SEP et vaccins

QUESTION 1 : Le vaccin anti HB peut-il déclencher la SEP ?

Colombie britannique

Adolescents

270 000 vaccinés

(92-98)

Pas d’augmentation incidence SEP

Sadovnick, Lancet 2000;355:549-50

290 000 non vaccinés(86-92)

QUESTION 1 : Le vaccin anti HB peut-il déclencher la SEP ?

2 études cas témoins / infirmières

1 SEP (n=192) / 5 témoins / 1 Kc sein

RR qd vaccin HB = 0,9 ( ¥ délai / SEP)

Ascherio, NEJM 2001;334:327-32

QUESTION 1 : Le vaccin anti HB peut-il déclencher la SEP ?

Etude rétrospective Assurance Maladie

27 000 vaccinés / 107 000 non vaccinés

Pas d’augmentation d’incidence

Zipp, Nature Med 1999;5:964-5

AUTEURSTYPE D’ETUDE

DéfinitionCas étudiés

RESULTATS

Touze et al. (1997)(Rev Neurol 2000 ;156(3) :242-46)

Etude cas-témoins « pilote »*121 cas/ 121 témoins

1ères poussées d’atteintes démyélinisantes centrales< 2 mois : OR = 1,7 [0,8 ; 3,7]

Fourrier et al. (1998)(Br J Clin Pharm 2001 ;51 :489-90)

Comparaison cas observés/cas attendus *1ères poussées d’atteintes démyélinisantes centrales

Excès faible non statistiquementsignificatif du nbre de cas observés(n=111) / aux cas attendus (n=102.7)

Costagliola (1998)(Non publiée)

Approche capture-recapture*Atteintes démyélinisantes centrales (ADC)

Facteur de sous-notification comprisentre 2 et 2,5 compatible avec un excèsstatistiquement significatif de cas

Zipp et al. (1998)(Nature Med 1999 ;5(9) :964-65)

Cohorte de 134 698 sujetsAtteintes démyélinisantes centrales

1 an : RR = 1,0 [0,3 ; 3,0]2 ans : RR = 1,0 [0,4 ; 2,4]3 ans : RR = 0,9 [0,4 ; 2,1]

Touze et al. (1998)(Neuroepidem 2002 ;21 :180-86)

402 cas/ 722 témoins*1ères poussées d’atteintes démyélinisantes centrales

0-2 mois : OR = 1,8 [0,7 ; 4,6]2-12 mois : OR = 0,9 [0,4 ; 2,0]

Abenhaïm et al. (1998)(Non publiée)

520 cas/ 2 505 témoins*ADC et Sclérose en Plaques

> 2 mois : OR = 1,4 [0,8 ; 2,4] 12 mois : OR = 1,6 [0,6 ; 3,9]

Ascherio et al. (2000)(N Engl J Med 2001 ;344(5) :327-32)

192 cas/ 645 témoinsSclérose en Plaques

OR = 0,9 [0,5 ; 1,6]< 2 ans : OR = 0,7 [0,3 ; 1,8]

Confavreux et al. (2000)(N Engl J Med 2001 ;344(5) :319-26)

643 patientsEtude cas cross-over

Risque de poussée de Sclérose en PlaquesRR = 0,71 [0,4 ; 1,26]

Sadovnick et al. (2000)(The Lancet 2000 ;355 :549-50)

Cohorte d’enfants

Sclérose en Plaques

9 cas/ 288 657 enfants versus5 cas/ 289 651 enfants après lacampagne

De stefano et al. (2003)(Arch Neurol 2003 ;60 :504-9)

440 cas/ 950 témoins

Sclérose en Plaques

OR = 0,9 [0,6 ; 1,5]< 1 an : 0,8 [0,4 ; 1,8]1-5 ans : 1,6 [0,8 ; 3,0]> 5 ans : 0,6 [0,2 ; 1,4]

Hernan et al. (2004)(Neurology 2004 ;63 :838-42)

163 cas/ 1604 témoinsSclérose en Plaques

OR = 3,1 [1,5 ; 6,3]

Légendes : OR = Odds-Ratio, RR = Risque relatif, [ ] = Intervalle de confiance* Etudes réalisées à la demande de l’Afssaps ou financées par elle

Bilan des études épidémiologiques

CasN = 163

TémoinsN = 1604

Vaccinés contre l’hépatite B 11 (6,7%) 39 (2,4%)

Non vaccinés 152(93,3%)

1565(97,6%)

Etude cas-témoins sur le risque de survenue de SEP

et la vaccination contre l ’hépatite B

(M. Hernan et al. Neurology 2004 ; 63 : 838-42)

Réserves :

• biais population vaccinée (UK France)

• date du diagnostic ou du début de la maladie ?

• faible effectif vaccinés (n = 11)

• biais sélection : n = 713 n = 163

cas identifiés cas inclus

• durée 3 ans d ’études

QUESTION 2 : En cas de SEP,

le vaccin déclenche-t-il des poussées ?

VACCIMUS (1993-1997)

6 centres EDMUS

643 SEP sans poussée pendant 12 m

Suivi 1993-1997

Confavreux, NEJM 2001;344:319-26

Poussée

2 m 2 m 2 m 2 m 2 m

QUESTION 2 (bis) : VACCIMUS

RR poussée tous vaccins dans les 2 mois : 0,71

V. tétanos dans les 2 mois : 0,75

V. hépatite B dans les 2 mois : 0,67

Pas d’augmentation du risque de Poussée dans les 2 mois suivant un vaccin

IL N’Y A PAS D’ASSOCIATION DEMONTREE ENTRE VACCINATION CONTRE L’HEPATITE B

ET DEBUT OU POUSSEES DE SEPAFSSAPS. (2004). Vaccins contre l’hépatite B : résumé des débats de la Commission Nationale de Pharmacovigilance du 21 septembre 2004. www.agmed.sante.gouv.fr

WHO. (2004). Global Advisory Committee on Vaccine Safety, Final Statement, September 2004. www.who.int

Rutschmann OT, McCrory DC, Matchar DB. Immunization Panel of the Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines (2002). Immunization and MS. A summary of published evidence and recommendations. Neurology, 59:1837-1843.

NMSS. (2001). Research/clinical update February 2, 2001. www.nmss.org.Expanded Programme on Immunization (EPI). (1997). Lack of evidence that hepatitis B vaccine causes Multiple Sclerosis. Wkly Epidemiol Rec, 72:149-152.

Global Advisory Committee on Vaccine Safety, 20-21 June 2002. (2002). Wkly Epidemiol Rec, 77:389-394.

Stratton K, Almario DA, McCormick MC. (2002). Immunization safety review : hepatitis B vaccine and demyelinating neurological disorders. Washington, DC: national Academies Press.

Conférence de Consensus sur la Sclérose en Plaques, Paris, 7 et 8 Juin 2001. (2001). Recommandations du Jury. Rev. Neurol (Paris), 157:1184-1192.

ANAES. (2003) Réunion de consensus. Vaccination contre le virus de l’hépatite B. 10 et 11 septembre 2003, Paris. Texte des recommandations. www.anaes.fr

Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. (2000). Multiple Sclerosis. N Engl J Med, 343:938-952.

Poland GA, Jacobson RM. (2004). Prevention of hepatitis B with the hepatitis B vaccine. N Engl J Med, 351:2832-2838.

Nourrissons :

La vaccination universelle, c ’est à dire de tous les nourrissons, est à recommander fortement en raison :

• du bénéfice collectif attendu : contrôler, voire in fine éliminer l ’hépatite B ;

• du bénéfice individuel à long terme : éviter la maladie en cas de pratiques futures à risque (transmission sexuelle, usage de drogue intraveineux et autres modes de contamination parentérale) ;

• de la qualité de la réponse et de la durée de la protection immunitaire en vaccinant à cet âge, lorsque le protocole complet est respecté ;

• de l ’absence de données actuelles permettant d ’établir l ’existence d ’un risque d ’effet secondaire grave

• de sa facilité potentielle de mise en œuvre dans l ’organisation du système de santé français.

Enfants et adolescents :

Un programme temporaire de rattrapage de la vaccination à destination des enfants et des adolescents est fortement recommandé.

Il devra être poursuivi jusqu ’à ce que les nourrissons ayant bénéficié de la vaccination universelle (à la condition d ’un taux de couverture vaccinale satisfaisant) aient atteint la préadolescence. Cette recommandation se justifie par :

• le bénéfice collectif attendu en termes de contrôle, voire in fine d ’élimination de l ’hépatite B ;

• un bénéfice individuel attendu à court et moyen termes en fonction de l ’âge, du fait de possibles comportements ou expositions à des situations à risque (sexualité, usage de drogue, profession à risque, etc.) ;

• au vu des résultats négatifs de l ’étude épidémiologique publiée à ce jour ayant recherché une relation entre la vaccination et des effets indésirables graves pour cette tranche d ’âge.

Professionnels de santé :

Conformément aux obligations réglementaires, les professionnels de santé (y compris les professionnels libéraux) doivent être immunisés contre l ’hépatite B. Il s ’agit d ’une mesure destinée, non seulement à les protéger, mais aussi à prévenir la transmission du VHB aux patients.

Sujets exposés en raison d ’une situation ou d ’un comportement à risque sont concernés les :

• usagers de drogue par voie parentérale (usage intraveineux ou pernasal) ;

• personnes adeptes du tatouage ou du piercing ;

• personnes en contact avec un sujet porteur de l ’AgHBs (en famille ou collectivité) ;

• personnes infectées par le VIH ou le VHC ;

• patients hémodialysés chroniques ;

• patients transfusés chroniques ;

• patients et personnels des structures accueillant des handicapés mentaux ;

• personnes, hétérosexuelles ou homosexuelles, ayant des partenaires sexuels multiples et/ou une maladie sexuellement transmissible récente ;

• voyageurs en pays de forte endémie ;

• détenus ;

• candidats à une greffe.

QUESTION 1 : Le vaccin anti HB peut-il déclencher la SEP ?

Colombie britannique

Adolescents

270 000 vaccinés

(92-98)

Pas d’augmentation incidence SEP

Sadovnick, Lancet 2000;355:549-50

290 000 non vaccinés(86-92)

QUESTION 1 : Le vaccin anti HB peut-il déclencher la SEP ?

2 études cas témoins / infirmières

1 SEP (n=192) / 5 témoins / 1 Kc sein

RR qd vaccin HB = 0,9 ( ¥ délai / SEP)

Ascherio, NEJM 2001;334:327-32

QUESTION 1 : Le vaccin anti HB peut-il déclencher la SEP ?

Etude rétrospective Assurance Maladie

27 000 vaccinés / 107 000 non vaccinés

Pas d’augmentation d’incidence

Zipp, Nature Med 1999;5:964-5

QUESTION 2 : En cas de SEP,

le vaccin déclenche-t-il des poussées ?

VACCIMUS (1993-1997)

6 centres EDMUS

643 SEP sans poussée pendant 12 m

Suivi 1993-1997

Confavreux, NEJM 2001;344:319-26

Poussée

2 m 2 m 2 m 2 m 2 m

QUESTION 2 (bis) : VACCIMUS

RR poussée tous vaccins dans les 2 mois : 0,71

V. tétanos dans les 2 mois : 0,75

V. hépatite B dans les 2 mois : 0,67

Pas d’augmentation du risque de Poussée dans les 2 mois suivant un vaccin

POUSSEE :

un des deux évènements de

la Sclérose en Plaques…

Natural history of MSSubclinical Mono-

symptomaticRelapsing-Remitting Secondary Progressive

Time

Incr

easi

ng

dis

abil

ity

Level of disability

Accumulated MRI lesion burden

Acute (new and Gd+) MRI activity

Cognitive dysfunction

Brain volume

Initial demyelinating

event

CD-MS Relapse

Relapses

LYMPHOCYTE

T ACTIVE

LYMPHOCYTE T4

ANTIGENE

SCHEMA PHYSIOPATHOLOGIQUE DE LA SEPSCHEMA PHYSIOPATHOLOGIQUE DE LA SEP

LYMPHOCYTE B

MACROPHAGE

MMP

TNF, IL 1

CMH 2

CELLULE

PRESENTATRICE

DE L ’ANTIGENE

TNF a

IFN g

IL 1

NO

R. LIBRES

ADCC

ANTICORPS

MMP

THF, IL 1

DEMYELINISATION

ATROCYTE

TCR

CMH 2

COMMENT RECONNAÎTRE UNE POUSSEE ? (1)

DEFINITION :

• Nouveaux troubles neurologiques

• Aggravation troubles neurologiques

• > 24 heures

• A distance de fièvre, infection, stress

• 1 mois entre deux poussées

COMMENT RECONNAÎTRE UNE POUSSEE ? (2)

QUE FAIRE DE :

• Fatigue

• Manifestations paroxystiques

• Signe de Lhermitte

• Phénomène d’Uhthoff

Post-partum Infection Stress Iatrogénie Vaccin Traumatisme

EXISTE-T-IL DES FACTEURS DECLENCHANTS DES POUSSEES ?

OUI NON

Poussée SEP et stress

Définition du stress

• Ensemble des perturbations biologiques et psychiques provoquées par une agression quelconque sur un organisme (Petit Larousse)

• Distinction par son moment de survenue et sa durée

Évaluations du stress

• Échelle de Holmes et Rahe (1957)– Date de l’événement– Impact quantifié– Calcul d’un risque

• Life Events and Difficulties Schedule (1978)– Durée de l’événement– Sévérité

CONTEXTE ?

The risk of multiple sclerosis in bereaved

parents in Denmark Li Johansen et coll, Neurology, 2004

- étude de 21062 parents ayant perdu un enfant

- appariés à 293 745 individus non exposés

- 258 SEP : 28 pop exposée/230 pop non exposée

- RR = 1.56

- plus net quand 8 à 17 ans après le DC et si DC brutal

Historique

• 1822 : Sir Auguste Frederick d’Este• 1868 : Charcot• 1873 : Moxon

• 1980• …

Etude année

effectif type durée

suivi lien

Warren et al 1982 100 SEP/100 malades R 2 ans O:+ de stress dans les 2 ans avant

diagnostic

Rabins et al 1986 87 SEP R 1 an N : pas de lien stress/poussées

Francklin et al 1988 55 SEP (25 font poussées)

P - 20 mois N : pas de différence entre les groupes

Grant et al 1989 39 SEP/40 sains R 1 an O: + de stress groupe SEP

Warren et al 1990 95 SEP p/95 SEP remission

R 3 mois N : pas de diff nb de stress mais intensité

++ SEP p

Nisipeanu et al 1993 32 SEP P - 2 mois N : stress protecteur

Schwartz et al 1999 101 SEP / 96 sains P - 6 ans DOUBLE

Mohr et al 2000 17 RR/19 SP P - 6 à 18 mois

N : lien IRM si stress faible mais absent si

fort ?

Ackerman et al 2002 23 SEP P - 1 an O : 85% des poussées 14 j après

stress

Études cliniques et morphologiques

Critiques méthodologiques

• Biais liés aux échelles d’évaluation• Biais liés aux troubles

neuropsychologiques– Mémorisation de l’évènement– Perception de l’évènement

• Biais d’échantillonnage• Autres biais

– Sélection des sujets (forme de la maladie ?)– Durée d’évaluation aléatoire ?– Traitement ?

Self reported setressful life events and

excerbations in Multiple Sclerosis Buljevac et coll, BMJ, 2003

- étude de cohorte, longitudinale, prospective

- SEP, 18-55 ans, RR, EDSS = 0-6, 2 P/24 mois

- « Agenda hebdomadaire » événements stressants

- Effet événements stressants dans le mois avant la poussée ?

- n = 73 • 96 % évoquent événements stressants (457)

• 134 poussées pour 56 malades

RR = 2.2 poussée / 4 semaines après stress

mais des limites (recueil, nature stress…)

Association between stressful life events and exacerbation in multiple sclerosis :

a metaanalysis Mohr et coll, BMJ, 2004

-14 études « recevables »

-7 prospestives, 7 cas témoins

-2: Première Poussée, 12: Poussée après le diagnostic

- existence d’un lien faible

- mais événement stressant mal défini…

Applications dans la EAE

Influence du stress sur la EAE

OUI NON

Morale et al (2001)> rupture BHE

Esposito et al (2002)> pas d’EAE si

Rglucocorticoides absents

Whitacre et al (1998)> stress améliore EAE

Prise en charge du stress

Le « coping »• Définition : (Folkman et al, 1984).

– pensées et comportements que le sujet met en place pour:

• gérer ou pour modifier le problème qui est source de stress

• et adapter sa réponse émotionnelle à ce problème

POUSSEE GROSSESSE

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1 2 3 4 1 2 3 1 2 3 4 5 6 7 8

Annualized Relapse Rate

Trimesters

before Pregnancy

Trimesters

during Pregnancy

Trimesters

after Pregnancy

Pregnancy

Delivery

ProgestéroneOestrogènes

TH1 TH2IL10IL4IL5

IFNIL2TNF

TH1 TH2

ProgestéroneOestrogènes

GROSSESSE – POST-PARTUM

Indicators of the occurrence of at least one relapse during the tree-month period After delivery. Multivariate regresssion among 223 women with MS

Explanatory variables

OR

[95 % CI ]

P

No. Of relapses in the pre-pregnancy year No. Of relapses during pregnancy MS duration (years)

1.94 1.87 1.11

[1.35-2.80] [1.12-3.13] [1.03-1.20]

< 0.001

0.02 0.01

Explanatory variables

n

OR

[95% CI ]

p value

No. Of relapses in the pre-pregnancy year No. Of relapses during pregnancy DSS score at pregnancy onset

223 223 207

1.7 1.8 1.3

[1.2-2.3] [1.1-3.0] [1.0-1.5]

0.002 0.02 0.4

Epidural analgesia No Yes Breast-feeding No Yes

218 177 41

208 85

123

Ref 1.4

Ref 0.8

-

[0.7-2.9] -

[0.4-1.4]

-

0.37 -

0.37

No. of relapses before pregnancy MS duration (years) Age at MS onset (years) Age at pregnancy onset (years) No. of previous pregnancies Child Gender Male Female

210 223 223 223 216 219 115 107

1.1 1.0 1.0 1.0 1.2

Ref 0.8

[1.0-1.2] [1.0-1.1] [0.9-1.1] [0.9-1.1] [0.9-1.6]

-

[04.-1.3]

0.10 0.21 0.46 0.66 0.24

-

0.29

16

8

8

152

Predicted

Relapses

55

207

63

160

Observed

Relapses

Yes Yes

No No

63 Misclassified

Poussée SEP et Traumatisme

Traumatisme et SEPTraumatisme et SEP

EN QUETE D ’UNE CAUSE… ( ! médico-légale)

Historique :

1897 : Mandel 4 cas après TC

1901 : Klausman 19 % SEP-ATCD trauma

1902 : Hoffman 8 % SEP-trauma < 1 an

1933 : Harris 6,8 % SEP après trauma rachis + tête

1934 : Von Hoessein 11,2 % SEP après trauma < 2 mois

1950 : Keschner 1,7 % SEP après trauma tête + rachis

Etudes classe II : Etudes classe II : Trauma Trauma déclenchement ? déclenchement ?

• McAlpine Compton 1952

- 250 SEP/250 Témoins appariés

- 14 % SEP trauma 3 mois/5 % témoin

mais : - interview rétrospectif

- tout trauma inclus (même dentaire)

- aucun effet trauma sur déclenchement de poussées.

• Kurland 1954

- 112 SEP/123 témoins pas de relation

• Alper 1968

- 36 SEP/72 témoins pas de relation

• Sibley 1991

- 170 SEP/154 témoins appariés

- prospectif

- trauma x2 à 3 quand SEP/Témoin

- trauma poussée (sauf électrocution)

Base biologique

- Trauma SNC rupture BBB processus immun

- Trauma SNC auto-activation

Mais : • TC lésions cortex

• TC : plus souvent homme/femme

• rôle du stress associé

• pas modèle EAE / traumatisme

Etudes récentesEtudes récentes

SIVA 1993 : (Mayo)

• 819 TC sévère slt 39 SEP sur 10 ans : NS

• 225 nouvelles SEP 0 trauma < 1 an début SEP : NS

• 164 poussées SEP 0 trauma < 6 mois avant Pouss : NS

Gusev 1996 :

- 155 SEP/155 T

- ATCD TC ? NS

6 mois 6 mois

sans risque Trauma à risque

CHIRURGIE ET SEPCHIRURGIE ET SEP

- Chirurgie : sans risque pour la SEP ?

-Chirurgie libération substances solubles (cytokines, hsp…)

augmentation du traffic des GB

(Viswanathan, Proct Natl Aca Sci, 2005)

- 3 études :

1961 : Ridley aggravation SEP 8/57 (14 %) 1968 : Alter pas de relation avec début SEP

1985 : Kelly poussées après thalamotomie ( 3 semaines) 14/14 : 100 %

2005 : Dickerman : Prévention poussées avant la chirurgie

Poussée SEP et Infection

Infection history Cases Controls Adjusted

OR 95% CI

Measles

No

Yes

Missing

Pertussing

No

Yes

Missing

Scarlet fever

No

Yes

Missing

Rubella

No

Yes

Missing

Varicella

No

Yes

Missing

Mumps

No

Yes

Missing

97

348

10

219

222

14

417

35

3

96

79

7

57

120

5

114

62

6

334

1427

40

843

909

49

1604

173

24

363

301

26

218

450

22

393

277

20

1 (ref.)

0.8

0.7

1 (ref.)

0.9

1.0

1 (ref.)

0.8

0.3

1 (ref.)

1.0

1.0

1 (ref.)

1.1

0.8

1 (ref.)

0.8

1.1

0.6-1.1

0.3-1.6

0.7-1.1

0.5-1.9

0.5-1.1

0.1-1.2

0.7-1.4

0.4-2.7

0.7-1.5

0.2-2.3

0.6-1.1

0.4-3.1

Microorganismes candidats dans étiologie SEP :

• Chlamydia pneumoniae

• herpes virus

- HHV6

- EBV

• retrovirus

• Coronavirus

• JC virus

POUSSEE / INFECTIONSPériodes risques / périodes témoins

(suite infection)

• 1985 Sibley n=170 Période Risque 2 à 5 sem

RR = 2.8• 1993 Andersen n=60 Période Risque 4 sem RR = 1.3• 1994 Panitch RR = 2.5• 1998 Edwards RR = 2.1

POUSSEE / INFECTIONS 2002 Buljevac, Brain

Périodes risques / périodes témoins(suite infection)

• n=73 SEP RR• Suivi = 1.7 an (toutes les 8 sem)• Si Poussée ou Infection = Visites + IRM

• 167 Infections, 147 poussées

RR = 2.1

Pas de modification IRM qd Infection

POUSSEE/INFECTION

Methodologie difficile:• Recrutement • Définition Poussée• Effectif• Suivi• Cause ou Conséquence• Discordance avec IRM …

POUSSEE/INFECTION

• Stimulation immunologique non spécifique

Ex : cytokines pro-inflammatoire• Super-antigens

• Mimétisme moléculaire Ex : Ebv

T-cell receptorHy.2E11

Epstein-BarrVirus

peptide

Myelin basicProtein peptide

HLA-DR2aHLA-DR2b

Poussée SEP et Médicaments

24 months before pregnancy Pregnancy GAMPP CRAFT

Patient 1

Patient 2

Patient 3

Delivery

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

: relapse confirmed by neurologist with a steroid treatment

MONTHS

VIE GENITALE : le coup de pouce…

STIMULATION OVARIENNE :

Clomid : action anti-œstrogène 1

CLOMIFENE

CLOMIFENE

CLOMIFENE

Janvier 98 Juil 98 Aout 98 Sept 98 Oct 98Nov 98 Déc 99

Juin 98

Nov 98 Déc 99

Novembre 90

Mai 99

Avril 99

Mars 2000

Mai 97 Aout 97 Avril 00 Juin 00 Juil 00

Juil 99 Nov 00 Déc 00

1. Moreau, Multiple Sclerosis, 2002

Nombre moyen de poussées au cours des différentes périodes d’étude

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

Nombre moyen de poussée durant les trois mois précédant la stim.Nombre moyen de poussée durant les trois mois suivant la stim.Nombre moyen de poussée durant la période contrôle 1Nombre moyen de poussée durant la période contrôle 2

Homme 55 ans, menuisier- tabagisme (26 paquets/année)- polyarthrite rhumatoïde Séropositive depuis 1985- 2 rechutes/an- corticothérapie long cours (5 mg/j)- REMICADE depuis 10/2001

15 Novembre 2003 :- ataxie cérébelleuse- dysarthrie paroxystique- vertiges

BIO : cryoglobuline + Immuno + PL < 0

OK en 1 mois

Une des rares maladies chroniques où aucune précaution particulière ne s’impose dans la vie quotidienne…