Rôle des acides gras alimentaires dans la physiopathologie des hépatopathies alcooliques

Nutr Clin Mdtabol 1999 ; 13 : 213-7 © 1999 l~ditions scientifiques et m6dicales Elsevier SAS. Tous droits rdserv6s

Revue g6n6rale

R61e des acides gras alimentaires dans la physiopathologie des h6patopathies alcooliques

S y l v i e N a v e a u

Service d'hdpato-gastroent~rologie, hOpital Antoine-Bdcl~re, 157, rue de la Porte Trivaux, 92141 Clamart cedex, France

(Re~u et accept6 le 31 septembre 1999)

R6sum6 De nombreux faits exp6rimentaux plaident en faveur du r61e des acides gras alimentaires dans la pathog6nie de la maladie alcoolique du foie. Les acides gras polyinsatur6s potentialisent les altera- tions h6patiques li6es & I'alcool par I'induction du cytochrome P450 2E1, de la cyclo-oxyg6nase-2 et de la peroxydation lipidique. En revanche, les acides gras satur6s diminuent la steatose, la n6crose, I'inflammation et la fibrose parallelement a la diminution de I'expression du TNF-~, de la cyclo-oxyg6nase-2 eta la diminution de la peroxydation lipidique. La dilinol6yl-phosphatidylcholine emp6che le developpement de la fibrose et de la cirrhose chez le babouin et stimule in vitro I'acti- vit6 de la collag6nase des lipocytes. II y a peu d'6tudes confirmant chez I'homme ces faits exp&i- mentaux. Des 6tudes 6pid6miologiques suggerent que les acides gras polyinsatures alimentaires sont des facteurs de risque de cirrhose chez I'alcoolique. Les 6tudes ayant montr6 que le surpoids 6tait un facteur de risque de cirrhose alcoolique et que le polymorphisme de I'apolipoprot6ine E influengait la s6verit6 de I'atteinte h6patique chez les cirrhotiques alcooliques sont des arguments importants en faveur de I'intervention des acides gras alimentaires darts la pathog6nie de la maladie alcoolique du foie. © 1999 I~ditions scientifiques et m6dicales Elsevier SAS

acides gras polyinsatur6s / acides gras satur6s / cytochrome P450 2E1 / graisses alimentaires / maladie alcoolique du foie

Summary - The role of fatty acids in human alcoholic liver disease. Many experimental studies in animals suggest that dietary fat plays an important role in the pathogenesis of alcoholic liver disease. Polyunsaturated fatty acids potentiate alcohol-induced fiver injury at least in part by inducing cytochrome P450 2E1, cyclooxygenase-2 and lipid peroxydation. On the other hand, dietary saturated fatty acids reduce steatosis, necrosis, inflammation and fibrosis in conjunction with decreased expression of TNF-(z and cyclooxygenase-2, and reduce lipid peroxidation. Dilinoleoyl-phosphatidylcholine prevents alcohol-induced fibrosis and cirrhosis in baboons and stimulates collagenase activity in cultured lipocytes. There are few human studies which confirm these experimental results. Epidemiological studies suggest a relationship between daily fat intake, particularly dietary polyunsaturated fatty acids, and the risk of fiver cirrhosis in alcoholics. The studies having demonstrated that being overweight is a risk factor of alcoholic cirrhosis and that the apolipoprotein E polymorphism influences the severity of liver injury in alcoholic cirrho- tics strongly favor the role of fatty acids in the pathogenesis of human alcoholic liver disease. © 1999 E-ditions scientifiques et m#dicales Elsevier SAS

polyunsaturated fatty acids / saturated fatty acids / cytochrome P 450 2E1 / dietary fat / alcoholic liver disease

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I1 existe une variabilitd considdrable dans la suscep- tibilit6 individuelle aux effets hdpatotoxiques de l'alcool. Seuls 8 ~ 20 % des buveurs excessifs ddve- loppent une cirrhose [1]. Cette indgalit6 du risque d'atteinte hdpatique sdvdre chez le buveur excessif suggbre l 'intervention d'autres facteurs, en parti- culler nutritionnels, dans la pathogdnie de l 'atteinte hdpatique lide 5 l'alcool [2]. Parmi les facteurs nutritionnels, de nombreux faits expdrimentaux et quel- ques rares dtudes chez l 'homme plaident en faveur du rdle des acides gras.

I~TUDES EXPI~RIMENTALES CHEZ L'ANIMAL

Certains acides gras potentialiseraient l'hdpatotoxi- citd de l'alcool, d'autres seraient susceptibles de pro- tdger l 'hdpatocyte contre l'alcool.

Acides gras susceptibles de potentialiser l'h~patotoxicit~ de l'alcool

Chez le rat recevant de l'alcool et un apport en acides gras sous forme d'huile de maYs reprdsentant 25 % des calories totales, les ldsions alcooliques du foie dtaient plus intenses que chez le rat recevant de l'alcool et une quantit6 moindre d'acides gras (5 % de la ration calorique). Les ldsions hdpatiques comprenaient une stdatose, une ballonisation des hdpatocytes, une fibrose pdriveinulaire, une fibrose en pont et une augmentation du nombre de cellules stellaires et des myofibroblastes ; il n 'y avait pas de corps de Mallory [3]. Les cellules stellaires hdpatiques sont situdes dans l'espace de Disse et sont considdrdes comme ayant un r61e important dans la fibrogen~se hdpatique. Les cellules stellaires hdpatiques isoldes ~t partir de rats recevant de l'alcool et un rdgime riche en acide linoldique avaient par rapport aux cellules stellaires hdpatiques de rats tdmoins, une activitd prolifdrative supdrieure et produisaient plus de collagbne [4]. I1 a dtd ddmon- trd, dans la m~me dtude, que les cellules de Kupffer de ces animaux libdraient des facteurs stimulants la prolifdration des lipocytes et leur production de collagbne [4]. Les acides gras utilisds dans ces dtudes dtaient des acides gras polyinsaturds n-6, et principalement de l'acide linoldique, acide gras essentiel qui, chez l 'homme, par dlongation et ddsa- turation, est transformd en acide arachidonique, acide gras prddominant des phospholipides mem- branaires. Les acides gras polyinsaturds potentialiseraient les altdrations hdpatocytaires lides l'alcool en favorisant l 'induction de la cyclo-oxygdnase 2, la lipoperoxydation et l 'induction du cytochrome P450 2El.

Induction de la cyclo-oxygOnase 2 et stimulation de la lipoperoxydation I1 a dt6 montrd, chez les rats nourris avec de l'alcool et les rdgimes les plus riches en acides gras polyinsaturds, huile de poisson et huile de mais, que les altdrations ndcrotico-inflammatoires dtaient les plus importantes avec, paralldtement, une expression supdrieure par les cellules de Kupffer de I 'ARNm de la cyclo-oxygdnase 2 [5]. Cela dtait associd ~ une augmentation des endotoxines circulantes, de l'expression de I 'ARNm du TNF-a par les cellules de Kupffer, de la peroxydation lipidique et des concentrations hdpatique et plasmatique de thromboxane [5]. Les thromboxanes sont des mddiateurs importants des altdrations cellulaires [6]. La syn- th~se du thromboxane est ddpendante de la cyclo- oxygdnase 2 dont l'activit6 enzymatique est induite par divers stimuli tels que I'IL-1, le TNF-c~, les endotoxines et le stress oxydant [7]. De plus, les concentrations les plus dlevdes d'endotoxines ont dtd constatdes chez les rats recevant de l'alcool et de l'huile de poisson [8]. Par ailleurs, on suppose que le stress oxydant provoqud par l'alcool est lid soit ~t une augmentation de la production des pro-oxydants, soit fi une diminution des anti-oxydants.

Les rats recevant de l'alcool et de l'huile de poisson ddveloppbrent les ldsions hdpatiques les plus sdv~res (stdatose, ndcrose et inflammation), ceux recevant de l'alcool et de l'huile de palme (acides gras saturds) n'avaient qu'une simple stdatose et ceux recevant de l'alcool et des acides gras 5 cha~ne moyenne n'avaient pas d'altdration hdpatocytaire. La peroxydation lipidique 6tait dgalement plus importante chez les rats ayant le rdgime le plus fiche en acides gras polyinsaturds, huile de poisson et huile de ma~'s. La diminution des enzymes anti- oxydantes, Cu,Zn-superoxyde dismutase, glutathion peroxydase et catalase, 6tait corrdlde ~ la sdvdritd des altdrations hdpatocytaires et ~ la peroxydation lipidique [9]. Ces rdsultats sugg6rent que les rdgimes susceptibles d'augmenter la peroxydation lipidique peuvent exacerber les ldsions ndcrotico-inflammatoires lides au stress oxydant provoqud par l'alcool. La diminution de l'activitd des enzymes anti-oxydantes observde chez les rats recevant de l'alcool et une quantit6 importante d'acides gras polyinsaturds augmente probablement la susceptibilit6 au stress oxydant et contribue ainsi aux altdrations hdpatiques provoqudes par l'alcool.

Induction du cytochrome t"450 2El La rdgulation du cytochrome P450 2E1 par diffd- rents acides gras en l'absence d'alcool a ddjfi dt6 ddmontrde. Ainsi, une induction du cytochrome P450 2E1 et 2B1 et de l'activitd de la phospholipase A et C a dtd observde chez les rats recevant de

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l'alcool et de l'huile de ma]'s [10]. Le degr6 d'induction du cytochrome P450 2E1 6tait cinq h six lois supdrieure ~ celui des rats recevant de l 'alcool et des acides gras saturds [11]. Le taux d' induction du cytochrome P450 2El 6tait sup6rieur chez les rats recevant de l'huile de poisson par rapport fi ceux recevant de l'huile de mais. Le lien propos6 entre l ' induction du cytochrome P450 2E1 et les alt6- rations h6patocytaires est la peroxydation lipidique. En outre, il a 6t6 mis en 6vidence une diminution de l'acide arachidonique microsomal chez les rats recevant de l'huile de mais et une augmentation chez ceux recevant des acides gras saturds. La diminution de l 'acide arachidonique tdmoignerait de la lipoperoxydation [12].

Acides gras susccptibles de prot~ger l'h~patocytc contre l'alcool

I1 a tout d 'abord 6t6 constat6 que les ldsions histo- logiques hdpatiques observdes chez les rats consommant de l 'alcool et de la viande de b~euf pauvre en acide linoldique 6taient moins importantes que chez les rats consommant de l'huile de mafs (acide linoldique) et de l'alcool [13]. I1 a ensuite 6t6 montr6 que par rapport aux huiles de poisson riches en acides gras polyinsatur6s, les acides gras satur6s (huile de palme) et les triglyc6rides fi chaines moyennes am6- lioraient de faqon significative non seulement la st6a- tose, la n6crose et l ' inflammation provoqudes par un r6gime comportant de l'alcool et riche en acides gras polyinsaturds (huile de poisson) [5, 14] mais entra~- naient 6galement une r6gression de la fibrose [5]. Cette amdlioration histologique 6tait associde fi une diminution de la peroxydation lipidique [5, 14] et de l'activit6 du cytochrome P450 2E1 [14]. Parallble- merit, il y avait, chez les rats recevant des acides gras saturds, une diminution de l 'endotoxindmie et de l 'expression h6patique de la cyclo-oxygdnase 2 et du TNF-c~ [5]. Par ailleurs, il a 6t~ r6cemment rapport6 que les rdcepteurs des lipoprot6ines de basse densit6 (LDL) permettaient l 'apport aux cellules d'acide arachidonique destin6 ?a la production d'eicosano~- des via la voie de la cyclo-oxy-g6nase. Le cholest6rol alimentaire pourrait, en modulant la concentration des rdcepteurs de LDL, entrainer une diminution de la production d'eicosano~des et des ldsions hdpatiques lides ?~ l'alcool. Cela semble en tout cas envisageable chez le rat puisqu'il a 6t6 observ6 qu'une suppldmentation en cholestdrol emp~chait le ddveloppement de ldsions ndcrotico-inflammatoires secondaires ~ un r6gime apportant de l 'alcool et des acides gras polyinsatur6s [15]. Cette 6volution s 'accompagnait d 'une diminution de la peroxydat ion lipidique et d 'une absence d'expression h6patique du TNF-a e t de la cyclo-oxygdnase 2 [15]. Malheureu-

sement, cette suppldmentation en cholestdrol aug- mentait la fibrose conjointement ~ l 'augmentation de I 'ARNm du TGF-~ [15]. Enfin, il a 6t6 mis en 6vi- dence chez les rats recevant de l 'alcool et un r6gime riche en acide linoldique, une augmentation des produits de 1'o-1 hydroxylation des acides laurique et arachidonique [16]. Cette production 6tait corrdlde l ' induction du cytochrome P450 2E1 [16]. Ces mdta- bolites ont des actions biologiques telles que la modulation du flux sanguin. Par exemple, les mdta- bolites c0-1 de l'acide arachidonique peuvent entraV ner une vasodilatation et inhiber certaines enzymes telles que la cyclo-oxyg6nase et la Na÷-K+-ATPase. L'6tude de ces m6tabolites pourrait permettre une meilleure compr6hension de la pathogdnie de la maladie alcoolique du foie.

Lieber et al. [17] ont montr6 qu'un extrait purifi6 de phospholipides polyinsatur6s contenant de la dili- noldyl-phosphatidylcholine (DLPC) protdgeait le babouin contre la fibrose hdpatique induite par l 'alcool [17]. I1 a 6t6 rapport6 qu 'en prdsence d'acd- tald6hyde, le D LP C augmente de faqon significative l'activit6 collagdnase des cellules stellaires de rats en culture [18]. Le stress oxydant stimule la fibrogen6se hdpatique. Or, il a 6t6 mis en 6vidence que, chez le babouin, la polyenyl-phosphatidylcholine emp~chait la l ipoperoxydation lide fi l 'alcool [19]. I1 a 6gale- ment 6t6 constat6 que la polyenyl-phosphatidylcholine diminuait l ' induction par l 'alcool du cytochrome P450 2E1 qui est fi l 'origine de la production de radi- caux libres [20]. I1 faut cependant remarquer que, bien que le D LP C ait un r61e antifibrosant intdres- sant chez le babouin, sa richesse en acide linol6ique pourrait aggraver les 16sions d'h6patite alcoolique aiguE.

ISTUDES CHEZ L'HOMME

Malgr6 l 'int6rat explicatif 6vident de ces r6sultats exp6rimentaux chez l 'animal, leur extrapolation l 'homme est dangereuse. Malheureusement, peu d'dtudes se sont int6ress6es aux r61es des acides gras alimentaires dans la physiopathologie des hdpato- pathies alcooliques chez l 'homme. I1 s'agit de quel- ques 6tudes 6piddmiologiques et d'dtudes fournissant des arguments indirects en faveur des acides gras alimentaires sur l 'h6patotoxicit6 de l'alcool.

l~tudes ~pid6miologiques

I1 a tout d 'abord 6t6 montr6 que le pourcentage de d6viation de la mortalit6 at tendue du fait de la consommation d'alcool par rapport fi la mortalit6 observde dans 17 pays 6tait corr616 ndgativement au cholestdrol et aux acides gras saturds alimentaires et

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positivement aux andes gras polyinsaturOs [21]. I1 a 6galement 6t6 constat6 que la mortalit6 par cirrhose 6tait significativement corrOlOe au produit de la consommation d'alcool et de porc. I1 n'y avait pas de corrOlation avec la consommation de b0euf [22]. Ceci s'explique probablement par la richesse plus importante en acide gras linolOique de la viande de porc comparOe fi la viande de bceuf. Rotily et al. [23] ont observ6 dans une 6tude cas tdmoin que le risque de Nrrhose 6tait fortement et positivement corr616/~ la consommation quotidienne d'acides gras et ndgativement ~ celle d'hydrates de carbone et de protdines avant la survenue des premiers symptOmes de la maladie. Dans une 6tude cas tdmoin plus r4cente, Corrao et al. [24] ont aussi rapport6 qu'une consommation plus 41evde de lipides associde h une consommation plus faible de protdines et d'hydrates de carbone multipliait le risque de cirrhose alcoolique.

l~tudes fournissant des arguments indirects en faveur du r61e des acides gras alimentaires dans |a survenue d'h6patopathies alcooliques chez l 'homme

Ces 6tudes concernent l'influence du surpoids et du polymorphisme des apolipoprotdines. E. Iturriaga et al. [25] ont mis en 6vidence chez 152 patients alcooliques une corrdlation positive et indOpendante entre le poids et la sdv6rit6 de l'atteinte histologique du foie. Nous avons confirm6 ces rOsultats darts une sdrie de 1604 patients alcooliques ayant tous eu une biopsie h6patique [26]. A fige, sexe, consommation quotidienne d'alcool et durOe d'alcoolisation compa- tables, l'existence d'un surpoids depuis au moins dix ans avant le diagnostic de maladie alcoolique du foie 6tait un facteur de risque inddpendant pre- miOrement de cirrhose (odds ratio [OR] : 2,15 ; IC 95 %: 1,5-3), deuxibmement d'hOpatite alcoolique aigu6 (OR : 3 ; IC 95 % : 1-9) et troisibmement de stdatose (OR : 2,5 ; IC 95 % : 1-6,6).

Ces rOsultats suggOrent que le surpoids potentia- lise l'effet toxique de l'alcool. Le surpoids pourrait augmenter l'apport au foie d'acides gras hdpatotoxiques. I1 pourrait aussi ~tre la consOquence d'habitudes alimentaires susceptibles d'augmenter le risque d'hdpatopathie.

L'apolipoprotOine E est synthdtisde par le foie. Elle joue un role ddterminant dans le mdtabolisme des lipoprot6ines de tr~s basse densit6 (VLDL), de densit6 interm6diaire (1DL) et des remnants de chylomicrons. Elle est 6galement un constituant des lipoprotOines de haute densit6 (HDL). Par le biais de sa fixation spOcifique aux rdcepteurs hdpatiques B/E, l'apolipoprotOine E permet l'Opuration des lipides d'origine alimentaire et endog~ne. Elle existe sous trois isoformes E2, E3 et E4 ddtermindes gdnd- tiquement. L'isoforme E2 poss6de une affinit6

rOduite pour le rOcepteur spdcifique B/E. L'apolipo- protOine E, en permettant l'entrOe des lipides dans l'hdpatocyte, pourrait jouer un rOle dans la suscep- tibilit6 individuelle aux effets hOpatotoxiques de l'alcool. Nous avons en effet constat6, chez des cirrhotiques alcooliques ayant l'allhle ~2, des concentrations plasmatiques plus 61evdes d'albumine (p = 0,01) et d'apolipoprotOine A II (p = 0,02) que chez les cirrhotiques ayant l'allhle e3. Ils avaient 6ga- lement une concentration plasmatique d'apolipoprotdine AI plus 61evOe que les malades cirrhotiques ayant l'allhle ~3 ou e4 (p = 0,01). Le temps de prothrombine 6tait 6galement significativerrlent dif- fOrent entre les trois groupes (p = 0,01). Le TP 6tait

77 % chez des cirrhotiques ayant l'allhle e2, 60 % chez les cirrhotique ayant l'allble ~3 et 71% chez les cirrhotiques ayant l'allhle e4 [27]. Une moindre fixation des substrats lipidiques endoghnes ou exoghnes hdpatotoxiques sur les rdcepteurs hOpatiques de l'apolipoprotdine E pourrait expliquer la meilleure fonction hOpatocellulaire des Nrrhotiques ayant l'allble ~2.

Comment les aNdes gras pourraient-ils potentialiser l'atteinte hdpatique liOe ~ l'alcool ? Les 6tudes expdrimentales sugghrent que la peroxydation des aNdes gras polyinsaturOs jouent un rOle important dans la pathogdnie de la maladie alcoolique du foie. L'influence du type d'aNdes gras alimentaires sur la peroxydation lipidique reste cependant ~ dOmontrer chez l'homme.

Les esters d'acides gras libres et d'alcool, produits du mdtabolisme non oxydatif de l'alcool, pourraient 6galement 6tre impliquOs dans la potentialisation par les acides gras des altdrations hdpatocytaires liOes l'alcool. Ces esters d'acides gras et d'alcool ont un effet dOldthre sur les organites isolds tels que les mitochondries et les lysosomes.

Chez l'homme, il a 6t6 montrd, dans des 6tudes autopsiques chez des sujets ddcOdds en intoxication alcoolique aiguG que les concentrations d'esters d'acides gras et d'alcool 6taient significativement supdrieures /~ celles observOes chez des sujets tdmoins, que ce soit dans le pancrdas, le foie, le ceeur et le tissu adipeux [28]. I1 a 6galement 6t6 montr6 que les esters d'acides gras et d'alcool 6taient toxiques pour les cellules d'hdpatoblastome humain en culture et qu'ils entrainaient une diminution de l'incorporation de la thymidine et de la synthhse protdique [29]. En outre, chez les sujets sains ayant consomm6 de l'alcool, il a 6t6 observ6 une synthhse prdfdrentielle de palmitate d'Othyle et d'olOate d'Othyle. Cependant, in vitro, la concentration extra- cellulaire de palmitate n'avait pas d'influence sur la synthhse par les cellules Hep G2 exposOes au palmitate d'Othyle. En revanche, il a 6t6 constat6 que les concentrations extracellulaires d'olOate, de linolOate

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e t d ' a r a c h i d o n a t e i n f l u e n q a i e n t la s y n t h 6 s e d e l e u r e s t e r d ' a l c o o l c o r r e s p o n d a n t . C e s r d s u l t a t s p o u r - r a i e n t e x p l i q u e r la m o i n d r e h d p a t o t o x i c i t 6 , c h e z le r a t , d e l ' a s s o c i a t i o n a l c o o l - a c i d e s g r a s s a t u r 6 s ( p a l - m i t a t e ) c o m p a r 6 e ~ ce l l e d e l ' a s s o c i a t i o n a l c o o l - a c i - de s g r a s p o l y i n s a t u r d s [30].

C O N C L U S I O N

M a l g r 6 la p a u v r e t 6 a c t u e l l e d e s 6 t u d e s c h e z l ' h o m m e p a r r a p p o r t a u n o m b r e i m p o r t a n t d e t r a v a u x e x p 6 r i - m e n t a u x c h e z l ' a n i m a l , le r61e de s a c i d e s g r a s d a n s la p a t h o g 6 n i e d e s 16s ions h 6 p a t o c y t a i r e s l i6e ~ l ' a l c o o l s e m b l e u n e h y p o t h 6 s e s d d u i s a n t e p o u v a n t e x p l i q u e r l ' i n 6 g a l i t 6 d u r i s q u e d e c i r r h o s e .

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Rôle des acides gras alimentaires dans la physiopathologie des hépatopathies alcooliques