Schéma de l’étude SPRING-2

• Etude de Phase III, randomisée, double-aveugle, double-placebo, multicentrique, groupes parallèles, patients naïfs d’ARV

• Critère principal : % <50 c/mL à S 48 (“snapshot”) , étude de non-infériorité marge de 10 %

S 96Randomisation S 48

*au choix de l’investigateur ABC/3TC ou TDF/FTC

Patients naïfs d’ARV

CV ≥1000 c/mLRandomisation 1:1Stratification selon

la CV et les INTI

Période randomisée Période non randomisée

DTG 50 mg QD+ RAL PBO BID + 2 INTIs*

DTG 50 mg QD en ouvert + 2 INTIs

DTG PBO QD + RAL 400 mg BID + 2 INTIs*

d’après F.RAFFI, IAC 2012, THLBB04

Critère principal : succès virologique

DTG 88%

RAL 85%

100908070605040302010

0

inclusion S4 S8 S12 S16 S24 S32 S40 S8Semaines

Prop

ortio

n <

50 c

/mL

(%)

DTG 50 mg QD

RAL 400 mg BID

Médiane de variation (IQR) des CD4+ entre l’inclusion et S 48 (cellules/mm3)

S4 S24 S48DTG 50 mg QD 87 (26, 149) 183 (100, 295) 230 (128, 338)RAL 400 mg BID 88 (32, 163) 182 (94, 296) 230 (139, 354)

d’après F.RAFFI, IAC 2012, THLBB04

Critère principal à S 48 en fonction de la stratification initiale (IC 95% )

DTG 50 mg QDn=411

RAL 400 mg BIDn=411

Différence en % (IC 95%)

(DTG - RAL)

Nombre de répondeurs /Total évaluables

CV initiale

≤100,000 c/mL 267 / 297 (90%) 264 / 295 (89%) 0.4 (-4.5, 5.3)

>100,000 c/mL 94 / 114 (82%) 87 / 116 (75%) 7.5 (-3.1, 18.0)

p= 0.236*

INTI associés

ABC/3TC 145 / 169 (86%) 142 / 164 (87%) -0.8 (-8.2, 6.6)

TDF/FTC 216 / 242 (89%) 209 / 247 (85%) 4.6 (-1.3, 10.6)

p=0.264*

d’après F.RAFFI, IAC 2012, THLBB04

Données de l’analyse du génotype dans les échecs virologiques

• Dans le bras DTG : aucune mutation associée à une résistance aux inh. de l’intégrase ou aux INTI détectée à S 48

DTG 50 mg QDn=411

RAL 400 mg BIDn=411

Patients avec échec virologique 20 (5%) 28 (7%)

Analyse génotype à l’inclusion et au moment de l’échec

8 18

mutations associées à une résistance aux inh de l’intégrase

0 1/18 (6%)a

Analyse génotype (PR/RT) à l’inclusion et au moment de l’échec

12 19

mutations associées à une résistance aux INTI

0 4/19 (21%)a,b,c,d

Mutations par patient dans le bras RAL 400 mg :a T97T/A, E138E/D, V151V/I, N155H + A62A/V, K65K/R, K70K/E, M184Vb, c, d A62A/V (n=1), M184M/I (n=1), M184M/V (n=1)

d’après F.RAFFI, IAC 2012, THLBB04

Tolérance rénale• Pas d’arrêts de traitement pour EI rénal • Légère augmentation de la créatinine en raison de l’inhibition de la sécrétion de la créatinine

au niveau du rein 1

• Pas d’impact du DTG sur le GFR1

DTG 50 mg QD RAL 400 mg BIDCréatinineToxicité maximale constatée Grade 1/2 10 (2%) / 1 (<1%) 7 (2%) / 0Rapport albumine/créatinine urinaireMédiane de variation(IQR) depuis l’inclusion (mg/mmol CR)

S 48 0.00 (-0.30, 0.20) 0.00 (-0.20, 0.20)

Variation de la créatininémie, moyenne (+/- SD)

25201510

50

-5

Varia

tion

méd

iane

dep

uis

l’inc

lusi

onde

la c

reati

nine

(μm

ol/L

)

2 4 8 12 16 24 32 40 48

10

0

-10

-20

-30

Varia

tion

méd

iane

dep

uis

l’inc

lusi

one

(mL/

min

)

Incl. 4 12 24 48

DTG 50 mg QD (n = 411)RAL 400 mg BID (n = 411)

Variation de la Cl. Cr, moyenne (+/- SD)

semaines SemainesInclusion (ml/min): DTG: 125 vs. RAL: 128

+12.3

+4.7

-15.5

-5.4

Inclusion (µmol/L): DTG: 74.7 vs. RAL: 75.2

1 Koteff J et al, 51st ICAAC, Sept 2011.

d’après F.RAFFI, IAC 2012, THLBB04