Stratégie thérapeutique dans le cancer du seinl ’HERCEPTIN s ’implante si c erb B2 +++ (AMM) ... Tendances: de plus en plus de taxanes en (néo)adjuvant, en M+ HERCEPTIN sera

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Stratégie thérapeutique dans le cancer du sein

• V. Noirez et C. Platini

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Quoi de neuf ?

Rien

C ’est génial

cancer du rein

mélanome

tumeur cérébrale

tumeurs digestives

LMC

tumeur stromale

cancer du sein

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Nouvelles armes médicamenteuses• CHIMIO:

– taxanes

– capécitabine

– (anthracyclines liposomales)

• HORMONO:– antiaromatases

– (nouveaux antioestrogènes)

• BRM– HERCEPTIN

• ANNEXES– acide zolédronique

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Critères de décision

âge RH Méno N C erb B2

Néoadj ++ + ++ + +

Adjuvant ++ +++ +++ +++ ++

M+ ++ ++ + ++

-ligne 1 + +++ ++ +++

-ligne 2 +++ + +++

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• nouveauté

• laboratoire

• efficacité

• impatience du patient

• essai

• publicité

• habitude

• prix

• quels critères ?

• AMM

• pratique

• publication

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Plan (I)

• CHIMIO

• HORMONO

• autres

• « avant »:traitement standard

• « ce jour »

• essais en cours

• bref...

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Plan (II)

• Situation néoadjuvante

• Situation adjuvante

• Situation palliative

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Situation néoadjuvante

femme « non » agée

AVANT:polychimio avec anthracyclinesFEC 100, FEC 120

Ce jour :FEC 100 puis peut être 3 cures avec docétaxel (Aberdeen)

ESSAI:anthracyclines + taxanesHERCEPTIN

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Situation néoadjuvantefemme « non » agée

Introduction (éventuelle) du docétaxel AMM=avec doxo pour les formes localement avancées

La vrai question:intérêt de la chimio néoadjuvante, en dehors de l ’aspect conservateur,pas d ’avantage sur la DFS et la SG

Effet délétère de la conservation secondaire sur les récidives locales voire la SG

Faites des essais (+++)

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Situation néoadjuvante

cancer inflammatoire

AVANT:polychimio avec anthracyclinesFEC 100, FEC 120

ce jour :taxanes d’emblée ?autogreffe ?

HERCEPTIN ?

ESSAI:ABSOLUMENT

PACS 07

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Situation adjuvante• N -

• gain absolu sur la survie globale à 5 ans

• 1,7 %

• 1% insuffisance cardiaque

• 0,02 % LAM

• N +

• gain absolu sur la survie globale à 10 ans

• 4 %

• 1% insuffisance cardiaque

• 0,02 % LAM

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Situation adjuvante

Femme « jeune » Femme >69 ans ?avant ce jour avant ce jour

N- FEC50, 60,75FAC 50

FEC 50FEC 100

FEC 50CMFRien

FEC 50

N+ FEC 100 FEC 100 FEC 50 FEC 50

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Situation adjuvanteessais avec taxanes

n réf taxanes DFS OS

CALGB 3170 AC paclitaxel +4 % +2%

MDANDERSON

524 FAC paclitaxel =

B28 3060 AC paclitaxel = -2%

B27 2411 AC docétaxel+ 6semaines

=

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Situation adjuvantel ’essai positif avec docétaxel

BCIRG 001

TAC (docétaxel) vs FAC

résultats à 33 mois de suivi+ 8% de DFS+5% de SG

surtout pour les N+ de 1-3

10 fois plus de neutropénies fébriles

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Situation adjuvanteessais en cours (nombreux)

• N-– durée du Tt par FEC 100: 4 ou 6 cures

– place du FEC 100

– place des taxanes

• N+– place des taxanes

– place de l ’HERCEPTIN

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Situation adjuvantebref aujourd ’hui...

• N-

• polychimio avec anthracycline (épi) sauf si CI cardiaque et bénéfice marginal (age)

• durée du Tt ?

• faites des essais

• N+

• polychimio avecanthracycline (épi) sauf si CI cardiaque et bénéfice marginal (age)

• pas encore AMM pourtaxanes et HERCEPTIN

• faites des essais

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Situation M+première ligne de CHIMIO

Anthracycline possible avant: FEC 50, 100

ce jour: FEC 100, épi/TAXOTERE

essais: taxanes + anthracyclinesdocétaxel + capécitabineHERCEPTIN +

navelbinedocétaxelplatine

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Situation M+rechute (anthracyclines impossibles)

• AVANT:– FUN

– taxanes

– ifosfamide

– CDDP

– alkylants• CE JOUR:

– FUN

– capécitabine

– docétaxel

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HER -2

• HER-2/neu (c erb B2): protooncogéne

• protéine=récepteur transmembranaire du facteur de croissance épidermique

• amplification et/ou surexpression dans 20-30% des cancers du sein ce qui est lié à– mauvais pronostic

– sensibilité aux anthracyclines et taxanes

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Les anthracyclines liposomales• CAELYX:

– en mono dans les M+ avec risque cardiaque

– moins (cardio)toxique que la doxo• syndrome main pied

• MYOCET:– avec cyclophosphamide dans les M+

– moins (cardio)toxique que AC• préparation

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Situation M+première ligne

bref...

Les taxanes s ’implantentavec les anthracyclinesavec l ’HERCEPTIN

l ’HERCEPTIN s ’implante si c erb B2 +++ (AMM)

cardiotoxicité

à suivre: capécitabine + docétaxel

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Situation M+première ligne

bref...obtenir une première rémission la plus complète et durable possible

les survivantes à long terme sont parmi les RC

pour une même SG, il vaut mieux une première bonne rémission longue que plusieurs moyennes courtes

place de l ’HERCEPTIN au long court et au …coût…….

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Tendances:

de plus en plus de taxanes en (néo)adjuvant, en M+

HERCEPTIN sera incontournable

arrivée des chimio per os

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HormonothérapieRH + of course

Situation néoadjuvantefemme préménopausée femme ménopausée

avant ce jour avant ce jour

TAM antiaromatases(AMM )

ESSAIS ENCOURS

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HormonothérapieRH + of course

situation adjuvantefemme préménopausée femme ménopausée

avant etmaintenant

futur avant etmaintenant

futurproche

TAM +/-supp ovaires

aLHRH pdt2-3 ans +

TAM antiaromatases

CHIRRTHaLHRH

antiaromatase pdtx ans +

biphosphonates

ESSAIS ENCOURS

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Les antiaromatasesétude ATAC (anastrozole)

résultats à 47 mois

ANAS TAM

évènements 413 472

locorégional 84 101

distant 195 222

K controlat invasif 20 35

in situ 5 5

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Hormonothérapiesituation M+

préménopause postménopause

avant ce jour futur avant ce jour futur

aLHRH ou RTH +/- TAM antiaromatase ?

TAM antiaromatase ?

PROG PROGSERM

? PROG TAMSERM

?

1

2

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Nouveaux antioestrogènes

• torémifène (FARESTON)– analogue au TAM

• fulvestrant (injectable) (FASLODEX)– modulateur des récepteurs oestrogéniques

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ANTIAROMATASES

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Biphosphonates• Acide zolédronique: plus puissant

• AMM=prévention des complications osseuses cancer avancé avec métas os

• intérêt cancer du sein:– équivaut à 90 mg d ’AREDIA.

– 15 mn vs 2 heures

• inconvénient: coût

• SMR:……...

• futur ?:1IV/6 mois contre l ’ostéoporose favorisée par les antiaromatases.

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CONCLUSIONS

• Ces derniers temps, des nouveautés en chimio, hormono et BRM

• apport non négligeable

• période charnière:modification de stratégie

• nombreux essais en cours: faites en

• ce qui est sur: l ’augmentation de prix

Cancer du seinMédicaments nouveaux

Groupe QUALITE

Réunion du 18/03/2003

V. NOIREZ et C. PLATINI

Hôpital Bon Secours Metz

PLAN

• CHIMIOTHERAPIE– Taxanes, HERCEPTIN, MYOCET, CAELYX,

XELODA

• HORMONOTHERAPIE– FEMARA, ARIMIDEX, AROMASINE

• TRAITEMENTS ASSOCIES– ZOMETA, CARDIOXANE

CHIMIOTHERAPIENéoadjuvant, Adjuvant

• Taxanes (à l ’étude): TAXOTERETAXOL

– Schémas classiques: • J1 = J 22

– Schémas hebdomadaires

– Monochimiothérapie

– Associations: FARMORUBICINEHERCEPTIN


• TAXOTERE (1):– taxoïde extrait de l ’if dérivé hémisynthétique

antimitotique, dépolymérisation des microtubules,

résistance croisée (MDR) avec anthracyclines

– Monothérapie: 100 mg/m² J1 = J 22

– Association: 75 mg/m² J1 = J 22 + Doxorubicine 50 mg/m² ou Epirubicine 75 mg/m²

– Hebdomadaire: 30 à 45 mg/m²


• TAXOTERE (2):– Prémédication par corticoïdes à débuter la veille de

la perfusion de Taxotère (MEDROL, SOLUPRED, Dexaméthasone)

– Perfusion sur 1 heure

– Voie IV stricte, PVC possible

– Surveillance hépatique (adaptation doses)

– Surveillance hématologique: FCH

– Prise de poids


• TAXOL (1):– taxoïde extrait de l ’if dérivé hémisynthétique

antimitotique, dépolymérisation des microtubules, résistance croisée (MDR) avec anthracyclines

– Monothérapie: 175 mg/m² J1 = J 22

– Hebdomadaire: 80-90 mg/m²


• TAXOL (2):– Prémédication simplifiée par voie IV 30 mn avant

la perfusion de Taxol

– Perfusion sur 3 h (J1 = J22) ou sur 1 h (J 1 = J 8)

– Voie IV stricte, pas de PVC, filtre 0.22µ

– Surveillance hématologique: FCH

– ECG avant 1ère cure et surveillance si ATCD

– Surveillance neurologique

CHIMIOTHERAPIEAdjuvant

• HERCEPTIN (à l ’étude):– Anticorps chimérique murin/humain

– Surexpression tumorale de HER2 +++

– Liaison Ag/Ac: cytotoxicité, néoangiogénèse?

– Dose initiale: 4 mg/kg sur 90 mn

– Doses suivantes: 2 mg/kg sur 30 à 60 mn

– Surveillance après perfusion (6 h/2 h)

– Autres schémas à l ’étude avec doses >• Dose initiale 8 mg/kg puis relais par 6 mg/kg

CHIMIOTHERAPIEAdjuvant

• HERCEPTIN (à l ’étude):– Surveillance cardiaque (ECG, FEV)

– Surveillance pulmonaire

– Ne pas associer aux anthracyclines (24 semaines)

– Prémédication antiallergique

– Association avec TAXOL 90 mg/m²

– Incompatibilité avec Glucose 5%

– Chlorure de sodium 0.9% 250 ml, 24 h

CHIMIOTHERAPIEMétastatique

• HERCEPTIN + TAXOL : AMM 1ére Ligne– Cure n° 1: HERCEPTIN J1, TAXOL J2

– Cures suivantes: tout à J 1

– Surveillance cardiaque, pulmonaire, hématologique, neurologique

• DOXORUBICINES LIPOSOMALES– Moindre cardiotoxicité des anthracyclines

– MYOCET (+ ENDOXAN): AMM 1ère Ligne

– CAELYX monothérapie


• MYOCET (+ ENDOXAN) (1)– Complexe de doxorubicine et de citrate

encapsulé dans des liposomes

– 60 à 75 mg/m² , J1 = J 22 associé à600 mg/m² d ’Endoxan

– Bilan cardiaque: ECG, FEV, biopsie

– Adaptation posologique si insuff hépatique

– Surveillance hématologique

– Dose cumulée > 1260 mg/m²


• MYOCET (+ ENDOXAN) (2)– Perfusion sur 1 heure

– Interactions médicamenteuses

– Risque étourdissements

– Modalités très particulières de préparation

– Stabilité mélange reconstitué: 5 j à 4°C

– Stabilité perfusion: 24 h à 4°C

– Effets secondaires de la doxorubicine


• CAELYX (1)– Chlorhydrate de Doxorubicine encapsulé dans

des liposomes recouvert de MPEG

– Pégylation:• Evite détection et dégradation par système

phagocytaire mononucléaire

• Prolonge le temps de circulation plasmatique

• Diffusion cutanée (effet indésirable)

– AMM: sein M+ avec risque cardiaque


• CAELYX (2)– 50 mg/m² J1 = J29

– Adaptation posologique si insuff hépatique

– 250 ou 500 ml de Glucose 5 % exclusivement ( 90 mg), 24 h à 4°C

– Vitesse de perfusion à C1 < 1 mg/mn puis 60 mn cures suivantes

– Prémédication si besoin par corticoïde/ AH1

– Absence de filtre


• CAELYX (3)– Surveillance cardiaque: ECG, FEV, biopsie

– Surveillance hématologique

– Surveillance glycémie (patients + diabète)

– Erythrodysesthésie palmo-plantaire (1/2)• Mesures préventives

– Mucite/stomatite

– Nausées/vomissements


• XELODA comprimés 150, 500 mg (1)– Fluoropyrimidine orale, prodrogue du 5 FU

– Activation enzymatique au niveau du foie et transformation en 5 Fu par thymidine phosphorylase (TP) intratumorale

– Potentialisation intratumorale de la TP par autres agents cytotoxiques (ex: taxanes, cyclophosphamide, mitomycine C)

– Intérêt de l ’association avec TAXOTERE


• XELODA comprimés 150, 500 mg (2)– Association à TAXOTERE après échec d ’une

chimiothérapie avec anthracycline• Xeloda: 1250 mg/m² toutes les 12 heures dans les 30

mn suivant le petit déjeuner ou le dîner, pendant 14 jours, puis repos 7 jours, et reprise

• Taxotère: 75 mg/m² en perfusion d ’une heure, après prémédication habituelle par corticoïde

– Monothérapie de Xeloda: après échec aux taxanes et à anthracycline (ou CI)


• XELODA comprimés 150, 500 mg (3)– Adaptation posologique si insuffisance rénale

(75 % si 30 < Cl créat (ml/mn) < 50)

– Patients de plus de 60 ans (950 mg/m² x 2)

– Effets secondaires:• troubles gastro-intestinaux

• Syndrome main-pied

• Fatigue, anorexie, vertiges (véhicules)

• Cardiotoxicité

– Interactions médicamenteuses

HORMONOTHERAPIE

• Adjuvant:– Antiestrogènes

TAMOXIFENE 20 mg/jour

– Antiaromatases (à venir)ARIMIDEX

• Métastatique:– 1ère ligne: Antiestrogènes, Antiaromatases

HORMONOTHERAPIE• Métastatique:

– 1ère ligne:Antiestrogènes, Antiaromatases• TAMOXIFENE, TOREMIFENE (FARESTON)

• FEMARA, ARIMIDEX (2è génération)

• ORIMETENE (1ère génération)

– 2ème ligne:• AROMASINE (3è génération)

– Aromatase (femme ménopausée)• androgènes surrénaliens ==> estrogènes

HORMONOTHERAPIE• FEMARA (Létrozole) comprimés 2,5 mg

– Inhibiteur non stéroïdien spécifique de l ’aromatase

– 2,5 mg/jour jusqu ’à progression

– Avant, pendant, après les repas

– Prudence en cas d ’insuff hépatique

– Fatigue, étourdissements

– Bouffées de chaleur, nausées, raréfaction des cheveux

– Céphalées, oedèmes périphériques

HORMONOTHERAPIE• ARIMIDEX (Anastrozole) comp 1 mg

– Inhibiteur non stéroïdien spécifique de l ’aromatase

– 1 mg/jour jusqu’à progression

– Avant, pendant, après les repas

– Bouffées de chaleur, sécheresse vaginale, raréfaction des cheveux

– Troubles digestifs, asthénie, somnolence, céphalées, éruptions cutanées

HORMONOTHERAPIE• AROMASINE (Exemestane) cp 25 mg

– Inhibiteur stéroïdien spécifique de l ’aromatase

– 25 mg/jour jusqu’à progression

– Après les repas

– Diarrhées, douleurs abdominales, constipation

– Bouffées de chaleur, fatigue, alopécie

– Insomnies, dépression, sudation, oedèmes périphériques

TRAITEMENTS ASSOCIES• ZOMETA (Zolédronate) 4 mg fl inject

– Biphosphonate, inhibition résorption ostéoclastique osseuse

– 4 mg en perfusion courte de 15 mn

– Surveillance fonction rénale

– Fièvre, arthralgie, confusion, pancytopénie, bradycardie, nausées, hypocalcémie, hypophosphatémie (supplémentation?)

TRAITEMENTS ASSOCIES• CARDIOXANE (Dexrazoxane) 500 mg

– Cardioprotecteur, chélateur, inhibiteur de la formation de radicaux libres

• prévention de la toxicité cardiaque cumulative liée aux anthracyclines

– Perfusion IV de 15 mn, H - 30 mn

– Dose 20 fois Doxo, 10 fois Epirubicine

– Stabilité 8 heures de la dilution (Ringer lactate)

– Bilan hépatique

CONCLUSION

• Evolution des nouvelles molécules du stade métastatiqueau stade adjuvant, voire néoadjuvant

• Essais cliniques +++:évaluation de la survie, en plus du taux de réponse

• Coût des traitements:critères de choix?

• Alternatives à l ’hospitalisation: chimiothérapies per os

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Stratégie thérapeutique dans le cancer du seinl ’HERCEPTIN s ’implante si c erb B2 +++ (AMM) ... Tendances: de plus en plus de taxanes en (néo)adjuvant, en M+ HERCEPTIN sera