Sémiologie génétique: place de l’enquête généalogiqueet de la dysmorphologie

Eric Bieth, Laboratoire de Génétique Médicale, Hôpital Purpan, CHU Toulouse

L’évaluation génétique en pratique

1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des signes,…)

2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?)

3- Examen clinique complet (anomalies morphologiques…)

4- Prescription d’examens à visée diagnostique (caryotypes,…)

5- Evaluation du risque de récurrence

Anamnèse

• les antécédents maternels avant et pendant la grossesse risques infectieux, métaboliques, toxiques…(cf. phénocopies) ATCD de fausse-couches

• circonstances et déroulement de la grossesse hypofécondité, S. échographiques (biométries++) âge parental

• accouchement et période périnatale biométries, dysmorphie, hypotonie, éveil,…

• histoire posnatale développement neuromoteur, sensoriel et cognitif,

comitialité, comportement, croissance et morphologie… évolution de la symptomatologie+++

L’évaluation génétique en pratique

1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des signes,…)

2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?)

3- Examen clinique complet (anomalies morphologiques…)

4- Prescription d’examens à visée diagnostique (caryotypes,…)

5- Evaluation du risque de récurrence

Arbre généalogique et symboles courants

IMG

I

II

III

1 2 3 4 5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

1 2 3

Femme

Homme

Sexe non connu

Sujets hétérozygotes

Sujets atteints

Consultante

12 SAG

Sujet décédé

Union

Divorce

Consanguinité

Absence de descendance

Propositue ou Cas Index

12 SAG

Grossesse de 12 semaines d’aménorrhée gravidique

Enfant mort-né

Interruption Médicale de Grossesse

Fausse-couche

Vrais jumeaux

III3

Fig. 1

Rappels sur les maladies monogéniques

• Dominance

• Récessivité

• Pénétrance

= l’allèle muté entraine un phénotype à l’état hétérozygote ou à l’état hémizygote

= l’allèle muté n’entraine pas de phénotype à l’état hétérozygote mais l’entraine à l’état hémizygote

= capacité de l’allèle muté à entrainer un phénotype= pourcentage des sujets porteurs de l’allèle muté qui présente le phénotype

Rappels sur les maladies dominantes

Hérédité

dominante

1 parentmalade

gamètes

50% enfantsmalades

Rappels sur les maladies dominantes

• elles peuvent avoir un caractère sporadique (néomutation)...

• peuvent atteindre de très nombreux sujets d’une même famille sur plusieurs générations

un sujet atteint a un parent atteint, risque de transmission de 50%, les formes homo ou hemizygotes sont plus sévères

• elles peuvent avoir une pénétrance incomplète...

• certaines paraissent non-mendéliennes... affections à mutations dynamiques affections avec anomalies de l’empreinte parentale

ex: syndrome de Marfan, neurofibromatose,...• elles ont parfois une expression pléiotropique...

• elles ont souvent une expressivité variable...

ex: M. de Charcot-Marie-Tooth, osteogénèse imparfaite...

MAIS…!

tâches café-au-lait

neurofibromes cutanés

nodules de Lischtumeur cérébrale (gliome)

NEUROFIBROMATOSE

Rappels sur les maladies récessives

Hérédité

récessive

1 parentporteur sain

(hétérozygote)

gamètes

50% enfantsporteurs sains

(hétérozygotes)

Hérédité

récessive

2 parentsporteurs sains

(hétérozygotes)

gamètes

25% enfantsmalades

Rappels sur les maladies récessives

• affectent le plus souvent les sujets d’une même fratrie

• les parents d’un sujet atteint sont sains

• sont favorisée par la consanguinité

• le risque de récurrence lors des grossesses suivantes d’un couple ayant eu un enfant atteint est de 25%

• le risque de récurrence dans la descendance des collatéraux est faible sauf,

--> en cas de consanguinité--> pour la mucoviscidose et l’amyotrophie spinale infantile--> pour des affections fréquentes dans certaines éthnies

• dans une même famille la variabilité phénotypique est faible

• incluent la plupart des maladies métaboliques (enzymopathies)

Rappels sur les maladies liées à l’X

Hérédité

récessive

liée au

chromosome X

mèreconductrice

(hétérozygote)

gamètes

25% enfantsmalades

(50% garçonshemizygotes)

Rappels sur les maladies liées à l’X

• il n’y a jamais de transmission père-fils

• les mutations récessives: n’entraînent la maladie que chez les hommes sont transmises par des femmes saines le risque de récurrence dans la descendance d’une femme conductrice est de 25%

• le risque de récurrence dans la descendance des collatéraux peut être élevé

• les mutations dominantes: entraînent la maladie à la fois chez les hommes et les femmes la maladie est toujours plus sévère chez les hommes peuvent être létales chez les hommes (Rett, OFD,..)

MAIS ne pas oublier les biais d’inactivation de l’X et les néo mutations….

!

• recherche d’une consanguinité parentale;

• recherche des antécédents familiaux fausse-couches, enfants mort-nés, handicaps psychomoteurs, déficits sensoriels, comitialité, troubles psychiatriques, autres…

• une structure familiale non contributive n’exclut pas une origine génétique et inversement…

Les données généalogiques

• origines géographiques, ethniques;

• sexe ratio des fratries et dans la sévérité du phénotype;

Affection autosomique et récessive probableAnomalie chromosomique déséquilibrée

Affection dominante et liée à l’X probableCas isolé d’une affection autosomique et récessive ?Cas sporadique d’une affection dominante ?Cas isolé d’une anomalie chromosomique ?

L’évaluation génétique en pratique

1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des signes,…)

2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?)

3- Examen clinique complet (anomalies morphologiques…)

4- Prescription d’examens à visée diagnostique (caryotypes,…)

5- Evaluation du risque de récurrence

Génétique clinique

Impose un examen complet et méthodique

• Tient compte de l’âge et du contexte familial

• Intérêt des photographies

• Recherche de critères majeurs mais aussi mineurs...

A/ TETE

• Dimension (PC) = microcéphalie

Délétions chromosomiques (4p-, …) Phénocopies (alcool, phénylalanine, rubéole,…); M. métaboliques (aminoaciduries, SLO,…) S. de Rett, S. d’Angelman, Seckel…

= macrocéphalie M. de surcharge (mucopolysaccharidoses,…) S. de l’X fragile, FG synd.,… Gigantisme (S. de Sotos, de Weaver)

• Forme (craniosténoses et variation physiologiques)

Dolichocéphalie Brachycéphalie (sut. coronales); Plagiocéphalies (asymétriques); Scaphocéphalie (sut. sagitale); Trigonocéphalie (sut. métopique)

A/ TETE

• Anomalies du faciès

- Sourcils clairsemés, fournis, synophris,...

- Fentes palpébrales orientation, dimension,...

1- Etage supérieur

- Front bombé, large, fuyant, rétraction temporale...

- Région péri-orbitaire comblement,...

- Distance interorbitaire hyper et hypotélorisme

- Paupières ptosis, éversées, cils...

- Canthis épicanthus, télécanthus,...

- Globes oculaires forme (microphtalmie, anophtalmie..) situation (exophtalmie, enophtalmie..) coloration sclérotique iris (hétérochromie, aniridie..) motricité (strabisme, nystagmus, ophtalmoplégie..)

- Cheveux hypo, hypertrichose, alopécie, implantation, aspect...

A/ TETE

• Anomalies du faciès

- Philtrum longueur, relief,...

2- Etage moyen

- Pommettes (malaire) hypoplasie, rétraction,...

- Bouche taille (macro, microstomie) et forme (lèvres, commissure,...)

- Cavité orale palais (ogival, fente,...) langue (macroglossie, lobulée,...) gencives (fibromatose, pigmentation,...) dents (éruption, coloration, implantation, forme, nombre...)

-Oreilles taille (microtie,...)forme (dysplasique...) implantation pertuis prétragiens, tags,...

- Nez racine / ensellure (déprimée, large, saillante,... arête (large, convexe, en bec,...) pointe (globuleuse, piriforme, bulbaire, aplatie,...) ailes (hypoplasiques,...) narines (antéversées...

columelle (proéminente,...) cloison nasale (atrésie des choanes)

A/ TETE

• Anomalies du faciès

3- Etage inférieur

- Menton taille (micrognatie) position (retrognatie, prognatie,...)

B/ EXTREMITES

• Mains

- Aplasie digitale = ectrodactylie...

- Petites = acromicrie, brachymétacarpie,...

- Polydactylie préaxiale (rayon radial) ou postaxiale (hexadactylie...)

- Fusion digitale = syndactylie- Déviation digitale = clinodactylie- Flexion fixée proximale = camptodactylie- Arthrogrypose- Anomalies spécifiques gros pouce, adductus, baguette de tambour,...

- Dermatoglyphes plis palmaires, coussinets pulpaires,...- Ongles hypoplasiques, absences, épais, ....

B/ EXTREMITES

• Pieds

- Aplasie digitale = ectrodactylie...

-Petits = acromicrie, brachymétatarsie,...- Grands gigantisme (Sotos)

- Polydactylie préaxiale ou postaxiale

- Fusion digitale = syndactylie (+++)- Déviation digitale = clinodactylie- Flexion fixée proximale = camptodactylie- Forme plats, creux, dysplasiques (pied bot),...- Anomalies spécifiques gros hallux

- Dermatoglyphes plis capitonnés- Ongles hypoplasiques, absences, épais, ....

• Membres- Absence = phocomélie (tétramélie)- Petit = micromélie- déviation cubitus valgus, genu valgum- Dysproportion macrosquelle, asymétrie (hemihypertrophie), ...- Anomalies spécifiques absence de rotule,...

C/ THORAX et COU

- Petit diamètre = dystrophie thoracique- Court dysplasie spondyloépiphysaire

- Sternum creux (pectus excavatum) ou en carène (p. carinatum)

- Mammelons ombiliqués, surnuméraires, exageremment espacés- T. deformé scoliose, chondrodysplasies...

- Ambiguité sexuelle-Absence de vagin +/- utérus (S. de Rokitanski)- Macroorchidie - Cryptorchidie- Micropénis- Scrotum bifide

D/ ORGANES GENITAUX

- Coloration- Proliférations vasculaires (hémangiome), neuroectodermiques (NF1)- Tâches pigmentées - Elasticité, fragilité, photosensibilisation,.....

E/ REVETEMENT CUTANE

F/ Croissance staturo-pondérale

- maigreur lipodystrophie, marasme,...

- obésité générale, tronculaire,...

- petite taille harmonieuse ou non, notion de RCIU,... - gigantisme Sotos...