Syndrome de Reconstitution Immunitaire

Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome

Syndrome de Reconstitution ImmunitaireDéfinition

Ensemble de manifestations cliniques, de nature inflammatoire, survenant quelques semaines après la mise en route d’un traitement anti-rétroviral, habituellement chez un patient infecté par le VIH très immunodépriméLe SRI survient à la faveur de la restauration des lymphocytes CD4, après réduction de la charge virale plasmatique VIH, le plus souvent chez des patients en cours de traitement d’une infection opportuniste (IO)

Syndrome de Reconstitution ImmunitaireCritères de diagnostic

HIV positiveReceiving HAARTDecrease in HIV-1 RNA level from baselineIncrease in CD4+ cells from baselineClinical symptoms consistent with inflammatory processClinical course not consistent with:

Expected course of previously diagnosed OIExpected course of newly diagnosed OIDrug toxicity

IRIS = diagnostic d’exclusion

Shelburne SA et al. Medicine (Baltimore) 2002; 81: 213-27

Syndrome de Reconstitution ImmunitairePrésentation clinique

Plusieurs présentations cliniquesAggravation paradoxale d’une IO préalablement traitée (en cours de traitement)Infection latente « démasquée » par ARVMaladies inflammatoires ou auto-immunes

3 formes de SRI selon la présentation clinique et la date de survenue

Forme infectieuse de survenue précoce (1-3 mois)Forme sarcoïdosiqueForme auto-immune de survenue tardive (plusieurs mois)

Syndrome de reconstitution immunitaireles microorganismes responsables

Formes précoces (<3 mois)"Démasquage" de

microorganismes vivants

• Mycobactéries– BK– Mycobactéries non BK

• Leishmania• Cryptocoque (méningite)• CMV (rétinite)• VZV, HSV• Virus JC

– LEMP inflammatoire• HHV8 (Kaposi)• HBV/HCV ("flares")

Formes tardives (3-24 mois)Microorganismes non

viables

• CMV (uvéite de reconstitution immunitaire)

• Cryptocoque– Méningite aseptique– Lymphadénite– Lésions SNC

• Mycobacterium avium– Lympadénite

• Histoplasma– lymphadénite

French M., CROI 2007, Abs. 111

Syndrome de reconstitution immunitaireFacteurs de risque - Physiopathologie

• Facteurs de risque démontrés– IO disséminée (charge microbienne élevée)– Instauration du traitement ARV rapidement après celui

de l'IO (moins d'un mois)– Lymphocytes CD4 < 50/mm3

• Facteurs de risque additionnels possibles– Remontée rapide des lymphocytes CD4 ?– Baisse rapide de la CV VIH ?

• La dysrégulation immunitaire à l'origine de l'IRIS résulterait d'un déséquilibre entre les réponses cellulaires T– effectrices (Th1, Th17)– régulatrices (production d' IL-10)

French M., CROI 2007, Abs. 111

Syndrome de Reconstitution ImmunitaireIRIS-Tuberculose

Aggravation paradoxale d’une tuberculose traitée à l’initiation de HAART:

Facteurs de risque de survenue IRIS?Quand débuter le traitement ARV/traitement antituberculeux?

Infection latente démasquée par les ARVsComment optimiser le diagnostic de tuberculose?Comment gérer la situation clinique / coprescriptions médicamenteuses?

lemeilleur

…de l’EACS 2005SRI au cours de la tuberculose en Thaïlande

• Méthodes : étude observationnelle – critères d'inclusion– Adultes infectés par le VIH– Traités pour une tuberculose maladie– Ayant débuté un trt ARV après le trt anti-BK

• Résultats– 167 patients : 21 (12,6%) développent un SRI– CD4 identiques dans les 2 groupes (44 vs. 34/mm3)– Date de survenue

• 50% des SRI surviennent dans le 1er mois de trt ARV• 2/3 des SRI surviennent avant M3

– Manifestations cliniques les plus fréquentes• fièvre 17/21 • adénite 12/21

– En analyse multivariée, le seul facteur de risque de survenue d'un SRI est le caractère extrapulmonaire de la tuberculose (RR 8,2; IC95 1,8 – 37,5; p=0,007).

Manosuthi W, EACS 2005, PS2/4

Syndrome de Reconstitution ImmunitaireIRIS-BK : Quand débuter les ARV ?

CAMELIA ANRS 1295 (ANRS) Résultats 2009/10Treatment, randomized, open label, active controlCD4 < 200 Early vs Late introduction of HAART in naive HIV-infected patients with TB in Cambodia2 weeks versus 8 weeks

TB HAART Study (WHO) Résultats 2011Uganda/Zambia/South Africa/TanzaniaCD4 < 500TB treatment + HAART vs deferred HAART 6 months

AACTG A5221 STUDY (NIAID) Résultats 2009/108 paysCD4 < 200Early (2 weeks) vs deferred 8-12 weeks

TB Meningitis study (Wellcome Trust) NCT00433719 Résultats 2008Early vs 2 monthsPas de restriction / CD4

Syndrome de Reconstitution ImmunitaireIRIS-BK : propositions pragmatiquesPrévention

Débuter le traitement ARV en fonction des CD4CD4 < 100 mm3: ARV dès que possible100 < CD4 < 200 mm3 : Attendre 2 moisCD4 > 200 mm3 : Attendre la fin du traitement anti-BK

TraitementNe pas interrompre le traitement ARVPoursuivre ou initier le traitement anti-infectieux OISelon la gravité:

Patienter…AINSCorticothérapie: Prednisolone 1 mg/kg/jour pendant 2 semaines puis décroissance progressive

Quand commencer les ARV en cas d'infection opportuniste majeure ?

lemeilleur

…de CROI 2008

IO aiguë inaugurale : débuter le traitement ARV dans les meilleurs délais

Résultats de l’essai ACTG A 5164 (1)• Étude randomisée : traitement immédiat vs différé au cours d’une infection

opportuniste aiguë. Traitement ARV recommandé = 2 INTI + (INNTI ou IP/r)• IO concernées : PCP, cryptococcose, histoplasmose, MAC, toxoplasmose,

CMV, infection bactérienne avec CD4 < 200/mm3 (pneumonie, sepsis sévère)

• Critère de jugement principal à S48 : évolution clinico-virologique définie comme– pire : événement SIDA ou décès– intermédiaire : absence de progression et CV > 50 c/ml– optimale : absence de progression et CV < 50 c/ml

Début traitement

IO

BrasDébut ARV

« immédiat » (n = 141)

Inclusion

Bras Début ARV « Différé » (n = 141)

Période recommandéepour initier le

traitement différé-14 0 2 28 2248442

48 sem

48 sem

J

Zolopa A, CROI 2008, Abs. 142

lemeilleur

…de CROI 2008

IO aiguë inaugurale : débuter le traitement ARV dans les meilleurs délais

Résultats de l’essai ACTG A 5164 (2)

Traitement ARV immédiat

Traitement ARV différé

p OR (IC 99 %)

Mise sous ARV 100 % 92 %

Délai médian début ARV (IQR) 12 j (9 - 13) 45 j (41 - 55)

Nature du traitement ARVIP/rINNTI

89 %11 %

85 %16 %

Critère principal à S48Décès ou événement SIDA 14, 2 % 24,1 %

p global = 0,215Absence de progression et CV > 50 c/ml 38,3 % 31,2 %

Absence de progression et CV < 50 c/ml 47,5 % 44,7 %

Critère secondaire = décès ou progression 14,2 % 24,1 %p = 0,035OR = 0,51

(0,23 - 1,15)

Zolopa A, CROI 2008, Abs. 142

92% de patients naïfsMoyenne CD4 29/mm3; Moyenne CV 5.07 log10 c/ml

Principales IO Pneumocystose (63%)infections bactériennes (12%)Cryptococcose/histoplasmose (16%)Toxoplasmose (5%)MAC (2%), CMV (2%)

Délai moyen entre début du traitement de l'IO et début des ARV

Groupe immédiat : 12 joursGroupe différé : 45 jours

Zolopa A, et al. CROI 2008. Abstract 142.

Pati

ents

Evo

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tade

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DA

ou

Déc

ès s

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ne 4

8 (%

)

100

80

60

40

20

0

14.224.1

Immédiat Différé

P = .035

Taux de succès virologique à S48 identiques dans les 2 groupes

Taux d'incidence d'IRIS identiques dans les 2 groupes

IO aiguë inaugurale : débuter le traitement ARV dans les meilleurs délais Résultats de l’essai ACTG A 5164 (2)

lemeilleur

…de CROI 2008

1

Probabilité d’absence de survenue de décès ou de nouvel événement SIDA

IO aiguë inaugurale : débuter le traitement ARV dans les meilleurs délais

Résultats de l’essai ACTG A 5164 (3)

Zolopa A, CROI 2008, Abs. 142

0

0,2

0,4

0,6

0,8

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

HR = 0,53(IC 99 % : 0,25 - 1,09)p = 0,023 Traitement ARV immédiat

Traitement ARV différé

Semaines

• Délai médian obtention CD4 > 100/mm3 = 4,3 semaines (traitement immédiat) versus 12,1 semaines (traitement différé) (p < 0,001)

• Pas de différence entre les 2 bras pour le % de CV < 50 c/ml à S48, l’observance, la fréquence de modifications de traitement ARV, la fréquence d’IRIS et d’EI de grade 2 à 4

• Conclusion : recommandation de débuter rapidement le traitement ARV devant une IO aiguë

lemeilleur

…de l’EACS 2005

Syndrome de reconstitution immunitaire (SRI ou IRIS) et infections à mycobactéries

• Mécanismes du SRI au cours des infections à mycobactéries– Réapparition d'une hypersensibilité retardée BK, MAC– Réponse lymphoproloférative spécifique MAC– Production limitée d'interféron-α MAC – Réponse IL-6 excessive BK

• Manifestations cliniques– dans les infections à MAC et les tuberculoses extrapulmonaires +++– Signes généraux (fièvre, fatigue, syndrome inflammatoire)– Adénites suppurées superficielles ou profondes– Autres atteintes viscérales

• Prise en charge thérapeutique– Poursuivre le traitement ARV– Traitement symptomatique

• Antipyrétiques• Aspiration à l'aiguille des adénites suppurées

– Corticothérapie si signes généraux ou viscéraux graves• Prednisone 20 à 40 mg/j pendant 15 j puis réduction sur 15 j.

D'après Lipman M, EACS 2005, PS2

Syndrome de Reconstitution ImmunitaireIRIS-Cryptococcose

Étude française, rétrospective 1996-2000120 patients HIV+ cryptococcose +10 patients IRIS

Facteurs de risque de survenue IRIS:HIV antérieurement non connuCD4 basIntroduction de HAART durant les 2 premiers moisHémoculture positive

Incidence and risk factors of immune reconstitution inflammatory syndrome complicating HIV-associatedcryptococcosis in FranceLortholary O AIDS 2005, 19:1043–1049

Syndrome de Reconstitution ImmunitaireSRI

IRIS-autres infections opportunistes

Kaposi Leidner RS, AIDS Patient Care STDS. 2005 Bower M, J Clin Oncol. 2005 Connick E, CID 2004

Pneumocystose Borie, Rev Mal Respir. 2006

Toxoplasmose Manzardo, J Neurovirol. 2005

Histoplasmose Breton, AIDS 2006

CMV Schrier RD, Retina. 2006 Wohl DA, HIV Clin Trials. 2005

HSV; VZV Couppie P, AIDS Patient Care STDS. 2006 Domingo P, Am J Med. 2001

MAC Phillips P, CID 2005

Syndrome de Reconstitution ImmunitaireSRI

IRIS- KAPOSI Dramatic Kaposi´s Sarcoma exacerbation in HIV patient receiving both HAART and chemotherapy in poor rural context in Malawi, Southern Africa.IAS 2005 TuPe7.7C11L HUSTACHE-MATHIEU, C SECHADRI

Syndrome de Reconstitution ImmunitaireSRI

Prise en charge et recommandations

Quand débuter un traitement antirétroviral chez un patient HIV+ ayant une IO en cours de traitement?

Bénéfice risque du traitement ARV/ SRI

Le bénéfice est largement supérieur au risque: microsporidiose, cryptosporidiose, LEMP, maladie de Kaposi (?)

Il est légitime de commencer le traitement ARV dès que possible

Le risque de SRI est élevé (BK, MAC, Cryptococcose)

Retarder le traitement ARV de ? Semaines.

Syndrome de Reconstitution ImmunitaireSRI

ConclusionLes critères diagnostiques du SRI

Infection par le VIHTrithérapie anti- VIH efficaceDiminution CVP ≥ 1 logAugmentation des lymphocytes CD4Symptomatologie clinique évoquant un processus inflammatoirePas d’évidence d’une nouvelle infection opportunisteAbsence de signes évoquant une toxicité médicamenteuse

Les facteurs de risqueCD4 < 50/mm3CVP pré thérapeutique très élevéeInfection opportuniste sous-jacenteInfection sévère et/ou disséminéeIntroduction des ARV < 2 moisRéponse virologique rapide sous ARVRéponse immunologique sous ARV

Syndrome de Reconstitution ImmunitaireSRI

Les interrogations- Conclusion

Quel design d’essai thérapeutique pour évaluer la corticothérapie dans IRIS?

Aucun traitement validéPrescription d’une corticothérapie dans la plupart des cas rapportésAINS vs Corticoïdes: non car AINS non validésCorticoïdes vs placebo: non envisageable dans les formes sévèresQuel critère principal de jugement: mortalité à 6 mois ?

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IRIS: Problème émergent dans les pays du sud

Patient souvent très immunodépriméPrévalence de la tuberculosePrévalence de la cryptococcosePrévalence de la maladie de Kaposi