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SIGNAUX PRO-INFLAMMATOIRES ET LEURS CASCADES
Thierry Lequerré M.D.,PhD.
Service de Rhumatologie & Inserm 905CHU - Hôpitaux de Rouen
Master 2
L’inflammationGénéralités (1)
Définition :réponse physiologique contrôlée à différentes agressions
INFLAMMATION
Agents physiques :- chaleur ou froid- radiations ionisantes- traumatismes- chirurgie
Agents chimiques ou toxiques
Agents infectieux :- toxines et enzymes- substances
immunostimulantes (PAMPS…)- antigènes
Agents immunologiques :- débris cellulaires- allergènes- antigènes exogènes- antigènes tumoraux
Agents vasculaires- hypoxie- ischémie
Fièvre – œdème – rougeur - douleur
AGRESSIONS
Immunité innée
Immunité adaptative
REACTIONS INFLAMMATOIRES :- spécifiques
- non spécifiques
L’inflammationGénéralités (2)
Iain B. McInnes & Georg Schett
Nature Reviews Immunology 7, 429-442
Phase vasculaire Libération immédiate de substances actives
• Amines vasoactives et monoxyde d’azote (NO)• Complément• Immunoglobulines• Protéines de l’inflammation• Médiateurs lipidiques (PAF, PG, LT)• Dérivés toxiques de l’oxygène• Peptides anti-bactériens naturels
Phase cellulaire Migration et activation des cellules de l’immunité innée
• Activation macrophagique• Recrutement et activation des PNN• Activation des cellules NK• Activation des mastocytes
IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18TNFIL-8, MCP-1
Réponse Adaptative
LT - LB
Actions sur cellules cibles
+
+
+
+
L’inflammation : réponse localeGénéralités (3)
L’inflammation : réponse localeGénéralités (4)
L’inflammation : réponse systémiqueGénéralités (5)
anaphylatoxines : C3a, C5a
fragments opsonisants :C3bi
Formation du CAM
Complément
L’inflammationMédiateurs pro-inflammatoires (1)
Amines vaso-actives : histamine, sérotonine, kinines
vasodilatation perméabilité vasculaire contraction des muscles lisses
Protéines de la coagulation : facteur XII
Kininogène bradykinine
Kalicréine
L’inflammationMédiateurs pro-inflammatoires (2)
Les médiateurs lipidiques
L’inflammationMédiateurs pro-inflammatoires (3)
corticoïdes
AINS
Les radicaux libres de l’oxygène
L’inflammationMédiateurs pro-inflammatoires (4)
L’inflammationMédiateurs pro-inflammatoires (5)
Le monoxyde d’azote = NO
Les enzymes cellulaires : collagénase, élastase, phosphatase, hydroxylase, cathepsine, myéloperoxydase
Phagocytose lysosomiale
Les cytokines pro-inflammatoires
Les chimiokines
L’ATP extra-cellulaire
Les acides aminés
Les adipokines
L’inflammationMédiateurs anti-inflammatoires (1)
Les protéines de l’inflammation d’origine hépatiqueSAA, CRP, 1 ant-trypsine, haptoglobine, fibrinogène
Les corticoïdes endogènes
Les peptides anti-bactériens naturels
Les protéines de choc thermique (HSP) :
anti-inflammatoire synthèse des Ig présentation antigénique
LES CYTOKINES
Caractéristiques :- molécules solubles de faible poids moléculaires < 10 kDa- glycoprotéines- sécrétées par de nombreuses cellules activées
Fonctions:- facteurs de survie cellulaire- régulateurs hormonaux- médiateurs de la communications inter-cellulaire- régulateurs de l’apoptose- développement- inflammation et réponse immune- cycle cellulaire et prolifération- angiogénèse
Mode d’action : - faible concentration et forte activité biologique- agit en se fixant sur des récepteurs de haute affinité - autocrine, paracrine et endocrine- en cascade et en réseaux
LES CYTOKINES
Activité pléiotropique :- agit sur plusieurs cellules différentes- effet en cascade- une même cellule produit différentes cytokines- une même cytokine est produite par différents types cellulaires
Redondance :- les récepteurs des cytokines partagent souvent la même chaîne
commune- même effet obtenu avec des cytokines différentes sur une même
cellule- l’analyse individuelle des cytokines est quasi-impossible
Différentes familles :IL-1/ IL-18IL-6 (IL-11/ LIF / OSM …..)IL-10 (IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL26…)IL-12/ 23 / 27
Warren J. Leonard and Rosanne SpolskiNature Reviews Immunology 5, 688-698
Lynda A. O’Sullivan, et al., Molecular Immunology 44 (2007) 2497–2506Famille récepteur de classe I
Lynda A. O’Sullivan, et al., Molecular Immunology 44 (2007) 2497–2506Famille récepteur de classe II
Warren J. Leonard and Rosanne SpolskiNature Reviews Immunology 5, 688-698
Kracht M et al. Cytokine 2002; 20: 91-106.
LA VOIE NF-B
Qiutang Li and Inder M.Verma et al., Nature Reviews Immunol 2002; 725-34.
LA VOIE DES MAPKINASES
Yusen Liu, Edward G. Shepherd and Leif D. NelinNature Reviews Immunology 7, 202-212
LA VOIEJAK-STAT
Lynda A. O’Sullivan, et al., Molecular Immunology 44 (2007) 2497–2506
Peter J. Murray The Journal of Immunology,2007, 178: 2623–2629.
Peter J. Murray The Journal of Immunology,2007, 178: 2623–2629.
Warren S. Alexander et al., Nature Reviews Immunol 2002; 2:1-7
Warren S. Alexander et al., Nature Reviews Immunol 2002; 2:1-7
Les voies de régulation négative
4 mécanismes :- Internalisation des récepteurs
- Déphosphorylation :Les phosphatases SHP-1 déphosphorylent les JAK induisant la désactivation de la voie JAK-STAT
- Protéines inhibitrices des STAT : les PIASprotein-inhibitor of activated STAT bloque la liaison à l’ADN
- Famile SOCS : suppressors of cytokine signalinginhibe la voie JAK-STATsont inductibles après stimulation par les cytokines(les SHP1 sont présentes à l’état quiescent) inhibition de l’activité JAK Kinaseliaison avec le R actvé via la tyrosine phosphorylée (compétition avec STATs)
Warren S. Alexanderet al., Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:503–29
Warren S. Alexanderet al., Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:503–29
Warren S. Alexanderet al., Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:503–29
Ke Shuai & Bin Liu et al.,Nature Reviews Immunology 3, 900-911
Akihiko Yoshimura, Tetsuji Naka & Masato Kubo
Nature Reviews Immunology 7, 454-465
Akihiko Yoshimura, Tetsuji Naka & Masato Kubo
Nature Reviews Immunology 7, 454-465
Akihiko Yoshimura, Tetsuji Naka & Masato Kubo
Nature Reviews Immunology 7, 454-465
CYTOKINES ET AUTO-IMMUNITE
John J.O’Shea et al., Nature Reviews 2002; 2:37-45.
John J.O’Shea et al., Nature Reviews 2002; 2:37-45.
TH1 et TH2 sont mutuellement antagonistes
L’IFN inhibe l’action de l’IL-4L’IL-10 inhibe la sécrétion de l’IFN-
Si Th1 stimulé Th2 stimulé
Immunité cellulaireInhibition de la réponse anticorpsCytokines effet pro-infammatoireActivation des monocytes
Inhibiion de la réponse Th1Cytokines à effet anti-inflammatoireDésactivation des monocytes
Kenji Nakanishi et al. Annu. Rev. Immunol. 2001.19:423-474.
LA FAMILLE DE l’IL-12/ IL-23 /IL-27
Alejandro V. Villarino TheJournal of Immunology, 2004, 173: 715–720.
PNN
Macrophage
Monocyte
Cellule dendritique
IL-12
- Prolifération- Production d’IFN- Polarisation Th1- cytotoxicité
- Prolifération- Production d’IFN- Polarisation Th1- cytotoxicité
T cell
NK cell
Giorgio Trinchieri et al., Nature Reviews Immunol 2003; 3:133-146.
Giorgio Trinchieri et al., Nature Reviews Immunol 2003; 3:133-146.
HYUN-DONG CHANG et al. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1109: 40–46 (2007)
IL-12 et IL-23 partagent la même sous-unité p40
IL-27 : prolifération des CD4 production d’IFN-agit en amont de la voie de l’IL-2 et IFN pour la polarisation Th1 IL-12R 2 sur les cellules T naîves
Christopher A. Hunter
Nature Reviews Immunology 5, 521-531
LA FAMILLE DU TNF
Bharat B. Aggarwal et al., Nature Reviews Immunology 3, 745-756
John J.O’Shea et al., Nature Reviews 2002; 2:37-45.
Interféron , IL2RProlifération B, anticorps
Sécrétion de PGE2 et de collagènases
Activation des molécules d’adhésionIntégrines, IL6, IL8, GM-CSF, ICAM1 Expression des antigènes HLA
Sécrétion de métalloprotéases PGE2Adhésion aux lymphocytesProlifération
Systèmenerveux central
Foie
Synoviocytes fibroblastes
Cellules endothéliales
Ostéoblastes
Ostéoclastes
Polynucléaires neutrophiles
Chondrocytes
Activation
MitogènesStimulation antigénique
AsthénieAnorexie
Fièvre
InhibitionLibération de calcium
RecrutementActivation
Dégranulation Adhésion aux cellules endothélialesProduction 0-2’ H202
TNFα
BactériesVirus ParasitesAutres
Lymphocytes T
Activation
Macrophages IL6, IL8, TNFGM-CSF, ICAM1
Protéines aiguës de l’inflammation (IL6),
CRPHématopoïèse
Moelle osseuse
Carl F.Ware Annu. Rev. Immunol. 2005. 23:787–819
Bharat B. Aggarwal et al., Nature Reviews Immunology 3, 745-756
Carl F.Ware Annu. Rev. Immunol. 2005. 23:787–819
Bharat B. Aggarwal et al., Nature Reviews Immunology 3, 745-756
Hiroshi TakayanagiNature Reviews Immunology 7, 292-304
LA FAMILLE DE l’IL-6
Heinrich PC et al., Biochem J 2003; 374:1-20.
Giorgio Trinchieri et al., Nature Reviews Immunol 2003; 3:133-146.
Heinrich PC et al., Biochem J 2003; 374:1-20.
Simon A. Jones The Journal of Immunology,2005, 175: 3463–3468.
Heinrich PC et al., Biochem J 2003; 374:1-20.
LA FAMILLE IL-1 / IL-18/ TLR
Sanjeev Mariathasan and Denise M. Monack
Nature Reviews Immunology 7, 31-40 (January 2007)
Sanjeev Mariathasan and Denise M. Monack
Nature Reviews Immunology 7, 31-40 (January 2007)
Les récepteurs P2
- Exprimé par toutes les cellules- 15 membres ont été identifiés- 2 familles : P2Y et P2X- P2X7R est un canal récepteur activé par l’ATP extra-cellulaire
STEP 1:
Davide Ferrari et al., The Journal of Immunology, 2006,176: 3877–3883
STEP 2:
Davide Ferrari et al., The Journal of Immunology, 2006,176: 3877–3883
Davide Ferrari et al., The Journal of Immunology, 2006,176: 3877–3883
R IL-1 type I
R IL-1 type II
Enzyme de conversion (ICE) ou caspase 1
S
S
Pro IL-1
Pro IL-1
IL-1
IL-1 RA
signal
Pas de signal
S Molécule sécrétée
Clivage IL-1sRMinhibiteur
Clivage IL-1sRMinhibiteur
L’IL-1Ra ne dispose pas du domaine d’interaction avec le fragment IL-1R-AcP et joue un rôle inhibiteur.
Janssens et al., Mol cell 2003
Kenji Nakanishi et al. Annu. Rev. Immunol. 2001.19:423-474.
Janssens et al., Mol cell 2003
IL-1
IL-6
M-CSF
IL-1
G-CSF
TNF
GM-CSF
M-CSF
G-CSFCellules endothéliales
Fibroblastes
GM-CSF
IFN-
GM-CSF
T
IL-2
GM-CSF
IFN-
IL-1
Rein:natriurèse
Endothélium : Molécules d’adhésion
Ostéoclaste : Résorption osseuse
Fibroblaste:collagène
LT:activatin
Hématopoïese Granulocytes: Activation
Induction de la NO synhétaseSynthèse d’acide arachidonique
LB: synthèse d’anticorps
SNC:Fièvre
SommeilACTH
Rein:natriurèse
Foie:APP
Interleukine 18
Pro-IL-18
Sécrété par les cellules épithéliales, les kératinocytes, les synoviocytesFibroblastiques, les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques.
IL-18 n’est pyrogène
Induit :- la production d’IFN- la stimulation de la différenciation des Th1- la synthèse de cytokines pro-inflammatoireIL-6, IL-8, TNF, IL-1- l’expression de CD95 ligand- l’expression de VCAM-1 et ICAM-1 sur les cellules endothéiales
IL-18R : forte homologie avec l’IL-1Rm
Cascade de signalisation commune à celle de l’IL-1
Action synergique de l’IL-12 et d el’IL-18
IL-18R induction
IL-12
IL-12R induction IL-18R induction
IL-18 IL-12IL-18 IL-12
NF-B STAT4 AP-1
IFN- promoteur
Kenji Nakanishi et al. Annu. Rev. Immunol. 2001.19:423-474.
LES ACIDES AMINES
Vincenzo Bronte and Paola Zanovello
Nature Reviews Immunology 5, 641-654
Siamon Gordon et al., Nature Reviews Immunol 2003; 23-35.
Vincenzo Bronte and Paola Zanovello
Nature Reviews Immunology 5, 641-654
Thomas A.Wynn et al., Annu. Rev. Immunol. 2003. 21:425–56
LES ADIPOKINES
Herbert Tilg and Alexander R. MoschenNature Reviews Immunology 6, 772-783
Herbert Tilg and Alexander R. MoschenNature Reviews Immunology 6, 772-783
Herbert Tilg and Alexander R. MoschenNature Reviews Immunology 6, 772-783
Herbert Tilg and Alexander R. MoschenNature Reviews Immunology 6, 772-783
Herbert Tilg and Alexander R. MoschenNature Reviews Immunology 6, 772-783
Herbert Tilg and Alexander R. MoschenNature Reviews Immunology 6, 772-783
LES CHIMIOKINES
Caractéristiques :- petites molécules 8 à 14 kDa- possède 4 cystéines
Fonctions :- Modulateurs du trafic leucocytaire : contrôlent, recrutent et mobilisent
Les cellules immunes sur le site de linflammation
4 classes de chémokines :CXC chémokines ou chimiokines CC chémokines ou chimiokines (MCP-1)XC chmokines ou chimokines (lymhotactine)CX3C ou chimiokine δ (fractalkine)
Liaison à un récepteur :CCR – CXCR- XCR – C3XCR
Pour un récepteur, plusieurs ligands
LES CHEMOKINES
Amanda E. I. Proudfoot et al. Nature Reviews Immunol 2002; 2: 106-115
Amanda E. I. Proudfoot et al. Nature Reviews Immunol 2002; 2: 106-115
Amanda E. I. Proudfoot et al. Nature Reviews Immunol 2002; 2: 106-115
Tatsuo KinashiNature Reviews
Immunology 5, 546-559
Tatsuo KinashiNature Reviews Immunology 5, 546-559
PHYSIO-PATHOLOGIEInhibition des cytokines
Cytokineinflammatoire
Interaction normale Neutralisation des cytokines
Blocage des récepteurs Activation des voies anti-inflammatoires
Récepteurde cytokine Récepteur soluble
Anticorpsmonoclonal
Anticorpsmonoclonal
Récepteur antagoniste
Cytokineanti-inflammatoire
Signal anti-inflammatoire(Suppression des cytokines pro-inflammatoires)
Pas de signal
Pas de signal
Signalinflammatoire