Résistance

du virus de l’hépatite C

aux nouveaux traitements

anti-viraux

Dr. Sylvie LARRAT

Laboratoire de Virologie

CHU Grenoble

14ème forum SOS Hépatites, Lyon

Hépatite C chroniqueHépatite C chronique

180 millions de porteurs chroniques dans le monde

1 World Health Organization. Viral Cancers. http://www.who.int/vaccine_research/diseases/viral_cancers/en/index2.html

(1July 2009, date last accessed).

2 Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347: 975-982

46

76

56

Overall

n = 298 n = 140 n = 453

Peginterferon alfa-2a 180 µg/wk + weight-

based ribavirin (1000 or 1200 mg/d) for 48

weeks2

3-4 millions de nouvelles infections chaque année1

50-76% des Kc Ire du foie

>30% des transplantations

hépatiques

G1 G2-3

PlanPlan

Profils de réponse virologiques

Les anti-protéases anti-VHC

Les mécanismes de résistances

Impact des mutations de résistance

Les profils de réponse virologiqueLes profils de réponse virologique

Profils de non réponse au traitement VHCProfils de non réponse au traitement VHC

Profils de réponse au traitement VHCProfils de réponse au traitement VHC

eRVR: extended virologic response:

ARN<0 à S4 et à S12

En résumé…En résumé…

clinicaloptions.com/hepatitis

Réponse immunitaire / virus

Virus Système immunitaire

Traitement

actuel: IFN-

Peg + RBV

Nouveaux traitements

antiviraux

Les Les antiprotéasesantiprotéases antianti--VHCVHC

Inhibiteurs de la NS3Inhibiteurs de la NS3--4a Protéase4a Protéase

Inhibiteurs macrocycliques: Ln non covalente

ITMN-191 R7227 (Intermune, Roche) : Phase II

TMC 435350 (Tibotec Medivir) : Phase II

Inhibiteurs linéaires (dérivés kétoamides): Liaison covalente à la sérine catalytique

Telaprevir (Vx-950) (Janssen/Tibotec, Vertex): Phase III

Boceprevir (SCH503034) (Schering Plough)

Efficacité des inhibiteurs de la NS3Efficacité des inhibiteurs de la NS3--4a Protéase4a Protéase

+ 31% + 28%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

telaprévir

Advance

bocéprévir

Sprint2% s

up

plé

me

nta

ire

de

RV

S/ b

ra

s

tém

oin

+ 32%

+ 59%

+ 30%

+ 49%

0%

20%

40%

60%

80%

Non

répondeurs

rechuteurs Non

répondeurs

rechuteurs

telaprévir

Realize

bocéprévir

Prove 3% s

up

plé

men

tair

e d

e R

VS

/ b

ras

tém

oin

Patients naïfs

Patients en échec

de bi-thérapie

Schéma de prise du bocéprévir (Victrelis)Schéma de prise du bocéprévir (Victrelis)

AMM 01/08/2011

Règles arrêt:

-ARN>100UI/ml S12

-ARN détectable S24

800mg 3 x/jour + nourriture

Schéma de prise du télaprévir (Incivo)Schéma de prise du télaprévir (Incivo)

AMM du 20/09/2011

2 cp toutes les 8h00 avec de la nourriture

Règles arrêt:

-ARN VHC >1000UI/ml à S4 ou S12

-ARN détectable à S24 ou S36

Mécanismes de résistanceMécanismes de résistance

VHC/VIH/VHBVHC/VIH/VHB

Kieffer TL, AASLD, 2010

Phénomène d’apparition des résistancesPhénomène d’apparition des résistances

Diapo JM Pawlotsky, AFEF, Avril 2011

Préexistence des variants viraux résistantsPréexistence des variants viraux résistants

Mutations préMutations pré--existantes à baselineexistantes à baseline

N=570 559 WT à baseline (98%)

11 (2%) ont mutations

Souches 100% mutées

5 V36M

4 R155K

1 V170A

1 R109K

Bartels DJ, JID, 2008

V36M et R155K même IC50…

Phénomène d’apparition des résistancesPhénomène d’apparition des résistances

JM Pawlotsky, Hepatology, 2011

LeadLead--in phase in phase et émergence de résistanceset émergence de résistances

SPRINT 2:S4 après la phase de lead-in

Poordad F , AASLD2010

Thomson, J Viral Hepat, 2009

Résistances croiséesRésistances croisées

Richard JO Barnard, International conference on viral hepatitis, Baltimore, 12/04/2011

Fréquence de survenue des résistancesFréquence de survenue des résistances

Génotype: barrière génétique + importante des 1bGénotype: barrière génétique + importante des 1b

V36

1a (n=78) 1b (n=30)

GTT GTG

Mutation

M=ATG

T54

R155

A156

I/V170

CGG AGG/A K=AAA/G

GCT GCC S=TCX, AGC/T

T=ACX

ACT ACT S=AGT/TCT

A=GCT

ATC GTG A=GCG

T=ACC

77%

68%

S: 37% A: 57%

43%

A: 43%

D’après Vierling JM, AASLD 2010 , abst 801

SPRINT1: 595 patients 12% arrêts 30% echec

Résistance virale: cause d’échec thérapeutiqueRésistance virale: cause d’échec thérapeutique

107 échecs (98%)

109 R (18%)

18% résistances

VHC: AntiprotéasesVHC: Antiprotéases TelaprevirTelaprevir

1

2

3

5

6

7

4

Baseline

EOD

14 days

Follow-up

7–10 days

post-dosing

Long-term

follow-up

3–7 months

post-dosing

Med

ian

lo

g H

CV

RN

A VX-950 dosing period Post-dosing

IC50 fold

change

WT

WT

155 36

36

WT

155

54

36/155 156

155

36

155

54

36/155

WT

Long-term follow-up

V36

M/A/L

R155

K/T/S/M T54A 36/155 A156V/T 36/156

1 1 4 4 7 7 12 12 46 46 466 466 781 781

WT

Sarrazin C, et al. Gastroenterology 2007; 132: 1767 EOD = end of dosing

Disparition des mutants résistantsDisparition des mutants résistants

Bocéprévir:

2 ans après arrêt:

62% des T54S (50%: 72S)

71% des R155K (50%: 72S)

91% des V36M (50%:24S)

Télaprévir:

arret étude (moyenne: 45S):

86% des T54A/S (50%: 13S)

60% des R155K (50%: 44S)

69% des V36M (50%: 36S)

80% des A156S/T/V (50%24S)

54% des V36M +R155K (50%: 46S)

Vierling JM, EASL, 2010

Kieffer TL, AASLD, 2010

½ vie de l’ARN VHC cytoplasmique: 3.5h:

perte rapide du matériel génétique viral

Forum for Collaborative HIV Research. HCV drug resistance slide set.

Résistances aux autres classes d’antiviraux antiRésistances aux autres classes d’antiviraux anti--VHCVHC

• Appliquer les règles d’arrêt + tout rebond

• Ne jamais donner d’antiprotéase en monothérapie

– si pegIFN/RBV doit être arrêté, arrêter aussi IP –

• Boceprevir et telaprevir être arrêtés puis repris

• Importance de l’adhérence des patients au

traitement

• Actuellement pas d’évidence pour le changement

de molécule

Stratégies pour diminuer le risque de résistanceStratégies pour diminuer le risque de résistance

Importance du suivi virologique rapprochéImportance du suivi virologique rapproché

Diapo F Zoulim, AFEF, 09/04/2011

ConclusionConclusion

Dans les études cliniques chez les patients:

-naïfs et les rechuteurs: Environ 30% d’échec

-non répondeurs: Environ 60% d’échec

Etudes cliniques sur la résistance nécessaires:

groupe ANRS AC33

penser à faire maintenant des prélèvements sur les

patients en échec pour prévoir demain

Pas d’impact sur la maladie hépatique à 3 ans

Disparition relativement rapide des mutants:

Impact non connu sur traitements futurs

Merci de votre attention

Si vous avez des questions…