Sarcoïdose

Dominique ValeyreHôpital Avienne, Bobigny et Université Paris Nord

DIU Pneumo-pédiatrie 18 01 07

Définition

• La sarcoïdose est une granulomatose systémique de cause inconnue caractérisée par la formation de granulomes immunitaires dans les organes atteints.

• Le poumon et le système lymphatique sont touchés dans 90% des cas.

Epidémiologie de la sarcoïdose

• Variable: en moyenne 16/100 000/an; – 1H/2F– 25-45 ans; ménopause– 0.29/100 000 <15 ans; 0.06/100 000 <4 ans– Incidence x 4 et sévérité accrue chez les Noirs;

cardiopathies et uvéite chez les Japonais; Löfgren: F>H; C>N>J; local extra-MP: N>C

• Transmission – Familiale (4% des cas)/sporadique; risque accru dans

familles de cas index (x 4-6)– petites épidémies– Incidence ↑ dans l’entourage de cas atteints– Conditions favorisantes (étude ACCESS): insecticides;

moisissures; milieu agricole– transplantations

• Phénotypes cliniques• Pathogénie• Traitement

Atteintes viscérales(3 présentations dominantes)

• Atteinte MP et extra-MP (40-50%)• Atteinte MP (40-50%)• Atteinte extra-MP (10%)

• Début aigu ou latent• +/- Signes généraux; EN• Anomalies calcium

Stade 1 Stade 2

Stade 3 Stade 4

1- Miliaire

2- Sarcoidose

3- PHS

1 2

3

Sarcoïdose MP avec granulomatose pulmonaire profuse

Sarcoïdose avec épaississement bronchique +++ et TVO

Localisations extra-thoraciques• Fréquence

– >12-15%: œil, GG, peau, foie– # 5%: rate, parotides, SN, coeur (+/-)– < 5%: tous les organes

• Nombre et combinaisons– Variables– Quelques combinaisons privilégiées

• Gravité– Locale: œil, SN, cœur, rein, RS, CIHCS, muscle, cutanée,

laryngée– Générale: lupus pernio, sarcoïdes à gros nodules, RS

Signes généraux

• Asthénie +++• Fièvre= rare: contexte particulier• Amaigrissement• Sueurs nocturnes• EN

Diagnostic positif

• expression évocatrice• granulomes tuberculoïdes• ≠ autres granulomatoses

Expression évocatrice

• Atteintes MP + extra-P• Syndrome de Löfgren• Stades I et II• Stade III + micronodules lymphatiques • Atteintes cutanées• Syndrome d’Heerfordt

Sites biopsiques

• Lésions superficielles– Peau; GG; conjonctives

• Biopsies perendoscopiques bronchiques– Muqueuse bronchique; BPTB; GG

• BGSA• Autres biopsies: foie; muscle; muqueuse nasale;

synoviale; rein; cœur; méninge; os; etc…• Médiastinoscopie• Biopsie pulmonaire par VTC

Diagnostic différentiel• Tuberculose• Affections « sarcoid-like »

– Bérylliose pulmonaire chronique– Granulomatoses induites par:– IFNα et β

• BCG-thérapie intravésicale• TT antirétroviraux lors de l’infection VIH• etanercept

– DICV avec granulomatose– Syndrome de Blau

• Autres granulomatoses– Infections; proliférarions; maladies auto-immunes; vascularites;

Crohn; granulomatoses d’organe (?)

Phénotypes cliniques

• Durée d’évolution→ 12-36 mois: Löfgren; stade I; uvéite aiguë→ chronique: stades III-IV; uvéite postérieure;

cœur; SN; ORL; lupus pernio; ORL-Os-lupus pernio

• Localisations sévères extrapulmonaires: cœur; SNC; rein; ORL; OPH; foie; formes disséminées

• Formes disséminées progressives• Formes difficiles à contrôler• Autres: hyperCa++; thrombopénie

Mortalité par sarcoïdose

• Espérance de vie Normale• Mortalité 0.5-5%• Causes de mortalité

– Respiratoire (75% en Occident)• Insuffisance respiratoire chronique• CPC• Hémoptysie massive/aspergillome

– Cardiaques– Autres

• SNC; hémorragie digestive (HTP, thrombopénie)

Atteintes MP sévères

• Manifestations MP <2 ans– Insuffisance respiratoire granulomateuse

• Syndrome restrictif (parfois SDRA)• Syndrome obstructif (atteinte voies aériennes)• HTAP cortico-réversible

• Manifestations MP >2 ans– IRC par fibrose et/ou granulomatose +++ – CPC– Aspergillome– DDB– Hémoptysie grave

SURVIVALSURVIVALafter PAH diagnosisafter PAH diagnosis

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 years

Transplanted patients

Atteintes graves extra-MP

• Oeil• Coeur• SNC et muscles• CIHCS (et HTP)• Atteinte rhino-sinusienne/laryngée• Insuffisance rénale• Thrombopénie

Questions pathogéniques

• Facteurs étiologiques– Causes– Facteurs prédisposant– Relations avec l’expression et la gravité

• Mécanisme des formes sévères– Relation granulome → fibrose– Hypercalcémie

• Mécanisme d’action des traitements

Observations cliniques• Facteurs génétiques (odd ratio = 6 si frère ou sœur;

différences raciales; liens génotypes-phénotypes)• Rôle probable de facteurs déclenchants

(microépidémies; études cas-contrôles; transmission lors de transplantation)

• Rechute fréquente sur greffon après transplantation• Modèle des granulomatoses sarcoid-like induites par

IFN de type I• Bérylliose pulmonaire chronique : cause et condition

prédisposante

Facteurs étio-pathogéniques• Bérylliose pulmonaire chronique = modèle de sarcoïdose dont la cause et les facteurs prédisposant sont

connus– Modèle interrelation exposition-prédisposition– Cause = inhalation de béryllium– Prédisposition: mutation « acide glutamique » en 69 de la chaîne β des molécules HLA-DP

• lien +++ entre Be et poche de présentation antigénique hypersensibilité Be• Exposition: rôle entre HS Be BPC (incidence annuelle 8%)

• Antigènes suspects– Bactéries propioniques ????– Et les mycobactéries ?– Antigènes non ou lentement biodégradés et/ou éliminés par les MA

• Molécules HLA (classes I et II)– Incidence ↑ DR-3; 5; 8; 9; 11; 12; 14; 15; 17; DPB1; DPQB1– Incidence ↓ DR1; DR4– Relations avec « phénotype clinique »

• Polymorphisme gènes: → ECA; RVD; promoteur TNFa

• Autres: domaine BTNL2 (mutation G→A hétéro/homozygote); récepteurs 2 et 5 chemokine CC; card 15 (?)• Lymphocytes T régulateurs et sarcoïdose

Quid des études pathogéniques • Granulome immunitaire• Orientation vers un phénotype Th1 dans les lésions

florides avec implication d’IL2, IL-15, IFN-γ, TNF-a et de chémokines; rôle critique d’IL12 et IL18

• Formes chroniques et/ou fibrosantes: profil Th1 ? Rôle IFN-γ et TGF-b?

• Effet traitements anti-TNF-a• Anomalies du métabolisme de la vitamine D3 au

niveau des granulome (induction 1 OHase de la vitamine D3 et répression de la 24 OHase D3 → ↑ 1-25 OH-D3)

Et les causes possibles ?

• Agents infectieux:– Mycobactéries– Autres bactéries ?

Règles thérapeutiques générales

• Il n’y a pas de traitement étiologique• Il y a plusieurs molécules efficaces sur la

formation des granulomes et certaines conséquences du processus granulomateux

• Cependant, il y a 5 limites:– Leur effet purement suspensif– L’absence d’effet sur la durée de la sarcoïdose– L’absence d’efficacité sur les lésions de fibrose– La possibilité de résistance thérapeutique– Les effets indésirables

Contrôle thérapeutique

• Objectifs– Faire régresser les lésions granulomateuses– Corriger les manifestations cliniques réversibles– Normaliser l’ECA– Prendre en compte les lésions irréversibles– Moduler le traitement sur le niveau de contrôle

• Moyens– Clinique; radio; EFR; ECA– Autres signes selon les localisations (biologie; OPH;

ECG/écho cœur/Holter; IRM SNC; ORL; contrôles hormonaux etc…)

Effets thérapeutiques• Corticoïdes

– ↓prolifération lympho T– ↓IL-2 et IFN-γ

• Immunosuppresseurs– Méthotrexate ⇒ ↓TNF-α

• Antipaludéens de synthèse– ↓présentation antigénique

• Cyclosporine– ↓prolifération lympho T et IL-2 (?)

• Thalidomide– ↓IL-12 et ↓TNF-α

• Infliximab (Rémicade)– = anti-TNF-α

Corticothérapie générale• Référence thérapeutique

– Taux et rapidité de réponse

• Effet thérapeutique– Régression des granulomes, des anomalies radiologiques,

fonctionnelles et biologiques (hypercalcémie, ↓ECA)– Prévention de la fibrose ?

• Modalités d’administration– Per os; prednisone/prednisolone– > ou < ½ mg/kg/24h– Methyl-prednisolone IV: très rare

• Limites– Cortico-résistance– Contre-indications– Effet purement suspensif– Dose seuil > ou <10 mg/24h– Formes chroniques

Méthotrexate• Efficacité

– Réponse dans 70-80% des cas, 2-8 mois– Poumon, SN, œil, cœur, muscle

• Administration– Per os: 10-15 mg en 1 prise hebdomadaire; acide folinique

• Intérêt thérapeutique– Formes prolongées sévères (OPH, cœur, SNC, etc…) avec besoin

CS >10 mg/24h (efficace si ↓ CS>10 mg/24h)– Formes récentes si: résistance aux CS; effets secondaires +++ des

CS; évolution chronique prévisible (cœur; SNC)• Précautions

– Contraception; fertilité; hépatopathie associée; alcoolisme; insuffisance rénale; insuffisance respiratoire; contrôles biologiques

• Limites– Risques; effet purement suspensif; délai de réponse

Antipaludéens de synthèse• Efficacité: inconstante, 3-6 mois • Administration

– Hydroxychloroquine: 400 mg/24h• Intérêt thérapeutique

– Peau; ↑calcémie; poumon; foie– Epargne en CS– Réduction intolérance au glucose ?

• Précautions– Contrôles OPH tous les 6 mois (CV, AV, VC) et tous les 12

mois (ERG)• Limites

– Efficacité inconstante et lente; effet suspensif

Azathioprine• Efficacité

– Inférieure ? au méthotrexate• Administration

– 2-3 mg/kg/24 h per os• Intérêt thérapeutique

– Alternative ou épargne aux CS– Mauvaise tolérance Métho

• Précautions– Contraception; hépatopathie associée; surveillance

biologique• Limites

– Risque hépatite sévère +++; troubles digestifs; lymphoprolifération ?

Pentoxyfilline

• Efficacité: isolément ?• Action anti TNF-α in vitro• Epargne en CS • Administration: Torental 400: 4 cp/j• Précautions: peu• Limites: efficacité ???

Thalidomide• Efficacité: intéressante dans cas « rebelles »;

3 sem-3 mois• Administration: ATU; doses progressives:

50-200 mg/24h• Effets: localisations cutanées sévères;

poumon ?• Précautions: contraception +++; CI si MTEV;

surveillance neuro et EMG• Limites: effet tératogène; MTEV; risque de

polynévrite; effet suspensif

Infliximab (Rémicade)• Efficacité: cas résistant à tous les autres

traitements; peut être très efficace (OPH; SN)• Administration: traitement «compassionnel»;

perfusions IV lentes espacées• Indications: à préciser• Précautions: CI si risque d’infection (BK,

Aspergillus etc…); certitude diagnostique• Limites: risques infectieux (+++); CI si

cardiopathie; coût; manque de recul à long terme

Effets des traitements• Résolution des granulomes• Régression des signes cliniques, radio,

fonctionnels et biologiques• Effet purement suspensif• Dose seuil de réponse• Absence d’effet sur les lésions de fibrose• Effets secondaires• Donc: bénéfice à long terme discutable dans

certains cas

Recommandations• Ne pas traiter les formes « peu sévères »• Traitement > 12 mois• Corticothérapie générale=traitement de

référence• APS: atteintes cutanées; hyperCa++;

pulmonaires +/-• Traitements d’épargne en CS ou alternatifs:

Methotrexate, etc…• Thalidomide: lupus pernio: à mieux étudier• Infliximab: place à définir

granulomes Persistance

fibrose

Pousséesgranulomes

In situautressites

maltolérés

malplacés

trèsprofus ↑calcémie

•SNC•Œil•Cœur•Rein•ORL

•Soleil•Régime•Vit. D

Indications thérapeutiques

•Poumon•foie

Prévention

Contrôle

+

++

Mesures hygiéno-diététiques

• Correction et prévention des troubles calciques:

• Arrêt des expositions aux aérocontaminants

• Accompagnement en cas de corticothérapie

Conclusions

• Sarcoïdose = affection très diverse• Etiologie inconnue• Facteurs de susceptibilité mieux connus• Traitements actuels suspensifs avec action

anti TNF-a exclusive ou non• Importance de contrôler les formes avec

fibrose pulmonaire et les cas « difficiles à traiter »

Perspectives

• Cause(s) → traitement étiologique et préventif

• Critères pronostiques (polymorphismes ?) → décision Tt précoce; choix tt orienté

• Critères biologiques de suivi →ajustement des doses

• Nouveaux médicaments ciblés