Spectre des tumeurs USP6-induites :

L’expérience UCL

Hélène Antoine-Poirel Centre de Génétique Humaine

Kyste osseux anévrysmal (KOA)

• Lésion osseuse lytique bénigne • localement agressive, récurrence locale • Enfant / adulte jeune • Tous les os, en particulier : colonne vertébrale, fémur, tibia • Rarement dans les tissus mous • Primaire (plus jeunes) • secondaire :

– traumatisme – tumeur osseuse : ostéoblastome, chondroblastome, TCG, dysplasie fibreuse – tumeur maligne : ostéosarcome

• Pathogenèse longtemps débattue • Longtemps considéré comme un processus réactionnel osseux

SE T1SE T2 SE T1 + C

TDM

IRM

KOA : Imagerie médicale

Multiples espaces kystiques remplis de sang séparés par des tractus fibreux renfermant des cellules géantes et fibroblastique Réaction inflammatoire

KOA : Morphologie

HE 15X

HE 2.5X

Traitement chirurgical

• Fin 1990 : Réarrangement chromosomique 17p13 (60-70%)! nature clonale néoplasique

46,XY,t(16;17)(q22;p13)

USP6

16N der(16) 17N der(17)

der(16)

17N

der(17)

KOA: génétique

CDH1

USP6

USP6

CDH1COL1A1

THRAP3CNBP

OMD

• 2004 : Activation transcriptionnelle du gène USP6 par les promoteurs des différents gènes partenaires :

– CDH11/16q22 (~30%) – COL1A1/17q21 – THRAP3/1p34 – CNBP/3q21 – OMD/9q22 – ?/6p21

[Oliveira AM et al, Cancer Res 2004]

KOA & USP6

• KOA primaire : 60-70% • Jamais dans KOA secondaire • Variant solide :

– diagnostic différentiel TCG • Variant rare des tissus mous (~26 cas publiés) :

– diagnostic différentiel avec myositis ossificans (post-traumatique ?), chérubinime, tumeur brune

à Réarrangement USP6 = lésion primitive bénigne à utile pour le diagnostic positif et le diagnostic différentiel

Spectre des néoplasmes USP6-induits : Fasciite nodulaire (FN)

• Lésion sous-cutanée bénigne • Extrémités supérieures : avant-bras, tronc, tête et cou

(plus rarement : vulve, œil, placenta, sein…) • Jeunes adultes • Rarement récurrente • Régressant souvent spontanément • Diagnostic différentiel avec un sarcome

[Erickson-Johnson MR et al, Lab invest 2011]

HE 0.5X

HE 20X

Prolifération bien circonscrite de cellules (myo)fibroblastiques fusiformes arrangées en faisceaux dans un fond myxoïde ou fibreux

Fasciite nodulaire : Morphologie

Fasciite nodulaire : génétique• Réarrangement USP6 dans 90% des cas de fasciite nodulaire • t(17;22)(p13;q13) (65%)

! fusion du promoteur de MYH9/22q13 avec USP6 • Autres gènes partenaires vraisemblablement • Absent dans autres fasciites prolifératives • Origine : néoplasme clonal (et non lésion réactionnelle)

• 1 cas avec évolution « maligne » : gène de fusion PPPR6/11q13-USP6 • Amplification du gène de fusion ! surexpression d’USP6 > cas typiques

de FN ! effet de dosage génique [Guo R et al, Genes Chromosomes Cancer 2016]

Spectre des néoplasmes USP6-induits : Granulome réparateur à cellules géantes• Lésion lytique des os • Réarrangement USP6 uniquement dans les localisations mains & pieds

(90%) mais pas dans la mâchoire • Cellules géantes, composante fibroblastique avec un stroma fibreux

variable • Fréquentes zones hémorragiques et formation kystique • = Variant solide de KOA ? • Gène partenaire ?

[Agaram NP et al, Hum Pathol 2014]

Spectre des néoplasmes USP6-induits : Fibrome cellulaire de la gaine des tendons

• Néoplasme bénin (myo)fibroblastique des tissus mous ténosynoviaux • principalement extrémités distales • Faisceaux de fibroblastes étoilés avec modifications

microkystiques et extravasation érythrocytaire • Réarrangement USP6 dans la forme cellulaire (6/9) mais

pas le variant classique des fibromes de la gaine des tendons • Plus jeunes • = ? Variante ténosynoviale

de la fasciite nodulaire ? • Gène partenaire :

Exclusion de MYH9 et CDH11

[Carter JM et al, Mod Pathol 2016]

TRE17/ Tre-2/ Ubiquitin-specific protease 6 (USP6)

• 2 domaines fonctionnels ayant un rôle distinct : – Domaine USP (ubiquitin-specific protease) : activité déubiquitinase

– Domaine TBC (Tre2/Bub2/Cdc16) : lie et active la Rab GTPase ARF6

• Substrat de cette protéase ? Les 2 domaines TBC & USP sont requis pour la transformation

• Expression normale très restreinte (cerveau fœtal, testicules adultes)

Physiopathogénie des néoplasmes USP6-induits

Wnt/β-catenine

• Les gènes partenaires du KOA sont exprimés durant la différenciation ostéoblastique • MYH9 (FN) est exprimé notamment à haut niveau dans les fibroblastes

[Oliveira AM et al, Human Pathology 2013; [Mada, B et al, PNAS 2016] ]

• KOA & Fasciite nodulaire : mêmes voies oncogéniques dans différents contextes cellulaires

STAT3

Expérience UCLFISH USP6

• Sonde maison composée de 12 BACs : (Seuil : 5%)

• Sonde commerciale (Kreatech) : (Seuil : 6.5%)

950kB

1000kB

Expérience UCLSpectre des tumeurs USP6-réarrangé

• KOA : 10/13 (10%-65%) – Identification du gène partenaire : 1/9 CDH11 t(16;17)(q22:p13) 0/6 COL1A1 0/4 OMD, ZNF9, TRAP150

• Fasciite nodulaire : 1/1

– Partenaire : MYH9 échec

• Granulome réparateur à cellules géantes : 0/2

CDH11-USP6

16N der(16) 17N der(17)16N

17Nder(17)

SE T1 fat sat T2* SE T1 fat sat + C

TDM

Expérience UCL : cas atypique• Garçon de 11 ans • Lésion arc postérieur C3 • expansive avec réaction

oedémateuse de voisinage

Expérience UCL : cas atypique

HE 1.18X

Ostéoblastome avec

modification kystiques

anévrysmales secondaires

HE 20X

Expérience UCL : cas atypique

• Réarrangement de USP6 dans 64% des cellules (appositions)

àKOA secondaire à un ostéoblastome ? àCoexistence d’un KOA primaire et d’un ostéoblastome ? àKOA primaire variante solide avec os réactionnel ?

Conclusion• Spectre biologique des néoplasmes USP6-induits :

– Regroupement d’entités clinico-pathologiques distinctes (localisation) – En extension – En commun :

• Jeunes patients • prolifération de cellules fibroblastes-like mêlées à des cellules inflammatoires • (micro)-kystes & (micro)-hémorragies • Gène de fusion avec USP6 ! désordres néoplasiques clonaux bénins • Mêmes voies oncogéniques dérégulées

• Gènes partenaires d’USP6 différents selon le contexte

cellulaire : – KOA : lignée fibroblastique-ostéoblastique – FN : fibroblastes sous-cutanés à L’environnement anatomique (os ou tissus mous) pourrait être déterminant

dans les caractéristiques clinico-pathologiques de ces pathologies

• USP6 : Utilité diagnostique dans les lésions osseuses réactionnelles

• Cible thérapeutique ? – Voies NFKB, STAT3, Wnt/β-caténine

Comité multidisciplinaire oncologique Tumeurs de l’appareil locomoteur /

sarcomes

• Dr. LIBRECHT Louis