Nutrition et stress oxydant

Stress oxydant au cours des états inflammatoires aigus et des étatsd’agression : implications pour la pratique clinique

Oxidative stress during acute inflammatory and critical states:implications for clinical practice

Jean-Fabien Zazzo *

Réanimation chirurgicale, hôpital Antoine-Béclère BP 450, 92140 Clamart, France

Résumé

Chez l’homme sain, la production et la consommation d’espèces réactives de l’oxygène s’équilibrent. En pathologie, la productionexcessive de de ces derniers est responsable d’une situation de stress oxydant potentiellement impliquée dans la physiopathologie denombreuses situations inflammatoires aiguës : : Systemic Inflammatory Response Syndrome, choc septique, syndrome de détresserespiratoire de l’adulte, brûlures étendues, polytraumatisme, insuffisance rénale, situations d’ischémie-reperfusion. Les mécanismes dedéfense anti-oxydante sont altérés principalement en cas de carence en vitamines A, C et E, en glutathion et en sélénium. La préventionou le contrôle du stress oxydant par un traitement anti-oxydant fait partie de la stratégie thérapeutique actuelle. Cette revue générale présenteles études actuellement disponibles sur les effets de l’administration isolée ou en association des principaux anti-oxydants. Ces étudessuggèrent fortement un bénéfice pour les patients en état d’agression. À la date d’aujourd’hui, l’indication d’un apport d’anti-oxydants enroutine, chez les patients agressés, n’est pas formellement établie. Notamment, le choix des anti-oxydants, leur association et leur posologie,l’identification précise des populations de patients concernés restent à préciser. © 2002 E´ditions scientifiques et médicales Elsevier SAS.Tous droits réservés.

Abstract

Oxygen free radicals (OFR) production and consumption are balanced in health. In acute inflammatory disease, OFR may overwhelmhost defence mechanisms, a condition known as oxidative stress. They have been implicated in the pathogenesis of a wide variety ofdiseases. Oxidative stress plays a pivotal role in inflammatory situations and critical illness such as Systemic Inflammatory ResponseSyndrome, septic shock, adult respiratory distress syndrome, burns, trauma, and renal failure. Deficiencies in anti-oxidant defences includedepletion of glutathione, vitamins A, C and E and selenium. Preventing the initiation or controlling the progression of local or systemicdisease processes that complicate the course of critically ill patients with anti-oxidant therapies is an actual strategy. This review will presenttrials with single or multiple anti-oxidant therapies in critical situations. These studies strongly suggest that patients should benefit fromanti-oxidant therapy. To date, data to support routine use of anti-oxidants in critical illness are limited. The choice of anti-oxidants dosageand appropriate target populations must be better defined. © 2002 E´ditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. All rights reserved.

Mots clés:Anti-oxydants; Sélénium; Vitamine E; Vitamine A; Vitamine C; Zinc; Radicaux libres

Keywords:Anti-oxidant; Selenium; Vitamin E; Vitamin A; Ascorbic acid; Zinc; Free radical

* Auteur correspondant.Adresse e-mail :jfzazzo.beclere@invivo.edu (J.F. Zazzo).

Nutrition clinique et métabolisme 16 (2002) 268–274

© 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.PII: S 0 9 8 5 - 0 5 6 2 ( 0 2 ) 0 0 1 7 0 - X

Les syndromes inflammatoires aigus et de nombreusessituations pathologiques observées en réanimation s’accom-pagnent d’une production accrue d’espèces réactives del’oxygène (ERO), improprement appelées radicaux libres.En situation physiologique, l’organisme est équipé de nom-breux systèmes endogènes anti-oxydants capables de neu-traliser la production constante, mais modérée, d’ERO (voirarticle de Massion et al. dans ce numéro). Au cours dessyndromes inflammatoires aigus ou d’états d’agression cetteproduction est considérablement augmentée dépassant lescapacités tampon de l’organisme. Cet état de déséquilibreest à l’origine de nombreuses réactions d’oxydation respon-sables de lésions cellulaires à l’origine des défaillancesd’organes observées.

Tous les états d’agression, qu’ ils soient d’origine infec-tieuse ou non, s’accompagnent d’une réponse inflammatoireappelée Systemic Inflammatory Response Syndrome (ouSIRS).

1. Le SIRS

Un SIRS caractérise les états d’agression observés enréanimation comme les états de choc, les états septiques, lespolytraumatismes, les brûlures étendues, les traumatismescrâniens sévères, les insuffisances rénales aiguës, les syn-dromes de détresse respiratoire... Les cytokines activées aucours du SIRS (TNFα, IL1, IL6) sont nécessaires pourprotéger l’organisme contre l’ invasion bactérienne mais ontégalement des effets secondaires délétères vis-à-vis del’hôte [1]. Un rôle central est également joué par latranscription du facteur NFjB impliqué dans l’ immunité,l’ inflammation et la réponse au stress [2,3]. De nombreusesvoies métaboliques sont alors activées conduisant à laproduction d’ERO. Ces dérivés sont nécessaires pour dé-truire les agents infectieux, mais lèsent également denombreux tissus de l’hôte et sont à l’origine d’une activa-tion de l’endothélium vasculaire responsable d’une augmen-tation de la perméabilité vasculaire et de microthrombosesobservées dans les états d’agression sévère [4]. Ainsi, uneprotection anti-oxydante est nécessaire (voir article dePincemail et al. dans ce numéro).

Au cours du SIRS, on observe une diminution desconcentrations circulantes de nombreux micronutriments.Cette diminution a des origines multifactorielles selon lesmicronutriments considérés : par perte urinaire, par surcon-sommation liée à l’hypermétabolisme et par redistributionvers certains organes prioritaires [5].

2. Les anti-oxydants

Il s’agit essentiellement des micronutriments (éléments-traces et vitamines) soit par leur action directe soit par le

biais d’enzymes qui en dépendent. Ils interagissent et serégénèrent mutuellement. Nous développerons, dans cettemise au point, ceux dont les implications ont été établiesdans les états inflammatoires aigus et les situations d’agres-sion à l’exclusion des autres anti-oxydants endogènes nonenzymatiques (bilirubine, thiols, glutathion, albumine, etc.).Les anti-oxydants endogènes les plus étudiés, en réanima-tion, sont le sélénium, le zinc, le cuivre, les vitamines E etC. Le fer joue un rôle mixte (soit pro-, soit anti-oxydant,selon les circonstances). Les essais thérapeutiques sontencourageants et permettent d’espérer une amélioration dupronostic de pathologies sévères dont la mortalité resteélevée.

2.1. Le sélénium

Les concentrations en sélénium, chez les patients deréanimation, sont très profondément diminuées [6-9]. Cettediminution est proportionnelle à la sévéritéde la pathologie,surtout en présence d’un état septique [6,8]. Elle est corréléeà l’activation des neutrophiles mesurée par le dosage del’élastase [9]. La concentration en sélénium, chez lespatients de réanimation, a une valeur pronostique ; lafréquence des pneumopathies acquises sous ventilationmécanique, les défaillances d’organe et la mortalité sonttrois fois plus élevées chez les patients dont la sélénémie àl’admission est inférieure à 0,70 µmol/l [8]. Cette étudeconfirme un résultat antérieur qui montrait, chez des patientsseptiques, que les marqueurs du stress oxydant (malondial-déhyde : MDA et substances réagissant avec l’acide thio-burbiturique : TBARS) étaient plus élevés chez les nonsurvivants [10].

Les défenses anti-oxydantes sont également diminuéeschez les patients souffrant d’ insuffisance cardiaque chroni-que. La fraction d’éjection du ventricule gauche et laconsommation en oxygène sous exercice ont été étudiéeschez 21 patients souffrant d’ insuffisance cardiaque chroni-que [11]. La concentration plasmatique en sélénium étaitsignificativement diminuée par rapport à celle de sujetssains (62,6 µmol/l versus 77,9 µmol/l, p < 0,0004). Lesautres micronutriments n’étaient pas différents. Il existaitune forte corrélation entre la consommation d’oxygène et laconcentration en sélénium (r = 0,76) mais pas de corrélationavec la fraction d’éjection du ventricule gauche. Cette étuderécente est à comparer aux observations publiées antérieu-rement sur la maladie de Keshan, cardiomyopathie nonobstructive décrite en Chine dans une population chronique-ment carencée en sélénium [12,13]. La co-responsabilitéd’un entérovirus a été ultérieurement établie (virus coxsac-kie du groupe B) [14-16]. De la même façon, d’autresauteurs ont démontré la relation qu’ il pouvait y avoir entreune carence en sélénium et les cardiomyopathies décrites aucours de la maladie VIH [17,18].

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La première étude randomisée avec sélénium seul a étéréalisée chez des patients de réanimation traités pour unSIRS sévère ou un sepsis [19]. Le groupe traité (n = 21) areçu 535 µg de sélénite de sodium en bolus IV du 1er au 3e j,puis 285 µg du 4e au 6e j et 155 µg du 7e au 9e j ; ensuite, lespatients recevaient la même quantité que les patients dugroupe témoin, soit 35 µg/j. Dans le groupe traité, lasélénémie et l’activité glutathion peroxydase se sont norma-lisées en 3 jours. Les patients du groupe traité ont bénéficiéde moins d’hémofiltrations pour insuffisance rénale que legroupe témoin (3/21 versus 9/21, p = 0,035). La mortalitén’était pas différente entre les deux groupes (52 % versus33,5 %, p = 0,13). Cependant, dans le sous-groupe despatients les plus graves (APACHE II > 20), les auteurs ontnoté une mortalité plus faible dans le groupe traité (4/11versus 8/9, p = 0,053).

Une autre étude randomisée a concerné 40 patientschirurgicaux (essentiellement pour péritonite) et des trau-matisés [20]. Le groupe expérimental a reçu initialement, enbolus, 1000 µg de sélénite de sodium puis une perfusionquotidienne de 1000 µg pendant 14 j, contre 35 µg dans legroupe témoin. La mortalité à 28 j était diminuée dans legroupe traité mais sans atteindre le seuil de significativité(15 % versus 40 %).

2.2. Les vitamines C et E

La concentration plasmatique de vitamine E, chez lespatients de réanimation, est profondément diminuée parrapport à des sujets contrôles sains (3,25 ± 2,94 µmol/lversus 22,76 ± 5,97 µmol/l, p < 0,001) [21]. Cette concen-tration diminue au cours du séjour en réanimation.

Dans une étude récente, Preiser et al. [22] ont démontréque l’adjonction de vitamine A, C et E par voie entéraleaugmentait la résistance des lipoprotéines de basse densitéau stress oxydant. Dans un essai randomisé, Galley et al.[23] montrent que l’association vitamine C (1000 mg enbolus), vitamine E (400 mg en bolus) et N-acétylcystéine(150 mg/kg en bolus puis 20 mg/kg/h) améliore les paramè-tres hémodynamiques (augmentation significative de lafréquence cardiaque, de l’ index cardiaque et diminutionsignificative des résistances systémiques) chez les patientsen choc septique.

2.3. Le fer, élément sous haute surveillance

Le fer est un remarquable promoteur des réactionsbiochimiques à l’origine de la production d’ERO. Dessystèmes protecteurs sont prévus, dans l’organisme, pourséquestrer le fer dans les situations d’agression comme latransferrine, la lactoferrine et l’albumine. Grâce à cesprotéines, il existe très peu de fer libre disponible dansl’organisme d’un sujet sain. Au cours d’un polytrauma-

tisme, d’un syndrome hémorragique, d’une hémolyse (ac-compagnant souvent les états septiques sévères), le fer estrapidement disponible et peut alors réagir avec le peroxyded’hydrogène en générant de grandes quantités d’ERO (réac-tion de Fenton). Cette réaction peut être inhibée par ladéferoxamine mais son utilisation peut avoir des effetssecondaires indésirables (collapsus) ce qui limite son utili-sation en clinique [24]. Il est recommandé de ne pasadministrer de fer à la phase initiale de la prise en charge despatients de réanimation. Son administration sera réservée àla phase de récupération en complément de la nutritionartificielle en suivant les posologies préconisées (Ta-bleau 1).

3. Stress oxydant au cours des états inflammatoiresaigus

3.1. Stress oxydant chez les brûlés

Les pertes en micronutriments, essentiellement par pertescutanées, sont considérables au cours des brûlures étenduesqui constituent par ailleurs un SIRS sévère [25,26]. L’admi-nistration de fortes doses de vitamine C permet de diminuerla quantité de solutés de remplissage à administrer à laphase initiale des brûlures du troisième degré [27].

Chez les brûlés, l’administration combinée de 230 µg desélénium, 40,4 µmol de cuivre et 406 µmol de zinc, pendant8 jours, réduit le nombre de complications infectieuses

Tableau 1Apports recommandés pour la voie veineuse des micronutriments chez lespatients en nutrition parentérale et les patients de réanimation (adapté de[58])

Micronu-triments

Apportsnutritionnelspar voie IV

Apportsrecommandésen réanimation

Apports supplémentairesrecommandés dans dessituations particulières

Cuivre 0,3–1,3 mg 1,3 mg Chez le brûlé : 3,75 mgFistule biliaire : 2 mg

Sélénium 30–60 µg 100 µg Chez le brûlé : 375 µgPancréatite, traumacrânien : 500 µg

Zinc 3,2–6,5 mg 10 mg Chez le brûlé : 40 mgTrauma crânien,insuffisance hépatique,dialyse, transplantation :15 mgFistule digestive, diarrhée :15–30 mg

Fer 1,2 mg 1,2 mgVitamine C 100 mg 250–500 mg Brûlé, transplantation,

SDRA : 1000 mgVitamine A 1000 µg ER Cicatrisation : 2000 µg ERVitamine E 10 mg 50 mg Brûlé : 100–200 mg

SDRA, transplantation,trauma crânien

.

SDRA = syndrome de détresse respiratoire de l’adulte

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survenant au cours de l’hospitalisation (1,9 infections parpatient versus 3,1) [28]. Cette étude confirme les effetsbénéfiques d’une étude précédente sur la cicatrisation et ladurée de séjour d’une population de brûlés qui avaient reçuune association de cuivre, de de zinc et de de sélénium [29].

3.2. Stress oxydant chez le polytraumatisé

Berger et al. [30] [30] ont documenté les pertes impor-tantes de sélénium observées au cours de la premièresemaine suivant un polytraumatisme. Celle-ci peut être àl’origine d’un tableau de défaillance cardiaque si la carenceen sélénium n’est pas prévenue par un apport suffisant(200 µg/j) et précoce [31]. Une étude, conduite chez despolytraumatisés, a testé l’administration d’une associationde sélénium (200 µg/j), de vitamine C (300 mg/j), de vita-mine E (1200 UI/j) et de N-acétylcystéine (32 g/j) contreplacebo [32]. Dans le groupe traité, 8 complications septi-ques ont été relevées chez 5 patients contre 18 chez 8patients. Tous les patients témoins ont développé au moinsune défaillance viscérale alors qu’aucune défaillance n’a étéobservée dans le groupe traité. La durée de séjour enréanimation a été significativement plus courte dans legroupe traité (31 j versus 49 j, p < 0,05).

3.3. Stress oxydant et transplantation d’organes

La transplantation d’organe représente un modèle carac-téristique d’ ischémie-reperfusion au cours duquel de gran-des quantités de radicaux libres sont libérées. Au coursd’une transplantation hépatique, Goode et al. [33] ontmontré que le pouvoir anti-oxydant était profondémentdiminué, notamment par diminution des concentrations devitamine A et de vitamine E. Au cours de la reperfusion, lesconcentrations de vitamine A et E s’effondraient et étaientcorrélées à la diminution des résistances vasculaires systé-miques.

3.4. ERO et fonction rénale

Le pouvoir anti-oxydant du sérum est diminué chez lespatients souffrant d’ insuffisance rénale chronique [34]. Undéficit en sélénium est fréquent chez les patients hyperazo-témiques. Ce déficit est probablement impliqué dans ladépression immunitaire et les anomalies de la contractionmyocardique observées chez ces patients. Chez des patientsdialysés, l’administration orale de 500 µg de sélénite desodium pendant 3 mois puis de 200 µg pendant 3 moissupplémentaires permet de normaliser la concentration plas-matique de sélénium et l’activité de la glutathion peroxy-dase ; parallèlement, les valeurs de la fraction d’éjection duventricule gauche s’améliorent [35].

L’altération de la fonction rénale après un épisodeischémique est médiée par les ERO. Comme mentionnédans un chapitre précédent, on observe au cours d’unépisode d’ ischémie-reperfusion une augmentation de laproduction d’ERO par l’action de la xanthine oxydase surl’hypoxanthine. Dans un modèle expérimental d’adminis-tration combinée d’hypoxanthine et de xanthine oxydasedans la circulation d’un rein isolédont la perfusion artérielleest maintenue normale, les auteurs décrivent une augmen-tation de 50 % des résistances vasculaires et une diminutionde 70 % de la filtration glomérulaire [36]. Le phénomènen’est plus observé si le perfusat est prétraité par de lasuperoxyde dismutase et de la catalase. Ceci explique sansdoute la fréquence des altérations de la fonction rénaleobservée au cours des états septiques en dehors de toutealtération hémodynamique.

Lors de l’utilisation de membranes de dialyse non-biocompatibles (cuprophane), une surproduction d’EROapparaît rapidement après le début de la dialyse. Ce phéno-mène n’apparaît pas lors de l’utilisation de membranesbiocompatibles (polyméthyle méthacrylate, polyacryloni-trile) [37,38]. Dans une étude non randomisée (les patientsont été inclus alternativement), Hakim et al. [39] ont dialysé72 patients soit avec une membrane en cuprophane soit avecune membrane biocompatible (polyméthyle méthacrylate).Soixante deux pour cent des patients dialysés avec unemembrane biocompatible ont récupéré une fonction rénalealors que seulement 37 % des patients de l’autre groupeétaient dans ce cas (p = 0,04, ajusté sur le score de gravité).Chez les patients qui souffraient d’une insuffisance rénale àdiurèse conservée, 80 % ont survécu lorsque la dialyse étaitbiocompatible contre 40 % dans l’autre cas (p = 0,01). Audébut d’une séance de dialyse, on observe une chute de laconcentration de vitamine C de l’ordre de 40 % [40].L’administration de vitamine C au cours des séances dedialyse, à la posologie de 500 mg, prévient la peroxydationlipidique [41]. Cependant, chez les patients de réanimationbénéficiant d’une hémofiltration veino-veineuse continue,l’épuration extra-rénale ne semble pas aggraver le déficit envitamine C, vitamine E, sélénium ou zinc. Les apportsrecommandés sont donc identiques aux apports proposéspour un patient de réanimation sans insuffisance rénaleaiguë [42].

3.5. Stress oxydant et pathologies respiratoires aiguëset chroniques

Plusieurs études ont rapporté l’existence d’un stressoxydant au cours des syndromes de détresse respiratoire del’adulte (SDRA). Leff et al. [43] ont étudié la concentrationd’enzymes anti-oxydantes comme marqueur de la survenued’un SDRA. Ils ont établi que 9 à 12 h avant la constitutiond’un SDRA, les concentrations plasmatiques de superoxyde

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dismutase et de catalase étaient significativement plusélevées chez les patients septiques qui développeront unSDRA en comparaison des patients septiques qui n’endévelopperont pas. Richard et al. [44] ont dosé, dans laplasma de 12 patients souffrant d’un SDRA, l’alpha-tocophérol et un marqueur de la peroxydation (TBARS). Audébut du SDRA, la concentration en vitamine E (corrigée dela concentration plasmatique de lipides) était significative-ment diminuée chez les patients par rapport à un groupetémoin de sujets sains. De la même façon, la concentrationde TBARS était plus élevée et ceci de façon inversementproportionnelle à la concentration de vitamine E. Bunnell etal. [45] ont montré que la concentration en glutathion dansle liquide alvéolaire des patients souffrant d’un SDRA étaitsignificativement diminuée par rapport à celle mesurée chezdes patients sains ou souffrant d’un œdème pulmonairecardiogénique. L’adjonction d’un traitement anti-oxydant autraitement conventionnel du SDRA a fait la preuve de sonefficacité. Suter et al. [46] ont montré que laN-acétylcystéine permettait de réduire, chez ces patients, laconcentration en oxygène administrée par la ventilationmécanique et diminuait la durée de ventilation sans toute-fois modifier le taux de mortalité. Une étude récente,conduite chez des patients en insuffisance cardiaque conges-tive et soumis à une hyperoxie, a montré que l’administra-tion de 200 mg de vitamine C était capable de diminuer lavasoconstriction induite par l’hypoxie [47].

La relation entre pathologies pulmonaires chroniques etstress oxydant est maintenant bien établie [48]. Le rôled’une surcharge chronique en fer, de l’exposition au tabac etd’un syndrome inflammatoire (ce dernier se traduisant parune augmentation du métabolisme de base lui-même res-ponsable d’une altération progressive de l’état nutritionnel)est souligné. Les épisodes infectieux intercurrents, fré-quents, majorent ce stress oxydant. Des essais thérapeuti-ques ont été réalisés exclusivement avec de laN-acétylcystéine qui a pour particularités de diminuer leslésions cellulaires dues au peroxyde d’hydrogène d’une partet de diminuer l’activation du NFjB d’autre part. Sonadministration diminue la fréquence de survenue des infec-tions virales [49] et la colonisation bactérienne [50] ; il estégalement capable, lors d’une administration prolongée,d’améliorer les performances respiratoires chez le broncho-pathe chronique [51].

3.6. Stress oxydant et pré-éclampsie

Le stress oxydant est l’un des mécanismes évoqués dansla physiopathologie de la pré-éclampsie. La peroxydationlipidique est plus élevée et la concentration en vitamine Eplus basse dans le plasma des femmes qui développent unepré-clampsie par rapport aux femmes dont la grossesseévolue sans cette complication [52,53]. Ce résultat n’est

cependant pas retrouvé par tous les auteurs dont certainsretrouvent une augmentation de la peroxydation exclusive-ment dans le sang du cordon des femmes éclamptiques [54].Une étude a testé le bénéfice d’un traitement préventif chezles femmes à risque de pré-éclampsie [55]. Cette étuderandomisée a comparé l’administration de 1000 mg devitamine C et de 400 UI de vitamine E à un placebo. Uneréduction de 61 % de la fréquence d’éclampsie a étéobservée dans le groupe traité. Les auteurs supposent que letraitement anti-oxydant a été capable de stabiliser l’endo-thélium maternel et placentaire. Ces posologies très élevéesont été bien supportées.

4. Apports suggérés en micronutriments anti-oxydantsen réanimation

À la lumière des travaux actuellement disponibles, lesapports en micronutriments anti-oxydants devraient êtreconsidérablement plus élevés que les apports recommandéspour la nutrition artificielle. Ces apports doivent être aussiprécoces que possible en considérant qu’ ils constituent untraitement du stress oxydant et de ses effets délétères et nonun apport nutritionnel. Dans cette perspective, les étudesexpérimentales ont démontré que des apports élevés étaientcapables d’améliorer la survie des animaux soumis à uneagression sans observer d’effets secondaires. Les apports enanti-oxydants doivent être associés si l’on se réfère auxinter-relations étroites qui existent entre eux. Ainsi, leglutathion et les vitamines C et E agissent de façonsynergique permettant une régénération des systèmes anti-oxydants ; l’ identification de la carence d’un des élémentsdoit faire évoquer la carence des deux autres. Les posologiesoptimales ne sont pas encore bien déterminées. Elles sonttrès certainement supérieures aux apports recommandéspour la nutrition parentérale. Des doses trop élevées fontcourir le risque d’un effet paradoxal pro-oxydant commecela a été rapporté par certains auteurs.

Borhani et Helton [56], dans une mise au point récente,recommandent d’administrer 1000 mg de vitamine C et1000 UI de vitamine E par jour aux patients séjournant enréanimation et dont le terrain prédispose à une carenceprécédant l’hospitalisation (alcoolisme chronique, dénutri-tion, ictère obstructif et fumeurs). Ils suggèrent de traitertous les patients soumis à une ventilation mécanique avecfraction d’oxygène élevée par au moins 1000 mg de vita-mine C par jour aussi longtemps que la fonction rénale estconservée. Ils concluent qu’un traitement anti-oxydant estprobablement bénéfique chez les patients de réanimationseptiques et ceux qui sont traités pour un SDRA, unemalabsorption et une pathologie pancréatique ou biliaire.Toutefois, il faut rappeler que des doses supérieures devitamine C peuvent avoir des effets inverses aux effets

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bénéfiques espérés [57] et que d’autres essais cliniques sontprobablement nécessaires pour valider cette recommanda-tion.

Les apports actuellement recommandés en réanimation,indépendamment des besoins métaboliques liés à la nutri-tion artificielle, ont été proposés par Berger et Shenkin(Tableau 1) [58].

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