547.922 : 542.91

SYNTHBSE DE STEROLS A CHAPNES LATERALES VARIEES (11)

PAR

HARMEN DE VRIES et H. J. BACKER (Groningue, Laboratoire de chirnie organique de 1’Universite).

Dapres le proc& decrit dans ie premier memoirel) les auteurs ont synthetise trois nouveaux sterols avec une chaine laterale renferrnant 5. 9 et 12 atomes de carbone. Plusieurs esters de ces st6rols donnent des cristaux liquides.

Dans notre memoire precedent’) nous avons dkcrit la synthkse de quelques sterols presentant des chaines laterales variees; on les obtient par l’intermediaire des 24- et 22-cetosteroTdes que l’on prepare aux depens des chlorures hydroxy-cholenique et -bis-nor-cholenique. Enfin 1es ethyltnemercaptals des cetones sont soumis 5 une desulfuration reduisante.

Maintenant nous avons prepark selon le meme prockde quelques autres sterols 5 partir de I’acide 3-hydroxy-chol~nique, dont nous avons allonge la chaine par les groupes n-propyle, n-butyle et n-benzyle. Les amkliorations suivantes ont Cte amenees d a m le procede de preparation.

Un grand exces de dialkylcadmium est avantageux pour faire reagir le chlorure d’acide aussi completement que possible. L’elimination de l’acide qui n’a pas reagi est plus pratique sous forme d’hydroxy-acide que d’acetate, parce que le traitement 5 l’anhydride acetique trans- lorme l’acide partiellement en anhydride. AprPs avoir prepare les mercaptals on peut Pliminer le reste du dithioglycol en les chauffant avec un peu d’alcool mkthylique; alors une seule cristallisation fournit les mercaptals purs. La desulfuration reduisante des mercaptals se fait avantageusement en solution de dioxane exempt de peroxyde; l’alliage nickel-alumine servant 5 la preparation du nickel Raney doit t t re finement pulverisk

Plusieurs esters (acetates et benzoates) des nouveaux sterols pr&

1 ) Rec. trav. chim. 69, 759 (1950).

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1254 Harrnen de Vries ef H. J. Backer,

sentent le phenomene des cristaux liquides, bien que les couleurs ne soient pas aussi brillantes que dans le cas du sterol prepare au moyen de dimethylcadmium.

Les nouveaux composes sont indiques par des chiffres romains continuant les chiffres de ceux decrits dans le premier memoire.

Les points de fusion des nouveaux composes et les valeurs de la rotation specifique sont rkunis dans le tableau I.

Le tableau I1 mentionne les rotations moleculaires et, selon la . methode de Barton 6 ) , les differences entre les series.

Nous nous proposons de decrire dans un mkmoire suivant les derives 7-dkhydrogCnes des nouveaux sterols.

\/ P,' xo' '/ I

X - H CH3CO R = u C ~ H ~ XIVa XlVb R = nC4Hg XVa XVb R = C ~ H S C H ~ XVIa XVIb

H ~ C - - -CH~

. x = C H F O X - H CH&O GH.jCO R = nC3H7 XVll R = nC3H7 XXa XXb x x c R = nC,Hg XVIlI R=nC4H9 XXla XXlb XXIc R = C6HsjCHz XIX R =z C6H=,C€-lz XXIIa XXIIb XXIIc

z ) Au cas 00 le compos6 donne des cristaux liquides nous mentionnons deux points de fusion; le premier ,.c.l." est la temperature a laquelle les cristaux liquids se forment, le second point de fusion ,,f.i." indique la fusion isotrope.

$) Toutes les rotations [les nombres entre crochets] ont 6te determin6es pour des solutions renfermant 2 g de substance dans 100 cm3 de chloroforme.

4 ) C. G. Alberfi, B. Camerino et L. Mamoli, Helv. Chim. Acta 32, 2030 (1949). 5) B. Riegel et I . A. Kaye, J. Am. G e m . SOC. 66, 723 (1944). 6 ) D. H. R. Barfon et J. D. Cox. J. Chem. SOC. 1948, 783.

Synthese de sterols d chaines laterales uariees (11). 69 (1950) RECUEIL 1255

P a r t i e e x p r i m e n t a 1 e.

1. Synthke de 3 /l-hydroxy#l7-( l-mithylheptyl-)5-androst~e (XXa) . a) 3~-Hydroxy-nor-5-cholenyZ-propyt-c~tone (XIVa). Une solution benzenique de chlorure acktoxycholenique, prepare aux depens de

20 g (0.048 mo1.g) d'acide acktoxycholenique, est versee lentement dans une solution benzenique de 0.48 11101.9 de dipropylcadmium. La temperature du melange, que ]'on refroidit a la glace, s'eleve a ZOO". La solution est chauffee pendant 15 minutes a 40"; puis elle est refroidie et lavee a l'eau glacke, a l'acide chlorhydrique 2n et enfin 2 l'eau. Ayant distille le benzene dans le vide, on saponifie le residu en le chauffant pendant 30 minutes a I'ebullition avec une solution methanolique de potasse caustique a 5%. En soumettant cette solution a une distillation a vapeur deau, on obtient un residu huileux, que l'on dissout dans I'ether. Un lavage 5, une lessive de soude caustique 2n donne un precipite d'hydroxycholenate de sodium, d'oa l'on peut recuperer 2 g dacide hydroxycholenique.

L'hydroxycetone (p.d.f. 117") qui reste apres distillation de 1'6ther est acetylie et recristallisee dans un d l a n g e d'acetone et d'alcool methylique. O n obtient ainsi 10 g de produit fondant a 127-129" et 4 g fondant a 125--127". soit un rendement total de 75 yo.

La 3 ~-acetoxy-nor-5-cholenyI-propyl-c~fone (XIVb) , recristallis6 dans I'acetone, se presente en petites aiguilles blanches, fondant a 128.2-129". [CC]~, = -43.4" (2 g dans 100 cm3 de chloroforme).

Trouve C 78.87; H 10.39. C,,H,,O,(442.66). Calcule ,, 78.68; ,, 10.48.

En saponifiant ce compose a l'aide de potasse caustique au sein d'alcool methylique, on obtient la 3 ~-hydroxy-nor-5-choZ~nyZ-propyf-c~tone (XIVa) , qui cristallise dans l'alcool methylique dilue en feuillets blancs fondant a 117.8-1 18.5". [ T ] = -38.6" (CHCI,).

Trouve C 80.95: H 10.85. C2,H4,O,(4Q0.62). Calcule ,, 80.96; ,. 11.07.

b) Mercaptal (XVII) de dithioglycol et de 3 B-acetoxy-nor-5-cholenyl-propyl- retone.

On introduit a O", pendant quelques minutes, du gaz chlorhydrique anhydre dans une solution de 11 g d'acetoxy-cetone (XIVb) et de 11 cm3 de dithioglycol dans 40 cm3 de benzene anhydre. La solution trouble est diluee d'ether et lavee 2 une lessive 3n de soude caustique et a I'eau. Apres skchage et distillation du solvant le residu huileux jaune est chauffe avec un peu d'alcool methylique; alors l'huile se prend en masse. On obtient 12.4 g soit 96.4% de produit fondant 2 122-126".

L'ethylenemercapfal de 3 j?-ac~~oxy-nor-5-chol~nyGpropyl-cetone (XVII) cristal- lise dans un melange d'acetone et d'alcool methylique en feuillets blancs fondant a 125.5-125.8". [aj, = -41.3' (CHCl,).

Trouve S 12.37. Calcule ,, 12.36. C,,H,,O,S, (5 18.83).

c) 3 ~-Hydroxy-I7-(l-methylhep~yl-)5-androstPne (XXa). 12.1 g (0.0233 mo1.g) de mercaptal XVII sont dissous dans 500 cm3 d'alcool

rnethylique, additionne de 10 cm3 d'eau et chauffes pendant 8 heures avec 70 g de nickel Raney. Rendement en sterol 9.8 g soit 98 %; p.d.f. 97-104". En prenant le

1256 Harmen de Vries et H. J . Backer.

dioxane comme dissolvant, on peut reduire le temps de chauffage et la quantite de nickel. Recristallise dans I'acetone, le 3 ~-ac~toxy-l7-(l-rn~thyf-heptyf)5-androst~ne (XXb) se presente en aiguilles blanches, qui donnent des cristaux liquides a 105.3- 106" et un liquide isotrope a 114.3". [ a I D = -41.5" (CHCI,).

Trouve C 81.43; H 11.10. C2,H4,0,(428.67). Calculi5 ,, 81.25; ,, 11.29.

La saponification de l'acetate XXb donne naissance au 3 @-hydroxy-17-(l-m6fhyf- heptyZ-)5-androstt?ne ( XXa) , qui uistallise dans I'alcool methylique additionne d'un peu d'eau en petites aiguilles blanches, unies en feuillets et fondant a 130-130.2". f a ] I) = -40.1 (CHCI,) .

Trouve C 83.98; H 11.89. C,,H4,0(386.37). Calcuk ,, 83.87; ,, 11.99.

Le benzoate (XXc), prepare a l'aide de chlorure de benzoyle et de pyridine, se separe dans un melange d'acetone et d'alcool methylique en aiguilles blanches fondant a 160-160.3". [a ] , , = -16.0" (CHCI,).

Trouve C 83.11; H 10.36. C,,H,,02(490.74). Calcule ,, 83.21; ,, 10.27.

2. Synthese de 3 /l-hydroxy-17-( l-rn6thylortyL) 5-androsthe (XXIa). a) 3 -Hydroxy-nor-5-chol~nyf-n-bufyf-c~tone (XVa) . En faisant reagir 20 g (0.048 mo1.g) de chlorure acetoxycholenique sur 0.48 mo1.g

de di-n-butylcadmium au sein de benzene, on obtient 16 g de d o n e fondant a 106-108". En tenant compte de 4 g d'acide acetoxycholenique recupere. on calcule un rendement de 91 yo.

La 3 ~-acetoxy-nor-5-chol~nyf-n-bufyl-cefone (XVb) cristallise dans I'acetone en petites aiguilles blanches fondant a 108.5-109". [a],, = -43.6" (CHCI,).

Trouve C 79.02; H 10.71. C,,H,,0,(456.68). Calcule ,, 78.90; ,, 10.60.

En saponifiant I'acetate precedent et en faisant cristalliser le produit d'abord dans I'alcool methylique dilue et puis dans un melange d'alcool methylique et d'acetone, 1 on obtient la 3 ~-hydroxy-nor-5-chof~nyf-n-buEyl-c~tone (XVa) , en aiguilles blanches fondant a 117-117.5". [ a l n = -39.2" (CHCI,).

Trouvk C 80.95; H 11.26. C,,H,,O,(414.65). Ca!culC ,, 81.10; ,, 11.18.

L'acktylation redonne I'acetate fondant a 108.5-109".

b) Mercaptaf ( X V I I I ) de dithioglycol ef de 3 ~-ac~toxy-nor-5-chol6ny1-n-bufyf- cetone.

On introduit du gaz chlorhydrique s k h e dans un melange renfermant 11.5 g (0.025 mo1.g) d'acetoxycetone (XVb), 11 cm3 de dithioglycol et 40 cm3 de benzene. L'exces de dithioglycol est elimine partiellement 5 I'aide d'une lessive 3 n de saude caustique. Apres distillation du benzene dans le vide le residu est chauffe avec un peu d'alcool methylique afin d'kliminer le reste du dithioglycol. Le mercaptal est t rh peu soluble dans l'alcoof methylique. On obtient ainsi 13 g de produit cristallise fondant a 115-1 18"; rendement de 96.8 yo. Par recristallisation dans I'adtone 1'6fhylt?nernercaptal de 3 ~-ac~foxy-nor-5-choZ~nyf-n-bufyf-c~tone (XVIII) se separe en aiguilles blanches fondant 5 119.8-120.2". ['I,) = L36.5" (CHCI,).

SynthhPse de sterols & chaines lateales uariees (ZZ). 69 (1950) RECUEIL 1257

Trouve S 12.00. C,,H,,O,S,( 532.86). Calcule ,, 12.03.

c ) 3 fLHydroxy-l7-(l-m~fhyloctyZ-)5-a~rostene (XXIa). On fait bouillir 11.5 g (0.0216 mo1.g) de mercaptal XVIII avec 300 cm3 dedioxane

el 56 g de nickel Raney. Aprks 5 heures le produit est exempt de soufre. On obtient 8.75 g. soit un rendement de 91.4 yo; p.d.f. 93-95 et 110".

Le 3 ~-acefoxy-l7-(1-mefhylocfyl-)5-androst~ne (XXIb) cristallise dans l'acetone en feuillets minces et blancs, qui donnent des cristaux liquides a 95" et un liquide isotrope a 111.2". [ a I D = -39.2" (CHCI,).

Trouve C 81.57; H 11.42. C3,H,,0,(442.70). Calcule ,, 81.39; ,, 11.39.

La saponification au moyen d'une solution methanolique de potasse caustique donne le 3 ~-hydrosy-I~-(~-m~fhyZocfyl-j5-androsf~ne (XXIa), qui cristallise dam l'alcool methylique sous forme d'aiguilles blanches fondant a 120.8-122.3". [a] = -32.8" (CHC1,).

Trouve C 83.66; H 11.97. C,,H,,O(400.66). Calcule ,, 83.93; ,, 12.08.

On fait reagir le compose precedent, pendant 12 heures a la temperature ambiante, avec un petit exces de chlorure de benzoyle en presence de pyridine. Le benzoate de 3 ~-hydroxy-l7-(~-m~th~ZocfyZ-)5-androst~ne ( XXIc) , recristallise dans l'acttone, donne des cristaux liquides a 145.6-146.6" et un liquide isotrope a 168.5". [ a ] * , = -13.7" (CHCI,).

Trouve C 83.08; H 10.24. C,,H,,O,(504.77). Calculi ,, 83.28; ,, 10.38.

3. Synthbe de 3 fi-hydroxy-17-( l-mhthyl-5-ph&1yl-n-pentyl-) 5 -androst&nt

a ) 3 fi-Hydroxy-nor-5-chol~nyl-ben~yl-c~fone (XVIa) . On fait reagir un excks de dibenzylcadmium - prepare a partir de 0.5 mo1.g de

chlorure de benzyle - sur 0.048 mo1.g de chlorure acetoxycholenique. Une distil- lation du melange a vapeur d'eau t h i n e le solvant et 14 g (0.09 mo1.g) de dibenzyle, p.d.f. 152.5". Le residu est dissous dans l'ether et lave a une lessive de soude caustique: il ne renferme que peu d'acide. L'acetylation donne un produit huileux.

Afin de purifier la cetone huileuse nous en avons chauffe 10 g pendant une heure avec une suspension de reactif Girard T7) (14 g = 0.1 mo1.g) dans 200 cm3 d'alcool absolu et 20 cm3 d'acide acetique. La solution est versee dans une solution froide de carbonate de soude qui neutralise 0.9 parties de l'acide acetique et extraite a I'ether. AprPs acidificaton de la solution aqueuse a de I'acide chlorhydrique pour decom- poser I'hydrazone, elle est extraite de nouveau 2 l'ether. Lextrait lave a l'eau, sech6 et distill&, laisse 4 g de produit solide fondant a 112".

La 3 ~ - a c ~ f o x y - n o r - 5 - c h o ~ ~ n y ~ - b e ~ z y ~ - c ~ t o n e (XVIb) cristallise dans l'acetone en aiguilles blanches, fondant a 116.5-1 17.5". [a],) = -40.8" (CHCI,).

(XXIla).

Trouve C 80.72; H 9.33. C,,H,,O, (490.70). Calcule ,, 80.77; ,, 9.45.

7 , A. Girard et G. Sandulesco, Helv. Chim. Acta 19, 1095 (1936).

1258Harmen de Vries ef H , J. Backer, Synfhkse de sterols a chaines lafirales varies.

En saponifiant l'acetate precedent on obtient la 3 ~-hydroxy-nor-5-chol~~yf- benzyl-cifone (XVIa) qui cristallise dam I'alcool methylique en petites aiguilles blanches fondant a 131-133". [ a I D = -39.2"(CHCIs).

Trouve C 83.17; H 9.78. C,,H4,0,(448.66). Calcule ,, 82.98; ,, 9.89.

b) Mercaptal (XIX) de difhioglycol et de 3 ~-ac~~oxy-nor-5-cholCnyGbenzyl- cetone. O n peut se servir de I'acetoxycetone (XVIb) huileuse que l'on dissout dans du

benzene; les restes d'eau sont Chines par une distillation partielle du solvant. A l'aide de dithioglycol et sous l'influence de gaz chlorhydrique on prepare le

mercaptal. Aprks neutralisation de l'acide, distillation du solvant et chauffage avec un peu d'alcool methylique, le produit cristallise.

Recristallisk dans l'acetone, l'efhyfenemercapfaf de 3 B-acefoxy-nor-5-cholCnyl- benzyl-&tone (XIX) fond a 156.5-157.5". [ a I D = -36.9" (CHCI,).

Trouve S 11.34. Calcule ,, 1 1.28. CS,H,,O,S, (566.87).

L'eau mere renferme encore un peu de dibentyle.

c) 3 ~-Hydroxy-17-(1-m~thyl -5-ph~nyl -n-penfy l -~5-androsf~ne ( XXIIa) . 2.5 g de mercaptal (XIX) dissous dans I 0 0 cm3 de dioxane et reduits par 12 g

de nickel Raney donnent. apres une heure de chauffage. 1.84 g, soit 87.5%. de produit exempt de soufre; p.d.f. 115-118".

Le 3 B-acetoxy-1 7 - ( l - ~ f h y l - 5 - p h e n y l - n - p e n f y Z - ~ 5 - a n d r o s t k ~ (XXIIb) cristallise dans I'acetone en feuillets blancs brillants, fondant a 118.2-119. [a lD = -34.8' (CHCI,).

Trouve C 83.02; H 10.23. c,,H,,o, (476.71 1. caiCuie ,, 83.14; ,, i 0.1 5.

La saponification de l'acetate, a l'aide d'une solution methanolique de potasse caustique, donne naissance au sterol.

Le 3 B-hydroxy-17- (I-mefhyZ-5-phenyl-n-penfyl-) 5-androsfkne (XXIIa) cristallise dans l'alcool mkthylique sous forme de petites aiguilles unies en feuillets et fondant i 122.3-122.8". [a]n = -28.8" (CHCI,).

Trouve C 85.61, 85.70; €4 10.50, 10.51. C,,H,,,0(434.68). Calcule ,. 85.65; ,, 10.67.

Au moyen de chlorure de benzoyle en presence de pyridine on prepare le 3 ~-benzoyloxy-l7-(l-methyl-5-ph~nyl-n-penfyl-)5-androst~ne (XXIIc) , que Yon fait recristalliser dans l'acetone additionnee d'un peu d'alcool methylique; cristaw liquides 139.5", fusion isotrope 142". [ a ] * = -12.7" (CHCI,).

Trouve C 84.78; H 9.55. C,,H,,O,( 538.70) , Calcule ,, 84.90; ,, 9.35.

(Recu le 13 mai 1950)