convulsivantes telles que la strychnine, I 'INH, l'6thyl6neglycol, le m6tald6hyde, le chloralose.., peuvent 6galement 6tre en cause (1). Le syndrome malin des neuroleptiques s'en rapproche du fait de l'hypertonie musculaire entrecoup6e de phases myocloniques, d 'une hyperthermie s6v6re et de troubles neuro-v6g6tatifs.

Certains toxiques d6clenchent une ndcrose muscu- laire par le biais d'une hypokali6mie telles l'amphot6- ricine (6) ou les specialit6s alimentaires ou m6dica- menteuses contenant de l'acide glycyrrhizinique.

La demonstration experimentale du r61e du potassium lors de l'effort musculaire explique que ce mecanisme soit impliqu6 non seulement dans les kaliop6nies iatrog6nes mais aussi clans les d6ficits d'autres origines (3) et probablement dans les intoxications 6thyliques.

L'intoxication 6thylique aigu6 est en effet une cause fr6quente de rhabdomyolyse, qu'elle survienne ou non chez un alcoolique chronique. La r6cidive est fr6quente. Parmi toutes les causes toxiques de rhabdomyolyse, l'alcool est, avec l'h6roine, celle ot~ l'intervention d'une toxicit6 directe sur le m6tabo- lisme musculaire est la plus probable. La myolyse est souvent diffuse sans relation avec la position du sujet ou les points de press!on. L'atteinte myocardique est fr6quente et donne une dimension toute particuliere aux rhabdomyolyses 6thyliques. Le m6canisme de cette atteinte musculaire est complexe et fait intervenir plusieurs facteurs m6taboliques : d6ficit en potassium, hypophosphat6mie (13), hypomagn6se- mie (12), perturbations des phosphorylations muscu- laires par l'acetald6hyde, principal m6tabolite de l'ethanol (10).

226 A. Durocher et coll. La Revue de Mddecine interne Ddcembre 1980

Chez certains toxicomanes la fr6quence des rhabdomyolyses semble augment6e que ce soit apr6s injection d'h6roine(15), d ' a m p h 6 t a m i n e s ( 8 ) o u de phencyclidine(5). A c6t6 d 'une possible toxicite musculaire de ces produits, a 6t6 envisagee l'existence de ph6nom~nes immunologiques li6s/t l ' introduction dans l 'organisme de divers pyrog6nes (4).

Des m6canismes immunologiques doivent egale- ment 6tre recherch6s lors des rhabdomyolyses postoperatoires comme en temoigne notre derni6re observation (obs. 7). Plusieurs drogues peuvent 6tre responsables mais le suxamethonium est souvent en cause, associe ou non aux anesth6siques halog6- nes ( l 1). I1 peut s'agir d 'une hyperthermie maligne, habituellement rencontr6e chez des sujets pr6disposes g6netiquement ou porteur d 'une myopathie sous- jacente.

En effet, la recherche d 'une myopathie h~r~ditaire, glycog6nose musculaire en particulier, doit ~tre syst6matique si au cours d 'une intoxication ou d'une prise m6dicamenteuse, les m6canismes physiopatho- logiques/t l 'origine de la rhabdomyolyse, ne sont pas 6vidents. C'est dans ce cadre que prend toute son importance la biopsie musculaire avec examen en microscopie 61ectronique et 6tude histo-enzymolo- gique.

Enfin, d'autres substances ont et6 incrimin6es: l 'acide acetylsalycilique, le plasmocid, l 'azathropine, le clofibrate, l 'acide e amino-caproique, Signalons la maladie du Haft, l ' ingestion de cailles, le venin de serpent du lac Malayan.

III. CONCLUSIONS

Les rhabdomyolyses toxiques ou m6dicamenteuses sont souvent m6connues car la symptomatologie habituelle demeure frustre ou fait d6faut. Les complications qui font toute la gravite de ces affections, notamment l 'insuffisance r6nale aigu~ et l 'hyperkaliemie, deviennent alors revelatives.

Les possibilit6s th&apeutiques limit6es doivent corriger une acidose, une hypoxie, une hypovol6mie, 6viter la survenue d'une insuffisance r6nale et faire appel rapidement & des m6thodes d 'epuration extra- r6nale en face d 'une hyperkali6mie menagante. Sur le plan local d'6ventuelles apon6vrotomies de d6charge lib6rent les masses musculaires et les axes vasculo- nerveux et permettent d'6viter des s6quelles ische- miques ou trophiques.

SUMMARY

Seven rhabdomyolysis occuring during acute intoxication or drug induced are reported. They are

admitted in the intensive care department for the treatment of acute intoxication a n d / o r acute renal failure. The causes are intoxications by carbon- monoxyde (3), barbiturates and /o r alcohol (2), neuro- leptics (1) and a post-operative rhabdomyolysis caused by suxamethon ium. The clinical features are muscular syndrome, acute renal failure and hyperka- liemia. The increase in CPK levels, the presence of myoglobinuria affirm the diagnosis. The mecanisms of the rhabdomyolysis are discussed.

BIBLIOGRAPHIE

1. BISMUTH C., CARAMELLA J.-P., ROSENBERG N. : Rhabdomyo- lyse au tours d'intoxication par la strychnine. - A p r o p o s de 2 cas. Nouv. Press. Med. 6, 3549, 1977.

2. BYWATERS E. G., BEALL. D. : Crush injuries with impairement of renal function. Brit. Med. J.. 1, 427, 1941.

3. CAMPION D. S., ARIAS P. J., CARTER N. W. : Rhabdomyolysis and myoglobinuria - association with hypokaliemia of renal tubular acidosis. JAMA, 1972, 220, 967-969.

4. CITRON B.P., HAI.PERN M., Mc CARRON M. : Necrotizing angeitis associated with drug abuse. New Engl. J. Med., 1970, 283, 1003.

5. COGEN F.C., RIGG C., SIMMONS J.L., DOMINO E.F. ! Phencyclidine associated acute rhabdomyolysis. AmT. Mt. Med., 1978, 88, 210-212.

6. DRUTZ D.J., FAN J. H., TM T., CHENG J. T., HSIECH W. C. : Hypokaliemia rhabdomyolysis and myoglobinuria following amphotericin B therapy. Jama, 1970, 211, 824-826.

7. FRAISSE F., BISMUTH C., DUPOND J.-L., OFFENSTADT G., NOUEL O., COSTE F., VACHON F. : Rhabdomyolyses non traumatiques. In Accidents aigus sdv~res d'origine mddicamenteuse, 1978, 81- 110, Arnette 6d.

8. KENDRICK W. C., HULL A. R., KNOCHEL J. P. : Rhabdomyoly- sis and shock after intravenous amphetamine administration. Am1. lnt. Med., 1977, 86, 381-387.

9. KNOCHEL J. P., SCHLEIN E. : On the mechanism of rhabdomyo- lysis in potassium depletion. J. Clin., h~vest, 1972, 51, 1750- 1758.

10. KORNSTEN M.A., MATSUZARI S., FEINMAN L., LIEBER C. S. : High blood acetaldehyde levels after ethanol administration. New E/Tgl. J. Med., 1975, 292, 386-389.

11. LAXENAIRE M.-C., SIGIEL M. : Le suxamethonium. Anesth. Anal. Roan., 1976, 39, 11-35.

12. LIN P., JOCOB E. : Magnesium status of alcoholic patients. Metabolism, 1972, 21, 1045-1051.

13. M ARKANEN T., KANTO U. : The effect of ethanol infusion in the calcium-phosphorus balance in man Experiettta, 1966, 22, 753-756.

14. NICOLAS F., BARON D., DIXNEUI ~ B., VISSET J., DUBIGEON P. : Les necroses musculaires au cours des intoxications aigues. Presse Med., 1970, 78, 751-752.

15. RICHTER R. W., CHALLENOR Y. B., PEARSON J., KAQEN L. J., HAMILTON L. L. : Acute myoglobinuria associated with heroin addict. JAMA, 1971, 2113, 1172.

16. WATrEL F., CHOPIN C., DUROCHER A., BERZIN B. ! Rhabdo- myolyses au cours des intoxications aigu6s. Nouv. Presse Med., 1978, 7, 2553-2560.