SAOS et Pathologies Interstitielles Pulmonaires

… Une entité à connaître

Carole Planès

Laboratoire « Hypoxie & Poumon » EA 2363, Université Paris 13

Service de Physiologie, Hôpital Avicenne, HUPSSD (AP-HP)

Bobigny

Journée Scientifique JPRS

5 octobre 2017

J’ai actuellement, ou j’ai eu au cours des trois dernières années, une affiliation ou des intérêts financiers ou intérêts de tout ordre avec les sociétés commerciales suivantes en lien avec la santé.

DÉCLARATION

DE LIENS D’INTÉRÊT

- Société Vitalaire (2015)

Pathologies Interstitielles Pulmonaires et SAOS ?

• SAOS et FPI : 19 occurrences sur Pubmed

• SAOS et sarcoïdose : 8 occurrences sur Pubmed

SaO2

Nasal flux

Thorax

?

SAOSPI de cause

connuePI

idiopathiques

PI particulières

Sarcoïdose

FPI

PIDC

SaO2

Nasal flux

Thorax

?

FPI SAOS

Fibrose pulmonaire idiopathique & SAOS

• Facteurs prédisposants :Genre M, âge, tabac, poussières de bois & métaux …

• Souvent associée à :Obésité, RGO, coronaropathie, diabète …

• Facteurs prédisposants :Genre M, âge, obésité, tabac, alcool, obstruction nasale, ménopause

• Facteur de risque pour :Hypertension, coronaropathie, AVC, diabète…

18 Patients atteints de FPI avec symptomatologie de SAOS

Age : 68.1 ± 8.8 ; CV : 65.7 ± 10.4% ; DLCO : 49.9 ± 15.3% ; BMI : 33.2 ± 6.9 ; ESS : 9.9 ± 3.1

PSG

IAH < 5 5 ≤ IAH < 15 15 ≤ IAH < 30 IAH ≥ 30

n = 7 n = 1 n = 5 n = 5

Mermigkis et al.

Pas de SAOSn = 6 (12%)

SAOS discretn = 10 (20%)

SAOS modéré-à-sévèren = 34 (68%)

IAH < 5

5 ≤ IAH < 15

IAH ≥ 15

IAH corrélé avec :

– l’IMC

– la CVF

– Le VEMS

50 patients FPIde sévérité variable(IMC moyen : 32,3)

Lancaster et al. 2009

Questions ?

• Qui de la poule et de l’œuf ? La FPI peut-elle induire le SAOS ? …… Le SAOS peut-il induire la FPI ?

• Le SAOS est-il associé à la présence de comorbidités cardiovasculaires au cours de la FPI ?

• La présence d’un SAOS et/ou son traitement par PPC modifient-t-ils le pronostic de la FPI ?

SaO2

Nasal flux

Thorax

?

FPI SAOS

La FPI peut-elle induire le SAOS ?

• La diminution des volumes pulmonaires pourrait réduire le diamètre et la stabilité des voies aériennes supérieures et augmenter leur résistance, favorisant ainsi la survenue des apnées obstructives pendant le sommeil.

Sériès F et al. Sleep 1988

Sériès F et al. Thorax 1989

Heinzer et al. Am J Respir Crit Care Med 2005

Prévalence du SAOSdans les formes incidentes de FPI ?

Etude bioclinique prospective et multicentrique

➢ Prévalence et déterminants du SAOS dans la FPI incidentes ?

➢ Association avec les comorbidités cardiovasculaires et métaboliques ?

➢ Relations entre SAOS et biomarqueurs du stress oxydant et de l’activité de la FPI ?

• Etude ancillaire de l’étude Française de cohorte de FPI incidentes (cohorte COFI)

• 5 centres recruteurs

Recrutement

Critères d’inclusion

‒ Age > 18 ans

‒ Diagnostic de FPI seloncritères ATS/ERS < 9 mois

‒ Etat respiratoire stable

Critères de non inclusion

‒ Diagnostic déjà établi de SAOS

‒ Etat respiratoire instable

Paris

Angers

Lyon

Gille T et al. (Eur Respir J 2017)

Etat instable, décès (n=2)Diagnostic avéré de SAOS (n=5)

Refus, perdus de vue (n=15)

67 patients screenés avec FPI incidente(de Juin 2009 à Décembre 2010)

Study design

60 patients éligibles

45 patients inclus, avec polysomnographie (PSG)

Recueil des traitements & comorbiditésExploration Fonctionnelle Respiratoire (EFR)Scanner thorax haute résolution (HRCT)Prélèvements sanguinsSuivi de 5 ans

Gille T et al. (Eur Respir J 2017)

Index d’apnées-hypopnéesIAH

(ev./h.)

0

30

60

90

5

15

11%n = 5

27%n = 12

22%n = 10

40%n = 18

Pas de SAOS

SAOS modéré

SAOS sévère

Prévalence du SAOS dans la FPI incidente

SAOS discret

62% de SAOS modérés-à-sévères (IAH ≥ 15/h)40% de SAOS sévères (IAH ≥ 30/h)

Gille T et al. (Eur Respir J 2017)

Prévalence du SAOS selon l’âge

Age

(années)

IAH ≤ 5

(%)

5 < IAH < 15

(%)

IAH ≥ 15

(%)

60-69 49 32 19

70-79 46 33 21

80-99 44 36 20

1 27 6268.5 ± 1.4

Pré

vale

nce

IAH

≥ 1

5

Age en années

Young T et al. Arch Int Med 2002

Population générale (données de la Sleep Heart Health Study)

FPI incidentes (étude COFI-SAOS)

Données polysomnographiquesAHI ≤ 5

(n = 5)

5 < AHI < 15

(n = 12)

15 ≤ AHI < 30

(n = 10)

AHI ≥ 30

(n = 18)p

ESS 7 ± 4.2 6.4 ± 3.2 6.2 ± 4.1 8.9 ± 4 0.13

AHI events.h-1 3 ± 1.7 10.8 ± 2.6 22.6 ± 3.4 60.5 ± 25 <0.0001

Apnoea index

events.h-1 0.5 ± 0.6 1.4 ± 2 8.2 ± 4.7 33.7± 30 0.0002

Mean SpO2 % 93.4 ± 1.1 93.6 ± 1.3 92.7 ± 2.1 91.2 ± 2.3 0.01

Time SpO2 <90%

% TST4.3 ± 5.5 2.9 ± 3.6 9.1 ± 24.1 26.8 ± 30.1 0.03

ODI

events.h-1 2 ± 0.9 5.5 ± 1.6 8.8 ± 1.9 50.3 ± 8.7 <0.0001

TST min 381 ± 130 389 ± 99 398 ± 85 387 ± 89 0.99

Stage N1

% TST12.4 ± 9.9 17 ± 9.7 18.2 ± 15.7 21.5 ± 13.4 0.52

Stage N2

% TST50.9 ± 9 46.9 ± 12.8 44 ± 8.8 51.6 ± 16.3 0.49

Stage N3

% TST20.5 ± 6.6 18.9 ± 6 21 ± 10.3 14.4 ± 7.7 0.14

Stage REM

% TST16.2 ± 6.4 17.2 ± 7.5 16.9 ± 8.1 12.5 ± 6.2 0.25

Arousal Index

events.h-1 12.6 ± 10.3 23.3 ± 26.3 28.4 ± 29.7 26.1 ± 13.1 0.66

Periodic limb movement index

events.h-1 8.1 ± 9.2 11.9 ± 19.9 9.3 ± 18.2 25.5 ± 34.8 0.37

IAH ≤ 5

(n = 5)

5 < IAH < 15

(n = 12)

15 ≤ IAH < 30

(n = 10)

IAH ≥ 30

(n = 18)p

Age (années) 61 ± 10.9 67.6 ± 7.5 72.1 ± 7.7 69.8 ± 8.6 0.11

IMC (kg.m-2) 27.7 ± 4.3 27.8 ± 2.5 27.3 ± 4 28.6 ± 3.7 0.79

Sex ratio (M/F) 3/2 9/3 9/1 16/1

IAH (év./h) 3 ± 1.7 10.8 ± 2.6 22.6 ± 3.4 60.5 ± 25 <0.0001

IAH et données démographiques

0

40

80

120

160

IAH

45 50 55 60 65 70 75 80 85 90

Age

r = 0.11

0

40

80

120

160

IAH

20 22 24 26 28 30 32 34 36 38

IMC

r = 0.12

IAH ≤ 5

(n = 5)

5 < IAH < 15

(n = 12)

15 ≤ IAH < 30

(n = 10)

IAH ≥ 30

(n = 18)p

CPT (%) 66.1 ± 18 71.7 ± 14.3 73.2 ± 16.3 73.8 ± 18 0.83

CV (%) 65.9 ± 25.8 75.1 ± 16 71.1 ± 23.6 64.2 ± 20.2 0.83

DLCO (%) 42.7 ± 21.5 48.4 ± 21.6 47.9 ± 20.9 42.5 ± 16.4 0.81

PaO2 (mmHg) 83 ± 17.6 78.2 ± 12.9 79.7 ± 10.1 79.2 ± 11.7 0.54

IAH & fonction respiratoire

Gille T et al. (Eur Respir J 2017)

IAH & fonction respiratoire

0

40

80

120

160

IAH

20 40 60 80 100 120 140

CV (%)

r = - 0.06

0

40

80

120

160

IAH

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

DLCO (%)

r = - 0.17

Gille T et al. (Eur Respir J 2017)

SpO2 basale (%)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

86 88 90 92 94 96 98 100

p = 0.12, r = -0.24

OD

I

SpO2 basale (%)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

86 88 90 92 94 96 98 100

p = 0.31, r = -0.15

IAH

IAH & comorbidités à l’inclusionAHI < 15

(n = 17)

15 ≤ AHI <30

(n=10)

AHI ≥ 30

(n = 18)P

GERD 4 (23.5%) 1 (10%) 9 (50%) 0.08

Cardiovascular disease

- Hypertension

- Ischemic heart disease (IHD)

- Stroke/Transient ischemic attack

- Peripheral arteriosclerosis

7 (41.2%)6 (35.3%)2 (11.8%)0 (0%)0 (0%)

4 (40%)3 (30%)3 (30%)0 (0%)0 (0%)

18 (100%)10 (55.6%)11 (61.1%)

3 (16.7%)3 (16.7%)

<0.00010.37

0.0090.23 0.22

Thromboembolic disease 1 (5.9%) 2 (20%) 1 (5.6%) 0.64

Pulmonary hypertension 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1

Diabetes mellitus, type II 2 (11.8%) 1 (10%) 5 (27.8%) 0.24

Hyperlipidemia 5 (29.4%) 3 (30%) 9 (50%) 0.29

Smoking status

- Never smoker

- Former smoker

- Current smoker

5 (29.4%)8 (47.1%)4 (23.5%)

7 (70%)3 (30%)0 (0%)

3 (16.7%)12 (66.7%)3 (16.7%)

0.13

Prednisone treatment 6 (35,3%) 1 (10%) 3 (16,7%) 0,24

Gille T et al. (Eur Respir J 2017)

IAH & comorbidités à l’inclusionAHI < 15

(n = 17)

15 ≤ AHI <30

(n=10)

AHI ≥ 30

(n = 18)P

GERD 4 (23.5%) 1 (10%) 9 (50%) 0.08

Cardiovascular disease

- Hypertension

- Ischemic heart disease (IHD)

- Stroke/Transient ischemic attack

- Peripheral arteriosclerosis

7 (41.2%)6 (35.3%)2 (11.8%)0 (0%)0 (0%)

4 (40%)3 (30%)3 (30%)0 (0%)0 (0%)

18 (100%)10 (55.6%)11 (61.1%)

3 (16.7%)3 (16.7%)

<0.00010.37

0.0090.23 0.22

Thromboembolic disease 1 (5.9%) 2 (20%) 1 (5.6%) 0.64

Pulmonary hypertension 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1

Diabetes mellitus, type II 2 (11.8%) 1 (10%) 5 (27.8%) 0.24

Hyperlipidemia 5 (29.4%) 3 (30%) 9 (50%) 0.29

Smoking status

- Never smoker

- Former smoker

- Current smoker

5 (29.4%)8 (47.1%)4 (23.5%)

7 (70%)3 (30%)0 (0%)

3 (16.7%)12 (66.7%)3 (16.7%)

0.13

Prednisone treatment 6 (35,3%) 1 (10%) 3 (16,7%) 0,24

Odds ratio pour la cardiopathie ischémique: 6.91 [1.78-26.65]

Patient avec calcium score = 2Et IAH < 30/h

Patient avec calcium score = 4et IAH > 30/h

IAH & données scannographiques

IAH < 30

(n = 12)

15 ≤ AHI <30

(n=8)

IAH ≥ 30

(n = 14)p

Score de fibrose 106 ± 43 139 ± 56 105 ± 31 0.15

Calcifications des artères coronaires (grade > 2)

4 (33.3%) 2 (25%) 12 (85.7%) 0.005

Valeur prédictive positive des calcifications coronaires modérées-à-sévères : 0.78

IAH et biomarqueurs sériquesStress oxydant systémique Activation endothéliale

Activation des cellules épithéliales alvéolaires

2

6

10

14

18

22

0 30 60 90

MM

P-7

(n

g/m

l)

ODI (events/h)

r = 0.59

p = 0.001

0

,5

1

1,5

2

2,58

-OH

-DG

(n

g/m

l)

AHI<15 AHI≥3015≤AHI<30

*p = 0.03

150

250

350

450

550

650

ICA

M-1

(n

g/m

l)

AHI<15 AHI≥3015≤AHI<30

p = 0.04*

20

40

60

80

100

120

140

160

SP

A (

ng/m

l)AHI<15 AHI≥3015≤AHI<30

4

8

12

16

20

0

MM

P-7

(n

g/µ

l)

AHI<15 AHI≥3015≤AHI<30

*p = 0.04

Résumé (1)

• Le SAOS est hautement prévalent chez les patients avec FPI incidente, et l’IAH n’est pas corrélé aux donnéesdémographiques ou fonctionnelles respiratoires.

Le SAOS apparaît en même temps que la FPI, oupré-existe à celle-ci.

• Dans les FPI incidentes, le SAOS sévère est fortement et indépendamment associé à la présence de comorbiditéscardiovasculaires, en particulier la cardiopathie ischémique.

Résumé (1)

• Le SAOS est hautement prévalent chez les patients avec FPI incidente, et l’IAH n’est pas corrélé aux donnéesdémographiques ou fonctionnelles respiratoires.

Le SAOS apparaît en même temps que la FPI, oupré-existe à celle-ci.

• Dans les FPI incidentes, le SAOS sévère est fortement et indépendamment associé à la présence de comorbiditéscardiovasculaires, en particulier la cardiopathie ischémique.

Penser à proposer un enregistrement nocturne dans le

bilan de la FPI, surtout si cardiopathie ischémique associée

FPISAOS

?

Le SAOS pourrait-il induire la FPI ?

E. Hypercoagulabilité du milieu

Remodelage pulmonaire Aspect de rayon de miel

A. Suceptilibité du poumon liée à l’âge

B. Lésion des cellules épithélialesalvéolaires (CEA)

Micro-agressions alvéolaires répétées

C. Activation aberrante des CEA

D. Accumulation de fibroblastes

Endoplasmic reticulumstress

Adapté de King et al. Lancet 2011

Physiopathologie de la FPI

F. Production exagéréede matrice extracellulaire

FPISAOS

?

RGO (micro-inhalations acides nocturnes) ?

Stress mécanique du parenchyme pendant les apnées ?

Raghu et al, Am J Med 2003

Comment le SAOS pourrait-il favoriser la fibrose pulmonaire ?

Froese et al, AJRCCM 2016

Comment le SAOS pourrait-il favoriser la fibrose pulmonaire ?

Stretch

FPISAOS

?

RGO (micro-inhalations acides nocturnes) ?

Stress mécanique du parenchyme pendant les apnées ?

Hypoxie intermittente chronique ?

Gozal, Am J Physiol Lung 2014

Comment le SAOS pourrait-il favoriser la fibrose pulmonaire ?

NFkB

Genes pro-inflammatoires

Remodelage MECFibroblastes→ Myofibroblastes

• Proliferation, migration• Recrutement de fibrocytes

Cellules épithéliales alvéolaires• Apoptose• Transition Epithélio-mésenchymateuse• Stress du RE

↑ enzymes pro-oxydantes

↓ enzymes anti-oxydantes

HIF 1a↓ HIF 2a↑

Hypoxie intermittente chronique

Lavie, Arch Physiol Biochem 2008 Prabakhar & Semenza, Antioxid signaling 2007

Bouvry, AJRCMB 2005, Crestani, Int Bioch Cell Biol 2005Mora, AJRCMB 2012, Uzunhan, Am J Physiol Lung 2016

↑ ROS↑ RNS

Effet de l’hypoxie intermittente chronique sur la pneumopathieà la Bléomycine chez la souris ?

Etude expérimentale in vivo

90sec

N=147

C57Bl6j

Sérum Phy

SP/AI

N=25

SP/HI

N=34

Bléo

Bleo/AI

N=44

Bleo/HI

N=44

C57Bl6j

J21

J1-J21Hypoxie Intermittente (HI) ou Air Intermittent (AI)

40 cycles/h - 8h/j

Injection intratrachéaleBléomycine

ou Sérum Phy

J8J4

Inflammation Fibrose

Sacrifice

Modèle de « double agression »

Survie

J0

Inflammation J4-J8

J4 : alvéolite

0

.4 106

.8 106

1.2 106

1.6 106

2 106

SP AI SP HI Bleo AI Bleo HI

Nb c

ellu

les /

mm

3 ***

***

J8 : histologie

SP HI

Bleo AI Bleo HI

SP AI

J8 : œdème pulmonaire

0

1

2

3

4

5

6

7

Poid

s h

um

ide / P

oid

s s

ec d

u p

oum

on

SP AI SP HI Bleo AI Bleo HI

*****

*

Marquage 3-nitrotyrosine

Stress oxydant J4-J8 Enzymes anti-oxydantes(homogénat de poumon)

Gille et al. 2017 (soumis)

50µm

SP AI

Bléo AI

SP HI

Bléo HI

0

.5

1

1.5

2

2.5

3

0

.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

GP

X / b

-actin

SO

D2 / b

-actin

#

***

**

***

* **

***

##

SP AI SP HI Bleo AI Bleo HI

SP AI SP HI Bleo AI Bleo HI

Mye

lopero

xid

ase

(ng/m

l)

0

2

4

6

8

10

12

SP AI SP HI Bleo AI Bleo HI

*

Enzymes pro-oxydantes

TUNEL

Apoptose J8

SP AI SP HI Bleo AI Bleo HI

PARP clivée(homogénat de poumon)

*

Gille et al. 2017 (soumis)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

TU

NE

L p

ositiv

e c

ells

(‰ o

f to

tal cells

)

# #**

SP HI

Bléo AI Bléo HI

SP AI

SP AI SP HI Bleo AI Bleo HI

Fibrose pulmonaire

Didier et al, CPLF 20150

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2

Re

lati

ve

mR

NA

le

ve

l/B

2m

SP/Air

Bleo/Air

SP/Hx

Bleo/Hx

0

2

4

6

8

10

12

14

Re

lati

ve

mR

NA

le

ve

l/B

2m

SP/Air

Bleo/Air

SP/Hx

Bleo/Hx

SP AI

Bleo AI

SP HI

Bleo HI

ARNm Col1a1 ARNm Fn1

0

2

4

6

8

10

Re

lati

ve

mR

NA

leve

l/B

2m

Col3a1ARNm Col3a1

J4 J8 J21

J4 J8 J21 J4 J8 J21

*

*

*

*

Gille et al. 2017 (soumis)

Fibrose pulmonaire

***

***

*

0

500

1000

1500

2000

Co

llage

nco

nte

nt

(µg

/mL)

Collagène pulmonaire (J21)Histologie (J21)

SP HI

Bleo AI Bleo HI

SP AI

SP AI SP HI Bleo AI Bleo HI

Gille et al. 2017 (soumis)

Survie Hypoxie Intermittente (HI)

ou Air Intermittent (AI)J1-J21

40

60

80

100

0 5 10 15 20

Temps (jours)

Surv

ie (

%)

SP AI

SP HI

Bleo AI

Bleo HI

*

*

**

Gille et al. 2017 (soumis)

Survie

40

60

80

100

0 5 10 15 20

Temps (jours)

Surv

ie (

%)

SP AI

SP HI

Bleo AI

Bleo HI

*

*

**

40

60

80

100

0 5 10 15 20

Temps (jours)

Surv

ie (

%) *

Hypoxie Intermittente (HI)ou Air Intermittent (AI)

J1-J21

Hypoxie Intermittente (HI)ou Air Intermittent (AI)

J8-J21

Gille et al, ID 10238, ATS 2016

Gille et al. 2017 (soumis)

Contenu en Hydroxyproline

Compliancepulmonaire

Activité NF-kB

(Braun et al., 2017)

Résumé (2)

• Chez les rongeurs traités par la Bléomycine, l’exposition à l’hypoxie intermittente chroniqueaugmente :

– l’inflammation et l’oedème pulmonaire,

– La sévérité de la fibrose pulmonaire,

– La mortalité.

• Ces résultats suggèrent que l’hypoxie intermittentechronique liée au SAOS pourrait favoriser ou aggraverla fibrose pulmonaire.

Le SAOS et/ou son traitement par PPC peuvent-ils influencer

l’évolution de la FPI ?

Le SAOS : facteur pronosticdans la FPI ?

Kolilekas et al, J Clin Sleep Med 2013

Bosi et al, Lung 2017(Pas de SAOS)

(SAOS non désaturants)

(SAOS désaturants)

Effet de la PPC sur l’évolution de la FPI ?

(n=37)(n=18)

MAIS : l’article ne compare pas les données initiales ni les traitements reçus entre patients compliants et

non compliants à la CPAP …

Mermigkis et al, Sleep Breath 2015

Effet de la PPC sur l’évolution de la FPI ?

Pas de différence entre groupes en ce qui concerne les données

initiales et les traitements reçus au cours du suivi

… Mais absence de randomisation du traitement par PPC

(Données non publiées, C Planès)

Effet de la PPC sur l’évolution de la FPI ?

Pas de preuve solideNécessité d’études randomisées

prospectives

Dans le doute, il paraît licite de proposer un traitement par PPC

HTP

Conclusion : un ménage à trois ?

FPISAOS

Restriction des volumes pulmonaires…

Hypoxie intermittente chronique (stress oxydant, inflammation)Contraintes mécaniques (voie du TGFb1)

RGO nocturne…

Cardiopathie ischémique

Remerciements

GH Paris-Seine-St-DenisEA2363 « Hypoxie & Poumon » Univ. Paris 13

Thomas GilleMorgane DidierCécile RotenbergEmilie BoncoeurValérie BesnardDominique ValeyreHilario NunesZohra CartonDanielle Sadoun DaninoPierre-Yves BrilletLoris MoyaAngela SuttonMarouane Boubaya

GH Paris Ouest - HEGP

Dominique Israël-Biet

GH Paris Nord - Bichat

Marie-Pia d’OrthoBruno CrestaniRaphaël Borie

CHU Angers

Frédéric Gagnadoux

CHU Lyon

Vincent Cottin

Financements :

- Chancellerie des Universités de Paris (Legs Poix)

- Université Paris 13

- COMUE Sorbonne Paris Cité (USPC)

- Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC)

- CARDIF

- FRSR