CYCLOPHOSPHAMIDE HAUTE DOSE EN POST ...ebmt2016.kephren-publishing.com/wp-content/uploads/2016/...2016/04/01 · divisant pas, assurant une reconstitution immunitaire rapide 2 D’après

CYCLOPHOSPHAMIDE HAUTE DOSE EN POST-TRANSPLANTATION DANS LA PRÉVENTION DE

LA GVH

D’après les communications orales de J. Gayoso, A. Bacigalupo et C. Scheid,

EBMT 2016 – 3-6 avril 2016

Rédigé par le Docteur Marion Simonet (Hôpital Jean Minjoz, Besançon)

Mécanisme d’action du Cyclophosphamide haute

dose en post-transplantation (PT-Cy)

50 mg/kg/j administrés à J3-J4 de l’haplo-greffe

Déplétion des lymphocytes T alloréactifs réduisant à la fois le

taux de GvH et de rejet

Préservation des lymphocytes T mémoires puisque ne se

divisant pas, assurant une reconstitution immunitaire rapide

2 D’après la communication orale de J. Gayoso, EBMT 2016

Cyclophosphamide haute dose en post-greffe haplo-identique de cellules souches

hématopoïétiques avec conditionnement d’intensité réduite

3

D’après la communication orale de J. Gayoso

D’après la communication orale de J. Gayoso, EBMT 2016

Résultats

4


Résultats de l’étude de EJ Fuchs, BMT, 2015

• Incidence GvH aiguë:

28% grade II-IV

Peu de GvH sévère, 4% grade III-IV

• Incidence GvH chonique:

13% dont 4% de GvH chronique extensive

• Taux de mortalité hors rechute (NRM) 18% et incidence de la

rechute 52%

• Survie globale 34% et survie sans évènement 30%

Résultats

• Taux de survie selon les pathologies:

LAM (n=81): 60% à 1 an, 40% à 3 ans, 40% à 5 ans

LAL (n=25): 51% à 1 an, 42% à 3 ans, 32% à 5 ans

LNH B (n=97): 74% à 1 an, 58% à 3 ans, 49% à 5 ans

Hodgkin (n=31): 84% à 1 an, 72% à 3 ans, 52% à 5 ans

Les taux de survie dans la leucémie aiguë sont fortement

corrélés au groupe à risque, en effet ceux-ci diminuent

fortement chez les sujets à haut risque ou à risque

intermédiaire (SR McCurdy, Blood, 2015)

5


Rôle de l’âge

6

L’âge n’influence pas les taux de survie ni le taux de GvH aiguë (GvHa)

EJ. Fuchs, BMT2015


0 2 1

100

80

60

40

20

0

Mortalité non liée à la rechute

Années après transplantation

> 70

50-59

60-69

0 3 1

100

80

60

40

20

0

Survie sans progression

4 2

Années

> 70 (n=27)

60-69 (n=154)

50-59 (n=119)

Mortalité non liée à la rechute (NRM)

La NRM est fortement corrélée au nombre de greffe, de

même la survie globale (J. Sugita, BBMT 2015):

• NRM:

1ère haplo-greffe: 11% à 100j et à 300j post-transplantation

2ème ou 3ème greffe: 30% à 100j et 39% à 300j post-transplantation

• Survie globale:

1ère haplo-greffe: 89% à 100j et 56% à 300j post-transplantation

2ème ou 3ème greffe: 54% à 100j et à 29% à 300j post-transplantation

7


Influence de la réponse complète

8

Meilleurs taux de survie globale, de PFS et de GRFS (GvH et survie hors rechute) chez les patients en réponse complète d’une LAM ou d’une myélodysplasie en pré-transplantation que les patients réfractaires. De même, on observe des taux de NRM et d’incidence de rechute moins importants chez ces patients en rémission complète

R. Devillier, BMT, 2016


Total patients, n=60

Patients en réponse complète, n=30

Patients réfractaires, n=30

1 an 95% CI 1 an 95% CI 1 an 95% CI

NRM 27% (15-38) 20% (4-34) 34% (14-49)

Taux de rechute 34% (20-45) 32% (12-48) 35% (15-50)

PFS 39% (28-54) 47% (32-70) 32% (18-55)

OS 50% (38-65) 62% (46-82) 37% (22-61)

GvH et survie sans rechute (GRFS) 37% (26-53) 47% (32-70) 28% (15-51)

Résultats après haplo-greffe

Comparaison avec l’allogreffe non apparentée

(URD)

9

S. Ciurea, Blood 2015

La NRM est significativement plus élevée pour l’allogreffe non apparentée de CSH versus l’haplogreffe Le taux de rechute dans l’haplogreffe est également plus élevé mais avec au final une survie globale comparable


9% (4-16)

100

60

40

20

0

80

0 1 2 3

Années

23% (19-26)

Donneur haplo-identique (n=88)

Donneur non apparenté (n=737)

p = 0,001

58% (46-68)

100

60

40

20

0

80

0 1 2 3

Années

42% (38-45)

p = 0,06

46% (35-56)

100

60

40

20

0

80

0 1 2 3

Années

44% (40-47)

p = 0,71

NRM Rechutes Survie globale

Inci

de

nce

cu

mu

lée

(%

)

Comparaison avec l’allogreffe non apparentée

(URD)

10

AS Kanate, Blood, 2016


100

80

60

40

20

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

100

80

60

40

20

0

0 2 3 1

Jours

p = 0,07

GvH aiguë II-IV

Années

GvH chronique

Haploidentique

UED avec ATG

UED sans ATG

Haploidentique

UED avec ATG

UED sans ATG

p < 0,01

Inci

de

nce

cu

mu

lée

(%

)

Inci

de

nce

cu

mu

lée

(%

)

Conclusion

Le cyclophsphamide haute dose en post-haplogreffe reste un

standard dans la T déplétion du greffon

Le problème de la GvH ne se pose plus. En revanche, les

taux de rechute restent plus élevés

Reste à définir:

• La meilleure stratégie : apparentée? non apparentée? haplo?

• La prévention de la rechute

11 D’après la communication orale de J. Gayoso, EBMT 2016

Cyclophosphamide haute dose en post-greffe

haplo-identique de CSH avec conditionnement

myéloablatif

12

D’après la communication orale de A. Bacigalupo

D’après la communication orale de A. Bacigalupo, EBMT 2016

Conditionnement: Busulfan + Fludarabine +

Cyclophosphamide

13

SR Solomon, BBMT 2012


100

80

60

40

20

0

0 20 40 60 80 100

GvH aiguë grade III-IV

GvH aiguë grade II-IV

GvH chronique sévère

GvH chronique 100

80

60

40

20

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Jours post-transplantation Jours post-transplantation

Inci

de

nce

cu

mu

lée

(%

)

Inci

de

nce

cu

mu

lée

(%

)

Conditionnement: Busulfan + Fludarabine +

Cyclophosphamide

14

Des résultats encourageants en termes de survie, de rechute mais aussi en termes de taux de GvH aiguë ou chronique

SR Solomon, BBMT, 2012


100

80

60

40

20

0

0 6 12 18 24 30 36

Rechute

NRM

Inci

de

nce

cu

mu

lée

(%

)

Mois post-transplantation

Conditionnement: Irradiation corporelle totale

(TBI) + Fludarabine

15

Taux important de GvH chronique

SR Solomon, BBMT 2015


100

80

60

40

20

0

0 20 40 60 80 100 120 140

23%

40%

100

80

60

40

20

0

0 3 6 9 12 15 18

GvH aiguë stade III-IV

GvH aiguë stade II-IV

Inci

de

nce

GvH

aig

uë

(%

)

Jours depuis la greffe Mois depuis la greffe

Inci

de

nce

GvH

ch

ron

iqu

e (

%)

GvH chronique modérée à sévère

Total GvH chronique

GvH chronique sévère

Conditionnement: Thiotépa + Fludarabine +

Melphalan

A Di Stasi, BBMT, 2014

• 26% GvH aiguë stade II-IV, aucun cas de GvH aiguë sévère

• 24% GvH chronique dont 17% extensive

• A 1 an, NRM à 18% et PFS à 43%

AM Raiola, ASBMT, 2013

• LAM n=25, LAL n=12, Lymphome à cellules du manteau n=3,

Lymphome n=5, Myélodysplasie n=1

• Patients en 1ère rémission complète, 74 % de survie globale à 3

ans

• Patients en 2ème rémission complète 53% de survie globale à 3

ans

• Patients en progression, 39% de survie globale à 3 ans

16


Conclusion

Taux similaires en termes de GvH aiguë ou chronique entre

les différents conditionnements, de même pour la PFS et la

mortalité liée à la transplantation

En revanche, on observe des taux plus importants de GvH

aiguë dans les greffes de CSP plutôt que de moelle osseuse.

L’ATG en pré-greffe pourrait être une bonne réponse à cette

problématique

17


Cyclophosphamide haute dose en post-

transplantation de CSH apparentée ou non

apparentée, dans la prophylaxie de la GvH

18

D’après la communication orale de J. Scheid

D’après la communication orale de J. Scheid, EBMT 2016

PT-Cy avec greffe de moelle osseuse

L. Luznik, Blood, 2010:

• Greffe de moelle osseuse apparentée ou non avec

conditionnement myéloablatif par Busulfan et Cyclophosphamide

• Incidence GvHa II-IV 43%, GvHa III-IV 10%

• NRM à 100j et 2 ans 9% et 17% respectivement

• Survie globale à 2 ans 63% chez tous les patients

• Incidence GvH chonique 10%

19


Moelle osseuse ou cellules souches périphériques

(CSP) dans la greffe haploidentique

20

Castagna, BBMT 2014

Incidence de GvHa plus élevée avec les CSP. Incidence de GvH chronique similaire NRM à 1 an: 12% CPS vs 22% moelle osseuse Pas de différence de survie significative


1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 100 200 300

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 200 400 600

Jours post-transplantation Jours post-transplantation

PBSC

BM PBSC

BM

Inci

de

nce

Inci

de

nce

GvH aiguë GvH chronique

PT-Cy seul en prophylaxie de la GvH?

Holtick, EJH 2015:

• Phase II, 5 MRD, 5 MUD, CSP

• Incidence GvHa II-IV 45%, GvH chronique 27%

• NRM à 2 ans 36%, survie globale à 2 ans 64%

• Reconstitution immunitaire: reconstitution rapide, taux de

cellules B et NK/T supérieur à celui des sujets ayant reçu une

immunosuppression supplémentaire

=> Utilisation possible du PT-Cy en transplantation

non/apparentée

21



22

Alousie, BBMT 2015:

• PT-Cy seul versus immunosuppresseurs classiques (IS)

tacrolimus/méthotrexate, conditionnement d’intensité réduite

(fludarabine et busulfan)

• GvH a II-IV: 46% groupe PT-Cy versus 19% groupe IS

• Incidence GvH chronique non différente

• Survie globale à 2 ans 30% groupe PT-Cy versus 50% groupe IS

=> PT-Cy seul en prophylaxie de la GvH dans les greffes

non/apparentée à conditionnement réduit non recommandé



23

Alousie, BBMT 2015 BM : moelle osseuse PB : cellules souches périphériques

MRD: incidence de GvH plus élevée avec CSP plutôt que moelle

MUD: ATG indispensable en prophylaxie de la GvH


Résultats (n=44) Incidence cumulée (%)

HR (95% IC)

P

GvH aiguë II-IV MRD PB (n=9) MRD BM (n=5)

56% (31-100) 40% (14-100)

1.1 (0.2-5.9)

Ref.

0.90

GvH aiguë III-IV MRD PB MRD BM

11% (2-70)

0%

N/E

0.50

GvH aiguë II-IV MUD BM ATG (n=20) MRD BM no ATG (n=10)

36% (21-68)

80% (59-100)

Ref.

2.8 (1.1-7.5)

0.03

GvH aiguë III-IV MUD BM ATG (n=20) MRD BM no ATG (n=10)

10% (3-41)

50% (27-93)

Ref.

3.1 (0.8-11.0)

0.10

NRM à 1 an MUD BM ATG (n=20) MRD BM no ATG (n=10)

25% (12-53) 40% (19-85)

0.4 Ref.

0.25


Moiseev, BBMT 2016

• 200 patients, greffe non apparentée CSP

• PT-Cy + tacrolimus + MMF

• Cohorte historique 125 patients, greffe non apparentée CSP,

ATG + tacrolimus + MMF/méthotrexate

=> baisse significative du taux GvH dans le groupe PT-Cy +

tacrolimus + MMF ainsi qu’amélioration de la survie dans ce

groupe

24



25

Moiseev, BBMT 2016


0 xx xx xx xx xx

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Jours post-greffe

ATG

PT-Cy

GvH aiguë II-IV 1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

Jours post-greffe

ATG

PT-Cy

GvH aiguë III-IV

0 xx xx xx xx xx 0.0

0 xx xx xx

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Jours post-greffe

ATG

PT-Cy

GvH chronique 1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

Jours post-greffe

ATG

PT-Cy

NRM

0.0 0 xx xx xx

0 xx xx xx

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Jours post-greffe

ATG

PT-Cy

Survie globale 1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

Jours post-greffe

ATG

PT-Cy

Survie sans GvH

0.0 xx xx xx xx 0 xx

Inci

de

nce

(%

)

Inci

de

nce

(%

)

Inci

de

nce

(%

)

Inci

de

nce

(%

)

Inci

de

nce

(%

)

Inci

de

nce

(%

)


Solomon, BBMT 2014

• Sirolimus + PT-Cy après greffe non/apparentée de CSP avec un

conditionnement réduit

• Incidence GvH aiguë II-IV et GvH chronique: 46% et 31%

• NRM à 1 an 4%, survie globale à 2 ans 71%

26


Conclusion

PT-Cy est intéressant en post-transplantation, quelque soit le

type de greffe

Futurs options:

• PT-Cy + bortézomib? (A. Hosmi, BBMT 2015)

• PT-Cy + everolimus (phase II ouverture en avril 2016)

• PT-Cy + anticorps (brentuximab) à venir

A quand une étude prospective comparant PT-Cy +

tacrolimus + MMF avec les régimes standards ????

27


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