SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS ET CŒUR IMPLICATIONS PRATIQUES CHEZ LE DIABETIQUE DE TYPE 2 CORONARIEN

SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS ET

CŒUR

IMPLICATIONS PRATIQUES CHEZ LE DIABETIQUE DE TYPE 2

CORONARIEN

Etiologie et pathogénie du diabète de type 2

0 20 30 40 50Durée du diabète(années)

Défaut génétiquede la cellule :

anomalies de l’insulinosécrétion

Retard de croissance intra utérin

Gènes de résistance à l’insuline

Gènes de l’obésité

Insulino résistance

+ obésité androïde

Intolérance au glucose

Mode de vie occidental

Diabète de type 2

glucotoxicité

Glycémie post prandiale

Glycémie à jeun

Insulinorésistance

Fonction cellulaire Insulinémie normale

Gly

cé

mi e

(mg

/dl)

Ind

ice

HO

MA

(%

)

Années de diabète

Adapté de LeRoith D. Am J Med 2002;113:3S-10S

Physiopathologie du diabète de type 2

Evolution de la fonction cellulaire dans le diabète de type 2

Années après le diagnostic

Fo

nc

tio

n c

ellu

lair

e

(H

OM

A)

100

75

50

25

0-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14 années

Avant diagnostic Diagnostic

Intolérance au glucose

Glycémie post-prandiale altérée

Glycémie à jeun élevée

Fonction des cellules (%)

Déclin de la cellule pancréatique

UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249-58

Sulfamides et fonction pancréatique dans le diabète de type 2

Régime

Sulfonylurées

Années0 1 2 3 4 5 6

0

25

50

75

100

0 1 2 3 4 5 60

25

50

75

100

Sulfonylurées

RégimeMetformine

Années

Fo

nctio

n c

ellu

lair

e

Comparaison 1 Comparaison 2 : obèses

Traitement antidiabétique et fonction pancréatique dans le diabète de type 2

0

20

40

60

80

100

-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6-12

Régime

Metf

SU

Fonction cellule (%)

Années du diagnostic

Adapté de l’UKPDS 16. Diabetes 1995

Recommandations : place des sulfamides dans la stratégie

thérapeutique du diabète de type 2

Indications NICE 02 ADA 04 IDF 05

1ère ligne

monothérapie

Obèse + +

Non obèse + + +

Contre indication metformine

+ + +

Association autres ADO + + +

Association avec insuline + + +

Diabète de type 2 et risque cardiovasculaire

L’athérosclérose explique la plus grande partie de l’excès de mortalité chez les diabétiques de type 2

Le risque d’accidents coronaires et d’AVC est 2 à 5 fois plus élevé

Donnelly et al, 2000 .

Science Photo Library

Les sulfamides hypoglycémiants restent un

des piliers du traitement du diabète de type 2

Le diabète de type 2 est avant tout une

maladie cardiovasculaire

L’innocuité cardiovasculaire est un facteuressentiel du choix d’un sulfamide

hypoglycémiant

Sulfamides hypoglycémiants et coeur

• 1930 – Les sulfonamides la glycémie

• 1940 – Les dérivés thiadiazolés hypoglycémies

(Janbon) par action sur la cellule (Loubatières)

• 1950 – Introduction en pratique clinique

• 1970 - Résultats de l’UGDP : Sulfamides coupables !• 1980 – Début UKPDS

Canaux KATP / Préconditionnement myocardique à

l’ischémie• 1990 - Résultats de l’UKPDS : Sulfamides innocents !• 2004- Résultats de DIGAMI 2 . Les registres USIC

Sulfamides et canaux potassiques

ATP dépendants

L’insulinosécrétion physiologique

ATP

ADPCanaux KATP

ouverts

- 70 mV Canaux Ca2+

fermés

K+

Cellule pancréatiqueau repos

Pas d’insulinosécrétion

Polarisation

glucose

métabolisme

ATP

ADP

Canaux KATP

fermés

Dépolarisation

Canaux Ca2+ ouverts

Ca2+

Insulinosécrétion

L’insulinosécrétion physiologique

Cellule pancréatiquenormale stimuléepar glycémie

Modifications métaboliques Activité électrique Fonction cellulaire

glucose

métabolisme

ATP

ADP

Canaux KATP

fermés

Dépolarisation

Canaux Ca2+ ouverts

Ca2+

Insulinosécrétion insuffisante

L’insulinosécrétion chez le diabétique

Cellule pancréatique diabétique

Canaux KATP

fermés

Dépolarisation

Canaux Ca2+

ouverts

Ca2+

Insulinosécrétion

Action pharmacologique Activité électrique Fonction cellulaire

Cellule pancréatiquediabétique

Mode d’action des insulinosécréteurs

+ Insulinosécréteurs

S U R

glucose

métabolisme

ATP

ADP

Récepteur aux SulfonyluréesRécepteur aux Sulfonylurées SURSUR

PPore du canal Kore du canal K++

Kir 6.2Kir 6.2

Site des Nucleotides ATP/ADP

Site des bloqueurs

Sites des ouvreurs

Structure des canaux K+ATP dépendants

Pharmacologie des canaux K+ATP / SUR

Cellule pancréatique

Muscle cardiaque

Cellule musculaire lisse

Fermeture descanaux

Ouverture descanaux

Ouverture descanaux

Action pharmacologique

Réponsethérapeutique

Vasodilatation

Insulinosécrétion

Travail Cardiaque

Tissu Stimulusphysiologique

glucose

O 2

O 2

SUR 1

SUR 2A

SUR2B

Profil de fixation aux récepteurs SUR1 pancréatiques

- Song DK, Ashcroft FM. Glimepiride block of cloned cell, cardiac and smooth muscle KATP channels. BJ Pharmacol 2001;133:193-9.- Ashcroft FM, Gribble FM. ATP sensitive K+ channels and insulin secretion : their role in health and disease. Diabetologia 1999;42:903-19.- Dabrowsky M, Ashcroft FM. Effect of repaglinide on cloned beta cell, cardiac and smooth muscle types of ATP-sensitive K channels. Diabetologia 2001;44:747-56.

Kir6.2 - SU.R 2A Kir6.2 - SUR 2B

Profil de fixation aux récepteurs SUR2 cardiaques et vasculaires

- Ashcroft FM, Gribble FM. ATP sensitive K+ channels and insulin secretion : their role in health and disease. Diabetologia 1999;42:903-19.- Song DK, Ashcroft FM. Glimepiride block of cloned cell, cardiac and smooth muscle KATP channels. BJ Pharmacol 2001;133:193-9.- Dabrowsky M, Ashcroft FM. Effect of repaglinide on cloned beta cell, cardiac and smooth muscle types of ATP-sensitive K channels. Diabetologia 2001;44:747-56.

1 umol/l repaglinide



Sulfamides et préconditionnement

à l’ischémie

Préconditionnement myocardique à l’ischémie

Absence d’ischémie préalable

Ischémie préalable

Des épisodes répétés de courte périodes d’ischémie protègent le myocarde contre une agression

ischémique ultérieure plus prolongée

Sulfamides et préconditionnement ischémique

Le phénomène de préconditionnement ischémique est médié par l’ouverture des canaux KATP myocardiques, et reproduit par

les agents qui ouvrent les canaux KATP comme l’anti angineux Nicorandil

Le blocage des canaux KATP par certains sulfamides peut entraîner une perte du préconditionnement


Scognamiglio R et al Diabetes 2002 ; 51:808-12

Effects of treatment with Sulfonylurea drugs or insulin on ischemia-induced myocardial dysfunction in type 2 diabetes


• 19 diabétiques type 2 avec insuffisance coronaire

• étude randomisée, croisée , 2 périodes de 12 semaines

• traitements: insuline (15-45 UI x 2 ou 3/j)

vs glibenclamide (5-15 mg/j)

Scognamiglio R et al Diabetes 2002 ; 51:808-12)

S 0, S 12 : test à la persantine + échodoppler bidimensionnel

Insuline Insuline

Glibenclamide Glibenclamide

J-7

S 0

S 12

S 12

Wash out

S 0 S 0 S 12

S 12S 0

Coronaire sténosée

Coronaires dilatées par le dipyridamole

Zone ischémique : en situation de vol coronaire

AVANT PENDANT

Principe du test au dipyridamole

Le sang est dérivé vers les coronaires saines qui sont dilatées par le dipyridamole

Résultats hémodynamiques

4645

0

10

20

30

40

50

S0 S12

% NS

(Scognamiglio R et al Diabetes 2002 ; 51:808-12)

1,4

0

0,5

1

1,5

2

S0 S12

NS

1,6

Fraction éjection du VG Score de mobilité du VG

A équilibre glycémique équivalent chez les patients traités par insuline

–

1,4

1,98

0

0,5

1

1,5

2

2,5

S0 S12

p < 0,001

4337

0

10

20

30

40

50

S0 S12

p < 0,005%

Résultats hémodynamiques

(Scognamiglio R et al Diabetes 2002 ; 51:808-12)

Fraction éjection du VG Score de mobilité du VG

A équilibre glycémique équivalent chez les patients traités par glibenclamide

D’après Murry, et al. 1986

Contrôle

Ischémies brèveset répétées

(PCI)Ou NICORANDIL

40 min

5 min 40 min

0

5

10

15

20

25

30

% n

écr

os

e /

zon

e à

ris

qu

e

Ischémie nécrosante

Le préconditionnement ischémique expérimental

Yellon DM. Cardiovas Drugs Ther 2004;18:113-9

9


Comparaison de l’effet de deux sulfamides sur le PCI ou la cardioprotection induite par le nicorandil dans un modèle d’ischémie/reperfusion chez le rat

5 5 25 120

nicorandil50 g/kg/min

25 120

+/- sulfamides

Myocardial protection from either ischaemic preconditioning or Nicorandil is not blocked by gliclazide

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Contrôles PC GLIBENCLAMIDE+ PC

DIAMICRON 30 mg

+PC

* P<0.005

*

*



Nécrose développée dans la zone à risque sur des cœur de rats préconditionnés (PC) en présence de Glibenclamide ou de Diamicron 30 mg

% n

écro

se/z

one

à ris

que


0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Control Nicorandil GLIBENCLAMIDE+ Nicorandil

DIAMICRON MR

+ Nicorandil

* P<0.005

**


Nécrose développée dans la zone à risque sur des cœur de rats prétraités par Nicorandil en présence de Glibenclamide ou de Diamicron 30 mg

% n

écro

se/z

one

à ris

que


The effect of gliclazide and glibenclamide on preconditioning of the human myocardiumLoubani M et al Eur J of Pharmacology , 2005 , in press

Comparaison des effets d’ une ischémie-reperfusion

sur des fragments d’auricule humain

- sans traitement-Après pré conditionnement ischémique-après pré conditionnement ischémique et incubation en présence de gliclazide ou glibenclamide

Critères : - CK ( = nécrose cellulaire) - MTT ( = viabilité cellulaire)

Sulfamideset préconditionnement ischémique

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

*

*

Contrôle ischémie Seulreperfusion

0.1 1 3 10 1 10 30 100

Glibenclamide µM Gliclazide µM

CK

(U

/g w

et w

t)

Préconditionnement ischémique


Préconditionnement ischémique

020406080

100120140160180200220240

Contrôle Ischémie Seulreperfusion

0.1 1 3 10 1 10 30 100

Glibenclamide µM Gliclazide µM

* *

Dim

nu

tio

n M

TT

mM

/g w

et w

t)

M.C. Riddle

Données cliniques

Les études DIGAMI

DIGAMI 1Diabetes mellitus Insulin-Glucose infusion in

Acute Myocardial Infarction

Traitement conventionnel versus Perfusion Glucose – insuline précoce puis insuline SC prolongée

HbA1C 1,2% vs 0,5% mortalité 11 % à 3,5 ans par rapport relais par ADO

- perfusion initiale insuline

- insuline SC au long cours

- arrêt des ADO?

Malmberg K , J , DIGAMI group , BMJ , 1997 ; 314:1512-1515

600 Patients diabétiques

DIGAMI 2Protocole

1253 patients , 48 centres , 2 ans en moyenne– Groupe protocole DIGAMI 1 (n=474)– Perfusion insuline – glucose puis relais ADO

(n=473)– Conventionnel (ADO) (n= 306)

HbA1C identique à l’entrée : 7,2% dans les 3 groupes

Malmberg K, Eur Heart Journ 2005 , 26, 650

DIGAMI 2 Résultats

• Aucune différence significative entre les 3 groupes pour mortalité et morbidité (nouveaux IDM non mortels, AVC)Donc les hypothèses : mortalité et morbidité par

- perfusion initiale insuline- insuline SC au long cour- arrêt des ADO

• Mais – Mortalité globale 18,4% à 2 ans < mortalité attendue

22,3%– Pas de différence des 3 groupes sur le contrôle

métabolique (- 0,5% HbA1c)

Non confirmées


DIGAMI 2 Conclusion

Chez le diabétique coronarien la glycémie est un facteur prédictif indépendant et puissant de la mortalité à long terme après infarctus .

Peu importe les moyens d’équilibration glycémique , seule compte l’atteinte des objectifs

L’insulinothérapie dans les conditions de DIGAMI 2 (aigu + long terme) n’améliore pas le pronostic par rapport au traitement ADO


Données cliniques

Le registre des USIC 2000

USIC 2000Caractéristiques à l’inclusion

Registre 369 USICNovembre 2000

2320 patients

487 diabétiques (21 %)

215 sous SU (44 %)

35 % revascularisation

SU - SU +

- âge 68 71 *- Femmes 38 35- ST 75 75- IDM ant.I 38 38- f. cardiaque 84 84- PAS (mmHg) 133 144 ***- insuline 34 6 ***- metformine 18 29 **- antiagg 34 35- IEC 21 28- beta - 25 25- statines 16 27 **- ARA 2 8 9

Diab Metab Res Rev 2005, 21:143

USIC 2000: Traitements hospitaliers

SU - SU +

- Revascularisation (%) 35 35 . Thrombolyse pré-hop 4 6 . Thrombolyse hop 12 10 . Angioplastie 19 19

-Traitements 48 premières h (%) . insuline 64 51 . GP IIb/IIIa 19 18 . Antiagg plaquettaires 92 93 . Beta - 59 65 . IEC 44 51 . statines 38 45

USIC 2000 : Evolution hospitalière

17

10

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

SU - SU +

18

11

02468

101214161820

SU - SU +

6

2

0

1

2

3

4

5

6

7

SU - SU +

Mortalité hospitalière Mortalité hospitalière + AVC

Fibrillation ventriculaire

p = 0.035 p < 0.05

p = 0.05

% %

%

USIC 2000 : Mortalité hospitalière en fonction de la glycémie à l’admission et du traitement par SU

4,7

16,3

27,3

3,1

12,7 12,9

0

5

10

15

20

25

30

< 1.88 1.88-2.69 > 2.69

SU - SU +

%

g/l

USIC 2000: mortalité en fonction du traitement (%)

Angioplastie SU - SU +

• Angioplastie primaire 25 7.1 < 0.05

• Toute angioplastie 11,8 5.2 < 0.07

InsulinothérapieChez les patients sous SU à l’admission , la mortalitéhospitalière =

• 10.0 % si insulinothérapie dans les 48 premières heures• 10.2 % sans insulinothérapie

USIC 2000: mortalité intra hospitalière, facteurs prédictifs indépendants (analyse multivariée)

Risque relatif

95 % CI p

Age > 70 ans 2.84 1.48-5.44 0.002

Insuffisance rénale 3.61 1.61-8.12 0.002

SU avant admission 0.44 0.23-0.84 0.012

Sus décalage ST 3.77 1.28-11.1 0.016

USIC 2000Conclusions

• Chez le diabétique présentant un syndrome coronarien aigu , il n’y a aucun élément fort pour penser que les SU sont délétères

• La prise de SU avant l’admission est un facteur de protection vis à vis de la mortalité hospitalière et de la fibrillation ventriculaire

Données cliniques

Le registre Danois

Antidiabétiques oraux et infarctusThe risk of myocardial infarction and case fatality in users of antidiabetic

L.G. Sondergard, Aarhus, DANEMARK Etude cas contrôle

– 6738 cas de 1ère hospitalisation pour IDM / 67374 contrôles (registre de santé danois entre 1991 – 2002)

– Identification de toutes les prescriptions d’antidiabétiques avant l’hospitalisation 4 groupes : nouveaux sulfamides (glimépiride, gliclazide), anciens sulfamides (glibenclamide, glipizide), non sulfamides (metformine), autres antidiabétiques (insuline)

– Appréciation• Du risque d’IDM par rapport aux contrôles dans les différents

groupes• De la mortalité dans le mois suivant l’hospitalisation

Sulfamides et risque d’infarctus du myocarde (odd ratio)

100

150

200

250

Johnsen SP, Monster TBM, Olsen ML, et al. Am J Ther 2005. In press

« Anciens » SU SU « modernes »

136

207

* p=0.01

*

-35%

Sulfamide et infarctus du myocarde – Mortalité à 1 mois

Johnsen SP, Monster TBM, Olsen ML, et al. Am J Ther 2005. In press

Glimepiriden=35

Tous les autres traitements

n=867

Diamicronn=21

Taux de mortalité à 1 mois

0

10

20

30

40

30%

34,3%

9,5%

Pourquoi existe t-il des différences des

sulfonylurées vis à vis de la fonction cardio

vasculaire ?

Profils de fixation des insulino sécréteurs :Bases moléculaires

Noyau amino-azabicyclo-octane

GROUPEMENTBENZAMIDEEt DERIVES

GROUPEMENT SULFAMIDE

B S

GLICLAZIDE

0CH3

NH

NH

000

S

NH

0CI

GLIBENCLAMIDE

H3C

CH3

NH

NH

000

S

H3C

NH

0

N

0

GLIMEPIRIDE

O

H

NH

O OHNH

CH3

CH3

N

CH3 REPAGLINIDE

H3C

NNH

NH

000S

Profils de fixation des insulino sécréteurs :Bases moléculaires

« Il existe un débat dans la littérature sur la reprise des sulfamides hypoglycémiants (post IDM) en particulier le glibenclamide qui abolit la phase de reconditionnement ischémique. Cette donnée est bien démontrée expérimentalement. D’autres sulfamides plus spécifiques du récepteur de la cellule , par exemple le gliclazide, n’ont pas cet effet expérimental …/… Dans le doute, on préfèrera dans le post infarctus les sulfamides spécifiques du récepteur de la cellule et ne se liant pas au récepteur myocardique des sulfamides. »

Recommandations SFC/ALFEDIAM 2004 sur la prise en charge du patient diabétique vu

par le diabétologue (à paraître)

PreterAx and DiamicroN MR in a Controlled Evaluation

La logique du choix de DIAMICRON 30 mg DIAMICRON 30 mg pourpour

Étude indépendanteCoordonnateurs Prs Chalmers et Mac Mahon (Australie), Pr Marre(France)Co-sponsorisée par SERVIER et l’INSERM Australien

ADVANCE : le rationnel

Forte présomption tirée des études antérieures en faveur du bénéfice cardiovasculaire obtenu chez

les diabétiques grâce à un contrôle intensif de la glycémie et de la pression artérielle (UKPDS, Sténo 2).

Pour confirmation , nécessité D’une étude à grande échelle, avec une méthodologie

capable d’évaluer simultanément les bénéfices des 2 interventions.

De résultats puissants et fiables généralisables à une majorité de diabétiques.

ADVANCE : plus de 200 centres pour 10 000 inclus

La plus grande étude prospective de morbi-mortalité dans le diabète de type 2

CAN

CANADA500

(Pr. Hamet)

HUN

POL

CZE

DEU

ITA

SVKNLD

FRA

EUROPE AUTRE2250 (Pr. Grobbee)

CHINE2500 (Pr. Liu)

CHI

UK / SCANDINAVIE2250 (Pr. Poulter)

IRLGBR

FIN SWE

DEN

AUSTRALASIE2500 (Pr. Harrap)

AUS HKG

MYS

NLZ SGP

THA

•Prévention (I et II) des complications cardiovasculaires chez 10 000 diabétiques de type 2, suivis en moyenne 4,5 ans

• Double randomisation , plan factoriel 2 x 2 .Traitements :

Contrôle glycémique strict :

stratégie intensive + DIAMICRON 30 mg en ouvert

versus stratégie habituelle

Baisse de la PA : Périndopril 4 mg + indapamide 1,25 mg en double aveugle versus placebo

ADVANCE : protocole

Perindopril-Perindopril-IndapamideIndapamide

Placebo

Diamicron 30 mgDiamicron 30 mg+ Stratégie intensive+ Stratégie intensive

RecommandationsStandard

Randomisation Randomisation Contrôle tensionnelContrôle tensionnel

RandomisationRandomisationContrôle glycémiqueContrôle glycémique

25002500

25002500

25002500

25002500

En conclusion

Les insulinosécréteurs ne constituent pas une classe homogène : ils différent par leur profil de fixation au niveau des différents récepteurs pancréatiques, cardiaques et vasculaires

Le choix d’un insulinosécréteur doit prendre en compte ces paramètres afin d’associer :

• Efficacité hypoglycémiante• Tolérance• Absence d’interaction avec les traitements des pathologies

associées au diabète de type 2 et les mécanismes de cardioprotection

Le gliclazide caractérisé par une fixation d’affinité élevée, réversible et hautement sélective sur les récepteurs SUR 1 pancréatiques répond à ces impératifs . C’est à ce titre qu’il a été choisi comme produit de référence dans l’étude ADVANCE

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SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS ET CŒUR IMPLICATIONS PRATIQUES CHEZ LE DIABETIQUE DE TYPE 2 CORONARIEN