Actualités sur le mitotane: surveillance du patient, utilisation,

essais en cours

Rita Chadarevian

Le 4 juin 2010

Plan

1. Lysodren: un médicament orphelin

– Un profil pharmacocinétique particulier

– Un index thérapeutique étroit

– Données d’efficacité et de tolérance

– Prescription en pratique

2. Lysosafe: pour une meilleure surveillance du patient

– Qu’est-ce que c’est? Comment ca marche?

– Quelques exemples

3. Etudes en cours avec le mitotane

– Dans les corticosurrénalomes avancés

– Dans les corticosurrénalomes en adjuvant

– Dans le syndrome de Cushing

LYSODREN MITOTANE: o,p’ DDD

ClCH

Cl C

H

Cl

Cl

[2 (o-chlorophenyl)-2(p-chlorophenyl)-1,1-dichloroethane]

Indiqué pour le traitement symptomatique du corticosurrénalome évolué (non

opérable, métastatique ou récidivant)

- Effet anti sécrétoire : Contrôle du syndrome de Cushing: par inhibition de la

synthèse et augmentation du catabolisme du cortisol

- Effet anti-tumoral adrénolytique: effet cytotoxique direct sur la corticosurrénale

(action sur les mitochondries des zonas reticulée et fasciculée) atrophie de la

corticosurrénale

Lysodren… Historique

1970:Lysodren commercialisé

par BMS; mitotane fabriquépar l’AP HP

Janvier 2003: HRA a obtenu les droits de distribution de Lysodrenpour l’EU

Avril 2004: HRA a obtenu une AMM européene et le statutde médicamentorphelin.

Arrêt de fabrication de mitotane AP HP

Avril 2009:

Renouvellement de

l’AMM

Nouvelle classification ENSAT (2008)

New Staging System for Adrenocortical Carcinoma

(ENSAT: European Network for the Study of Adrenal Tumors)

Stage ENSAT 2008

I T1, N0, M0

II T2, N0, M0

III T1-T2, N1, M0

T3-T4, N0-N1, M0

IV T1-T4, N0-N1, M1

T1, tumour <5 cm; T2, tumour >5 cm; T3, tumour infiltration into surrounding tissue; T4,

tumour invasion into adjacent organs or venous tumour thrombus in vena cava or renal vein;

N0, no positive lymph nodes; N1, positive lymph node(s);

M0, no distant metastases; M1, presence of distant metastasis.

Fassnacht M et al, Cancer 2009)

Les corticosurrénalomes (ACC) sont rares et ont un mauvais pronostic

Stage N Survie à 5 ans

I 24 (1.2%) 84%

II 185 (39%) 63%

III 124 (26%) 51%

IV 145 (30%) 15%

M Fassnacht, Best Practice And Research Clinical endocrinology and Metabolism 2009

Selon les données du registre

allemand (n=478)

Et sur la base de la nouvelle

classification ENSAT

1- Lysodren: Un profil PK particulier:

• Une molécule lipophile:– Stockage dans le tissu adipeux– Transport plasmatique sur les

lipoprotéines

• Une fenêtre thérapeutique étroite: 14-20mg/l

• Les 2 métabolites: DDA et DDE

• Une biodisponibilité faible:– Mais qui peut être améliorée

par l’administration au cours de repas riches en graisses

Watson et al, research in veterinary science, 1987

Taux plasmatiques après aministration de 2 g mitotane sous différentes formes

Moolenaar et al. Cancer Chemother Pharmacol 1981

granules

tablets

milkemulsionchocolate

1- Lysodren: Un profil PK particulier

• Tissu adipeux : réservoir de mitotane

• Conséquences du stockage dans le tissu adipeux:

– Le délai d’action est long: pour atteindre l’objectif thérapeutique de mitotanémie ≥ 14 mg/l : il faut 3 à 6 mois

– Même avec une dose constante, les mitotanémies peuvent continuer à s’élever

– L’impact des modifications de doses est retardé

– La demi-vie est très prolongée : taux plasmatique détectables des mois après l’arrêt

– Précaution chez les obèses

Distribution of mitotane dans les tissus

Moy R. J Lab Clin Med 1961Autopsy data in 7 patients

0 500 1000 1500 2000 25000

7

14

21

28

35n=24

r2=0.346

p=0.0025

Cumulative Dose (g)

Hig

hest

tro

ug

h level (m

g/L

)

Corrélation entre la dose cumulée de mitotane et les concentrations plasmatiques

1- Lysodren: Un index thérapeutique étroit

Index thérapeutique: 14 à 20 mg/l

• Le seuil de 14 mg/l semble nécessaire pour induire une régression tumorale

• Les SAE et en particulier la neurotoxicité peuvent survenir lorsque la mitotanémie s’élève >20 mg/l

La surveillance régulière des taux plasmatiques de mitotane est un facteur clé pour l’utilisation optimale

avec une sécurité d’emploi acceptable

1- Lysodren: données d’efficacité

Phan A et al. Hematol Oncol Clin N Am 2007

Un taux de mitotanémie > 14

mg/l est un facteur indépendant pour

la survie

H Haak et al, Br J Cancer, 1994

1- Lysodren: données d’efficacité

Conférence de consensus en 2003

Allolio & Fassnacht, 2006

Stratégie thérapeutique proposée selon le stade de l’ACC

1- Lysodren: données de tolérance

• La tolérance est modeste mais les effets indésirables sont souvent gérables:

– Toujours viser une mitotanémie 14-20 mg/l: facteur clé pour une prise en charge optimale

• Des EI graves, en particulier la neurotoxicité, sont doses-dépendants: peuvent survenir si mitotanémie > 20 mg/l

• En cas de neurotoxicité:

– Diminuer la dose de Lysodren ou arrêt provisoire

– Faire un dosage de mitotanémie

– Eviter la co-prescription avec des médicaments à effets centraux (somnifères, psychotropes)

1- Lysodren: données de tolérance

Prise en charge de l’insuffisance surrénale

• Diagnostic: sur le taux de cortisol libre et l’ACTH• Substituer par glucocorticioïdes à bonne dose: jusqu’à 70 – 100 mg/j HC• Si besoin: rajout de 9 alpha fludrocortisone• Education du patient à porter sa carte d’IS et augmenter la dose d’HC en cas de choc,

traumatisme, infection

Prise en charge des troubles digestifs

• Nausées/vomissements: fréquents surtout en début de traitement, dose-dépendants: il faut alors réduire la dose, vérifier la substitution HC, rajouter un anti-émétique

• GT : fréquemment augmentée, mais ce n’est pas un critère de gravité• Transaminases: fréquemment augmentées, hépatites rares

1- Lysodren: données de toléranceet précautions d’emploi

• FEMMES:

– Contraception efficace obligatoire

– Allaitement contre-indiqué

………. Pendant le traitement et même après l’arrêt, tant qu’il y a une mitotanémie détectable!

Attentions aux interactions médicamenteuses: le mitotane est un inducteur enzymatique

• Médicaments métabolisés par les enzymes P450 enzyme

• Warfarine et anti-coagulants: leur métabolisme est accéléré surveillance du TP et ajustement des posologies

• Médicaments ayant un effet dépresseur central

1- Lysodren: prescription en pratique

1- Lysodren: surveillance du traitement

1- Lysodren: prescription en pratique

Guide patients établi par l’Association Surrénales, COMETE

et les centres de Reference maladies rares de la surrénale

2- Lysosafe: pour une meilleure surveillance du patient

• Pourquoi? – Parce que la posologie de Lysodren doit être adaptée de façon régulière au cas

par cas

• Principe:– Dosage de mitotanémie par HPLC

– Programme gratuit, mis en place par HRA Pharma depuis 2005 pour les centres européens: dosage centralisé pour toute l’europe

• Comment ca marche en pratique?

2- Lysosafe: pour une meilleure surveillance du patient

Pour trouver les

données

historiques de

chacun vos

patients… il suffit

de se connecter

Analysiscode

Mitotaneconcentratio

nmg/l

Dosageg/day

Date of results

(dd/mm/yyyy)

PXL9047 16.22 3 23/10/2009

PXL8821 14.67 28/09/2009

PXL8626 20.57 4.5 02/09/2009

PXL8413 19.24 4.5 06/08/2009

PXL8125 13.27 0 07/07/2009

PXL8126 11.52 4.5 07/07/2009

PXL7902 10.45 4.5 18/06/2009

PXL7846 8.73 4.5 12/06/2009

PXL7634 3.62 3 19/05/2009

Exemple 1

Analysis code Mitotaneconcentratio

nmg/l

Dosageg/day

Date of results

(dd/mm/yyyy)

PXL7417 16.43 5 24/04/2009

PXL7196 15.5 5 31/03/2009

PXL6879 12.27 4 24/02/2009

PXL6746 24.81 6 11/02/2009

PXL6469 13.86 6 13/01/2009

PXL6284 10.9 6 10/12/2008

PXL6049 6.88 6 13/11/2008

PXL5926 7.25 6 27/10/2008

PXL5594 8.73 6 19/09/2008

PXL5517 3.52 6 11/09/2008

PXL5420 2.63 5 01/09/2008

PXL5797 10.17 6 13/10/2008

PXL5253 3.59 5 08/08/2008

PXL5045 5.06 4.5 15/07/2008

PXL4870 2.91 4 20/06/2008

Exemple 2

Analysiscode

Mitotane concentratio

nmg/l

Dosageg/day

Date of results

(dd/mm/yyyy)

PXL9431 11.2 1.5 30/11/2009

PXL8793 8.57 1.5 23/09/2009

PXL7722 11.13 1.5 03/06/2009

PXL6950 6.76 1.5 04/03/2009

PXL6684 11.25 2 04/02/2009

PXL5337 3.89 2 19/08/2008

PXL4893 6.91 3 24/06/2008

PXL4694 8.55 3 29/05/2008

PXL4260 7.34 3 07/04/2008

PXL3822 6.32 07/02/2008

PXL3671 4.78 0.5 18/01/2008

Exemple 3

Analysis code Mitotaneconcentratio

nmg/l

Dosageg/day

Date of results

(dd/mm/yyyy)

PXL9643 13.1 2 21/12/2009

PXL8978 13 2 12/10/2009

PXL8666 15.58 2 17/09/2009

PXL8326 15.4 2.5 04/08/2009

PXL7074 27.74 3.5 18/03/2009

PXL6240 36.07 4.5 05/12/2008

PXL5899 21.61 4 23/10/2008

PXL5228 24.59 5 06/08/2008

PXL5097 4.2 5 21/07/2008

PXL4789 12.16 4.5 10/06/2008

PXL4547 3.2 3 12/05/2008

Exemple 4

Service Lysosafe

• Plus de 9000 dosages analysés

• Près de 500 hôpitaux inscrits

• Plus de 1.500 patients suivis

Alerte de pharmacovigilance envoyée pour toute analyse > 20 mg/l

3- Etudes en cours avec le mitotane dans les ACC avancés

• Etude FIRM ACT

L’objectif est de comparer 2 schémas de chimiothérapie EDP/M versus Sz/M

– Taille de la population: 300 patients inclus pour avoir 135 evaluables par groupe

– Objectif principal: Comparer la survie globale

– Objectifs secondaires: comparer la QoL, le temps de progression, la réponse

tumorale, la durée de la réponse et l’impact des taux de mitotanémie sur la survie et la

réponse globlale

ACC stade III-IV: FIRM ACT :

DESIGN

•Randomized•prospective•

•Controlled •open-label•

•Multicenter•international•

•Parallel-group

•Phase III trial

•Sponsor=COACT

Résultats en 2011

Etude ancillaire PK FIRM ACT:objectif: comparer 2 stratégies de doses d’initiation de mitotane

Adaptation de doses par la suite selon la tolérance et la surveillance de la mitotanémie.

Evaluation à 3 mois

Week 1

Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Day 6 Day 7

1.5 g 3 g 4.5 g 6 g 6 g 6 g 6 g

Week 2

Day 8 Day 9 Day 10 Day 11 Day 12 Day 13 Day 14

6 g 6 g 6 g 6 g 6 g 6 g 6 g

High-dose regimen protocol pendant les 2 premières semaines

Week 1

Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Day 6 Day 7

1.0 1.5 1.5 1.5 2.0 2.0

Week 2

Day 9 Day 10 Day 11 Day 12 Day 13 Day 14

2.5 2.5 2.5 3.0 3.0 3.0 g

Low-dose regimen protocol pendant les 2 premières semaines

Etude METABOLACC

1. CONFIRMER la relevance du seuil de DDD > 14

mg/l pour prédire la réponse tumorale

2. ANALYSER les valeurs prédictives de: o,p’DDA,

o,p’DDE et des différents ratios

Le DDA: métabolite principal de l’op’DDD,

hydrosoluble, élimination urinaire

3- Etudes en cours avec le mitotane

dans les ACC avancés

Age (years) Mean 51

Range 24-82

Sex Male 35% (n=32)

Female 65% (n=59)

Stage Stage 3 7% (n=7)

Stage 4 93% (n=84)

Tumour function Cushing 47.3% (n=43)

Virilisation 12.1% (n=11)

Feminisation 2.2% (n=2)

Conn 1.1% (n=1)

Non-functioning 36.3% (n= 33)

Unknow n 1% (n=1)

Therapy Mitotane monotherapy 29.7% (n=27)

Sz + mitotane 23.1% (n=21)

EDP + mitotane 31.9% (n=29)

Other 15.3% (n=14)

O,p'DDD serum level (mg/l/) Median 12.7

Range 1.68-33.6

O,p'DDA serum level (mg/l) Median 58.7

Range 3.79-136.0

O,p'DDE serum level (mg/l) Median 0.71

Range 0.39-6.55

Response (RECIST) PD 53.8% (n=49)

SD 27.5% (n=25)

PR 17.6% (n=16)

CR 1.1% (n=1)

Duration of response (PFS) < 6 months 70.0% (n=64)

6-12 months 14.3% (n=13)

> 12 months 14.3% (n=13)

Unknow n 1.1% (n=1)

Last status Death 67.0% (n=61)

LWD 25.3% (n=23)

NED 3.3% (n=3)

Loss to follow -up 4.4% (n=4)

Sz, Streptozotocin; EDP, Etoposid Doxorubicin Cisplatin; PD, Progressive Disease; SD, Stabile Disease;

PR, Partial Remission; CR, Complete Remission; LWD, Living With Disease; NED, No Evidence of Disease.

Clinical characteristics of METABOLACC patients (n=91)Etude METABOLACC

Etude METABOLACCRésultats: concentration de DDD versus résponse tumorale

P=0.03

11.0 mg/l12.1 mg/l

16.4 mg/l

I Hermsen et al, ECE 2010

Etude METABOLACC Résultats: Réponse tumorale selon les concentrations plasmatiques de

o,p’DDD et o,p’DDA

O,p’DDD < 14 mg/l O,p’DDD ≥ 14mg/l

O,p’DDA < 92 mg/l 5 responders / total 51

patients (10%)

6 responders / total 24

patients (25%)

O,p’DDA ≥92 mg/l 1 responder / total 5

patients ( 20%)

5 responders / total 11

patients (45%)

I Hermsen et al, ECE 2010

3- Etudes avec le mitotane dans les ACC en adjuvant

3- Etudes avec le mitotane dans les ACC en adjuvant

• Pas de groupe contrôle dans la plupart• Analyse rétrospective de données• Définition de la réponse au traitement non uniforme d’une étude à l’autre• Ont inclus des tumeurs de différents stades• Puissance statistique limitée, seulement 4 études ont inclus > 20 patients

• Résultats discordants et biais méthodologiques +++

Efficacy of Adjuvant Mitotane Treatment (ADIUVO)The study is currently recruiting participants.

Sponsored by: University of Turin, Italy

Information provided by: University of Turin, Italy

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00777244

The purpose of the present study is to determine whether adjuvant mitotane treatment is effective in prolonging the disease free

survival in patients with adrenocortical carcinoma at low-intermediate risk of recurrence who underwent radical resection

Condition Intervention Phase

Adrenocortical Carcinoma Drug: MITOTANE Phase III

ADIUVO STUDY PROTOCOL

Etude de Phase III, prospective, randomiée, multicentrique, chezdes patients ayant eu une résection complète de leur ACC.

Eligible ACC patients

Low-intermediate risk of relapse defined as:

-Stage I-III ACC (according to the ENS@T classification 2008)

-R0 resection, defined as no evidence of microscopic residual disease based on

surgical reports, histopathology and post-operative imaging·

-Ki 67 marker < 10%

3- Etudes avec le mitotanedans le syndrome de Cushing

• Mitotanémie entre 5 et 10 mg/l suffisante pour contrôle de l’hypercorticisme:

L’objectif de la mitotanémie dans le syndrome de Cushing n’est pas l’atteinte de la fenêtre thérapeutique (≥14 mg/l) mais la normalisation de l’hypercorticisme: dose adaptée selon CLU

• Dans les Cushing ectopiques

Publi de Cochin sur 23 patients (Donadille B; JCEM février 2010): sous Lysodren 3.3 g/jour en moyenne: normalisation du FLU chez 21 patients avec correction de tous les symptômes du Cushing

• Dans la maladie de Cushing

Consensus statement: treatment of ACTH Dependent Cushing’s syndrome

• Mitotane (o,p'-DDD) may prove highly effective in the long-termsuppression o hypercortisolism in the majority of patients with ACTH-dependent Cushing's syndrome because of its specific adrenolytic action.

• Its mechanism of action also prevents the risk of escape phenomenon in response to the ACTH rise that occurs in Cushing's disease when plasma cortisol is decreased.

• However, its onset of action is slow (weeks or months), and theadverse effects associated with mitotane therapy (mainly digestive and neurological) require careful monitoring of drug levels, and it isroutinely usedin only a few centers.

Biller BM et al, JCEM 2008;93:2454-62

CONCLUSION

• Le Lysodren (mitotane): traitement de choix des corticosurrénalomes

• La stratégie de dose d’initiation sera mieux définie avec les données à venir

• Dans tous les cas: traitement personnalisé avec ajustement du schéma de dose pour chaque patient

• Molécule lipophile avec un délai d’action retardé mais une efficacité quasi constante pour le contrôle du Cushing

• La surveillance des concentrations plasmatiques de mitotane (service Lysosafe): pour optimiser le rapport bénéfice/tolérance

Pour plus d’information: www.lysodren-europe.com